CN107522763B - (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备索非布韦中间体(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(化合物VII)的方法,该方法包括:
Description
技术领域
本发明属于医药生产领域,涉及索非布韦中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法。
背景技术
索非布韦(化合物II),英文名:Sofosbuvir,是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物,于2013年12月在美国上市,2014年1月在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药,市场容量巨大。索非布韦合成工艺中,工业上的常用的路线如下(参考文献:[1]J.Org.Chem.,2009,74,6819-6824;[2]US2010016251;[3]CN101918425;):
其中关键中间体化合物Ⅶ(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷一般以3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯(化合物III)为原料,经改性红铝还原,生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物IV),化合物IV经氯代生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物V),化合物V在四氯化锡催化下与经与N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物VI)缩合,醋酸溶液水解处理后而得(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ),化合物Ⅰ在含水醋酸的回流和氨的甲醇饱和溶液反应下,得到关键中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)。其中从化合物Ⅰ到化合物Ⅶ的具体反应如下:
具体方法为:将(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ)在80%含水AcOH中回流过夜。在室温冷却和静置之后,沉淀,过滤,得到2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅸ)。将氨在MeOH(20mL)中的饱和溶液加至化合物Ⅸ的MeOH(10mL)溶液,反应后得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)
在CN101918425所披露的从化合物Ⅰ制备化合物Ⅶ的方法中,也采用以上路线,其中从化合物Ⅰ到化合物Ⅸ的产率为91%,从化合物Ⅸ到化合物Ⅶ的产率为60%,总收率约为54.6%,该产率仍然不够高,且需要柱层析,不能满足工业 化生产的需求。
发明内容
本发明公开了一种从(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物Ⅰ)制备(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅶ)的新的方法。
该方法如下:
将化合物I与二异丙基氨基锂反应,所用反应溶剂为非质子性溶剂,可选自四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂,其中,优选四氢呋喃。控制反应温度0-5℃,反应结束后,进行后处理,过滤浓缩得到的固体加入正庚烷进行打浆抽滤,得到化合物X。
化合物X在相转移催化剂的存在下,与NaClO溶液反应,反应温度为20-30℃,所用反应溶剂为非质子性溶剂,可选自四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂,其中,优选四氢呋喃。所用相转移催化剂优选Bu4NHSO4,所用NaClO溶液的浓度为6%-10%。
反应结束后,进行后处理,浓缩得到的产物,加入丙酮,升温至50~55℃,溶解澄清后,加入正庚烷,降温析晶,得到化合物VII。加入的丙酮的量为化合物X摩尔数1.5倍,加入的正庚烷的体积量约为化合物X摩尔数的8~10倍,优选9倍。
本发明与CN101918425所公开的方法相比,其优势如下:
1.本发明从化合物I制备化合物X,在后处理中无需进行柱层析,只需过 滤浓缩后将得到的固体加入正庚烷中进行打浆抽滤。本发明从化合物X制备化合物VII,在后处理中无需进行柱层析,只需将浓缩得到的产物,加入丙酮,升温至50~55℃,溶解澄清后,加入正庚烷,降温析晶即可。CN101918425所公开的方法后处理中需要柱层析,本发明方法更适合工业化生产。
2.CN101918425所公开的方法的两步总收率约为54.6%,本发明两步反应的总收率约为78%。
具体实施例
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明,但是,它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1
化合物X的合成:
将化合物I(8.5g,15mmol)溶于100mL四氢呋喃,搅拌溶清并降温至0℃。分多批加入二异丙基氨基锂(3.2g,15mmol),控制反应液温度不超过5摄氏度。加入完毕,所得反应液于0-5℃下搅拌反应24小时。将反应液加入冰水中,所得溶液减压浓缩除去甲醇,加入50ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相使用水洗一次,饱和食盐水洗一次,加入无水Na2SO4干燥。过滤,浓缩至干得黄褐色固体,加入正庚烷打浆1h,抽滤得白色固体,得化合物X。(5g,收率91.7%)
化合物VII的合成:
将化合物X(3.6g,10mmol)溶于50mL四氢呋喃,加入Bu4NHSO4(68mg,0.2mmol)。降温至0℃,再逐渐滴加入浓度为8%的NaClO溶液(20ml),滴加完毕,反应液升温至20-30℃,搅拌反应24小时,反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃,水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相,并依次用水、饱和食盐水洗涤,加入无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得残留物,溶于15ml丙酮溶液,升温至50~55℃,溶解澄清,加入90ml的正庚烷,溶液澄清,自然降温析晶12h,过滤得化合物VII。(2.2g,85%)。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的方法,步骤1)和2)中所述的反应溶剂为四氢呋喃。
3.如权利要求2所述的方法,所述的相转移催化剂为Bu4NHSO4。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法,步骤1)的后处理方法如下:将反应液处理至固体后,加入正庚烷打浆,抽滤得到化合物X。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法,步骤2)的后处理方法如下:将反应液处理至固体后,溶于丙酮,升温至50~55℃,溶解澄清后加入正庚烷,降温析晶,过滤得化合物VII。
6.如权利要求5所述的方法,加入的丙酮的量为化合物X摩尔数1.5倍。
7.如权利要求5所述的方法,加入的正庚烷的体积量为化合物X摩尔数的8~10倍。
8.如权利要求7所述的方法,加入的正庚烷的体积量为化合物X摩尔数的9倍。
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Sodium Hypochlorite/Dowex 1X8-200: an Effective Oxidant for the Oxidation of Aromatic Amines to Quinones;Mohammed M. Hashemi,等;《J. Chem. Research》;19991231;第672-673页 * |
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