CN102906102A - 含磷活性物的立体选择性合成 - Google Patents

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Abstract

本文公开了含磷活性物、它们作为用于治疗疾病的活性物的用途以及用于制备含磷活性物的立体选择性工艺。本文还公开用于制备含磷活性物的有用的合成中间体和工艺。公开了一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、其盐或药学上可接受的盐的组合物的工艺,所述工艺包括:a)使保护的或未保护的活性物与碱反应以形成所述活性物的盐,且然后使所述盐与富含对映体的或富含非对映体的式II化合物反应,其中各基团如文中所述,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;LG是离去基团;b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得活性物。

Description

含磷活性物的立体选择性合成
优先权
本申请要求2010年3月31日提交的US61/319,513和2010年3月31日提交的US61/319,548的优先权,US61/319,513和US61/319,548的主题通过引用以其整体并入。
发明领域
本文公开了含磷活性物、它们作为用于治疗疾病的活性物的用途以及用于制备含磷活性物的立体选择性工艺。本文还公开用于制备含磷活性物的有用的合成中间体和工艺。
发明背景
肝是至关重要的器官,其功能包括解毒、蛋白质合成、维持将葡萄糖和脂质足够供应至周围的组织以及其他。在H.Marquardt'sToxicology(1999):Academic Press,San Diego,CA中的第273-296页标题为“The Liver”的R.Kahl's第13章。慢性肝病例如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、肝癌和某些代谢疾病可以严重地损害肝。严重的肝损伤可以导致某些肝功能中的任一种的损失,这又可以导致肝功能衰竭和有机体的死亡。可以有效用于治疗确定的肝病的某些药品可以造成限制药品的有效性的有害的和甚至严重的副作用。因此,在开发被设计成对抗某些肝病的特定药物中,特异性肝靶向是重要的考虑因素。
M.D.Erion在“Prodrugs for Liver-targeted Drug Delivery”Biotechnology Pharmaceutical Aspects,1,第V卷,Prodrugs,第II部分,第5部分,第541-572页中解释了,如果对于通常被称为激酶的某些磷酸化酶来说,某些核苷和/或核苷类似物是差的底物,那么该药物的肝利用可以受到妨碍。一些药学活性剂的生物活性可能受到较差的底物特性的妨碍,所述特性用于一种多种需要将其转化为活性三磷酸酯形式或可选择地用于引入到需要治疗的细胞中。通过核苷激酶形成单磷酸酯通常被认为是三个磷酸化事件的限速步骤。为了避免对在活性物至三磷酸酯类似物的代谢中的初始磷酸化步骤的需要,已经报道制备稳定的磷酸酯前药。核苷氨基磷酸酯前药已经显示为活性三磷酸核苷的前体,并且当施用至病毒感染的全细胞时抑制病毒的复制(McGuigan,C.,等人,J.Med.Chem.,1996,39,1748-1753;Valette,G.,等人,J.Med.Chem.,1996,39,1981-1990;Balzarini,J.,等人,Proc.National Acad Sci USA,1996,93,7295-7299;Siddiqui,A.Q.,等人,J.Med.Chem.,1999,42,4122-4128;Eisenberg,E.J.,等人,Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2001,20,1091-1098;Lee,W.A.,等人,Antimicrobial Agents andChemotherapy,2005,49,1898;Mehellou,Y.,等人ChemMedChem.,2009,4,1779-1791);US2006/0241064;和WO2007/095269。Erion还提出了用于避免激酶相关联的问题的策略。例如,Erion确定了阿德福韦的前药变体,其在化学上被命名为(2R,4S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)-4-(3-氯苯基)-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物,被设计为将包含磷部分的阿德福韦递送至肝。Erion公开了用于将核苷和核苷类似物递送至肝的其他策略,但并未公开或提出含磷活性物。
此外限制活性物作为可行治疗剂的效用的是它们有时较差的物理化学和药代动力学性质。这些较差的性质可以限制药剂的肠吸收并且限制摄取到靶组织或细胞中。为了改进它们的性质,已经使用活性物的前药。已经证实在某些情况下,核苷氨基磷酸酯的制备改进了核苷的全身吸收,并且此外,这些“前核苷酸(pronucleotide)”的氨基磷酸酯部分被中性亲脂性基团掩蔽以获得合适的分配系数,从而优化至细胞中的摄取和转运,进而相对于仅施用母体核苷,显著地提高核苷单磷酸酯类似物的细胞内浓度。磷酸酯酯部分的酶介导的水解产生核苷单磷酸酯,其中限速初始磷酸化是不需要的。已经针对US2010/0016251中公开的某些化合物证实了该概念。在那里,某些2'-脱氧-2'-α-F-2'-β-C-甲基尿苷氨基磷酸酯能够通过肠道被吸收,且然后,被递送至肝,在肝中,氨基磷酸酯部分裂解产生2'-脱氧-2'-α-F-2'-β-C-甲基尿苷单磷酸酯。可以设想,肝定向的氨基磷酸酯方法可以应用到不同于上述2'-脱氧-2'-α-F-2'-β-C-甲基尿苷氨基磷酸酯的活性物。这样的方法起到肝将氨基磷酸酯部分代谢为单磷酸酯的能力的杠杆作用,且在非核苷的情况下失去最终释放活性剂的磷酸酯基团。
然而,潜在的复杂因素是不对称取代的氨基磷酸酯可以作为对映体的或非对映体的混合物存在。可以纯化这些混合物以提供富含对映体的或富含非对映体的组合物,但额外的纯化可以增加用于产生氨基磷酸酯衍生的活性物的总成本。在努力减少和/或消除潜在的复杂因素的过程中,已经开发方法来制备富含对映体的或富含非对映体的氨基磷酸酯试剂,其然后可以用作用于制备富含对映体的或富含非对映体的含氨基磷酸酯的活性物的有用的起始材料。
发明概述
本文公开了一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure BDA00002370881300031
所述工艺包括使保护的或未保护的Active与包含富含对映体的或富含非对映体的式II的化合物的组合物在碱的存在下反应:
Figure BDA00002370881300041
其中Active包含能够与P形成键的官能团;Group、W和LG如本文所定义。
本文还公开了包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物:
Figure BDA00002370881300042
其中Active包含能够与P形成键的官能团;Group和W如本文所定义。
本文还公开了一种用于制备富含对映体的或富含非对映体的式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的工艺:
所述工艺包括使保护的或未保护的活性物与式IV的化合物在碱的存在下反应:
Figure BDA00002370881300044
其中Active包含能够与P形成键的至少两个官能团;Group如本文所定义;且LG和LG’中的每一个彼此无关,是离去基团。
本文公开了式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐:
Figure BDA00002370881300051
其中Active包含能够与P形成键的至少两个官能团;且Group如本文所定义。
本文还公开了包含富含对映体的或富含非对映体的由式II表示的化合物、水合物、溶剂化物、盐或其组合的组合物:
Figure BDA00002370881300052
其中LG、Group和W如本文所定义。
发明详述
定义
本文中使用的措词“a(一个(种))”或“an(一个(种))”实体是指一个或多个该实体;例如,化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因而,术语“a(一个(种))”(或“an(一个(种)))、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”可以在本文中互换使用。
本文中使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或事项可能但未必发生,且该描述包括事件或事项发生的情况以及事件或事项不发生的情况。例如,“任选的键”意指所述键可能存在或不存在,且该描述包括单键、双键或三键。
术语“约”(还由~表示)意指引用的数值是在标准试验误差内变化的范围的一部分。
术语“P*”意指磷原子是手性,且其具有对应的相应的“R”或“S”的Cahn-Ingold-Prelog命名,其具有它们公认的平常含义。
本文中使用的术语“富含对映体的”和“富含非对映体的”是指由于磷处的手性,一种对映体或非对映体(RP或SP)的摩尔量超过另一种对映体或非对映体(SP或RP)的摩尔量的情况。认识到式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物中的磷原子是手性的,普通技术人员将理解,由式I的化合物、式II的化合物或式III的化合物组成的组合物包括对映体的混合物(当取代基Active/Group、ArO和LG缺乏手性时)或非对映体的混合物(当至少一个取代基Active/Group、ArO和LG具有手性时)。
因此,本文中使用的“富含对映体的”或“富含非对映体的”包括具有至少约51mol%的一种对映体或一种非对映体(RP或SP)和至多约49mol%的另一种对映体或另一种非对映体(SP或RP)的组合物。在该意思内,“富含对映体的”或“富含非对映体的”包括由约51mol%至约100mol%和在这之间的所有整数的一种对映体或一种非对映体(RP或SP)和约49mol%至约0mol%和在这之间的所有整数的另一种对映体或另一种非对映体(SP或RP)组成的组合物。还在该意思内,“富含对映体的”或“富含非对映体的”包括由以下组成的组合物:约至少约60mol%的一种对映体或一种非对映体和约40mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约70mol%的一种对映体或一种非对映体和约30mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约80mol%的一种对映体或一种非对映体和约20mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约90mol%的一种对映体或一种非对映体和约10mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约95mol%的一种对映体或一种非对映体和约5mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约96mol%的一种对映体或一种非对映体和约4mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约97mol%的一种对映体或一种非对映体和约3mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约98mol%的一种对映体或一种非对映体和约2mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约99mol%的一种对映体或一种非对映体和约1mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约99.5mol%的一种对映体或一种非对映体和约0.5mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约99.8mol%的一种对映体或一种非对映体和约0.2mol%的另一种对映体或另一种非对映体、约99.9mol%的一种对映体或一种非对映体和约0.1mol%的另一种对映体或另一种非对映体以及约99.99mol%的一种对映体或一种非对映体和约0.01mol%的另一种对映体或另一种非对映体。
本文中所述的术语“纯化的”是指给定化合物的纯度。例如,当给定化合物是组合物的主要组分时,所述化合物是“纯化的”,即,至少50%w/w纯度。因此,“纯化的”包括至少50%w/w纯度、至少60%w/w纯度、至少70%纯度、至少80%纯度、至少85%纯度、至少90%纯度、至少92%纯度、至少94%纯度、至少96%纯度、至少97%纯度、至少98%纯度、至少99%纯度、至少99.5%纯度和至少99.9%纯度,其中“基本上纯的”包括至少97%纯度、至少98%纯度、至少99%纯度、至少99.5%纯度和至少99.9%纯度。
术语“基本上无水的”意指物质包含至多10重量%水、至多1重量%水、至多0.5重量%水或至多0.1重量%水。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”包括氯代、溴代、碘代和氟代。
衍生自“保护化合物”的术语“封端基团”或“保护基”是指具有其平常和普通的意思的化学保护基,即,至少一个保护基或封端基团结合至允许化学改性化合物的未保护部分的至少一个官能团(例如,-OH、-NH2等)。所述基团必须选择性地在良好收率的条件下反应,以产生保护的底物,所述底物对于预计反应是稳定的(参见Protective Groupsin Organic Synthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley& Sons,New York,N.Y.,1999)。基团的实例包括但不限于:苯甲酰基、乙酰基、苯基-取代的苯甲酰基、四氢吡喃基、三苯甲基、DMT(4,4'-二甲氧基三苯甲基)、MMT(4-单甲氧基三苯甲基)、三甲氧基三苯甲基、pixyl(9-苯基呫吨-9-基)基团、thiopixyl(9-苯基噻吨-9-基)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)等;C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、C(O)O(C1-6烷基)、C(O)O(C1-6亚烷基)芳基(例如,–C(O)OCH2Ph)、C(O)O芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、包含至少一个硅原子的保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、Si(C1-6烷基)2OSi(C1-6烷基)2OH(例如,–Si(iPr)2OSi(iPr)2OH)。缩醛例如MOM或THP以及类似物被认为是可行的基团。还预期氟化化合物,因为它们可以连接化合物且可以通过穿过氟固相萃取介质(例如,
Figure BDA00002370881300081
)而选择性地除去。具体的实例包括氟化三苯甲基类似物、三苯甲基类似物1-[4-(1H,1H,2G,2H-全氟癸基)苯基)-1,1-二苯基甲醇。还涵盖三苯甲基、BOC、FMOC、CBz等的其他氟化类似物。磺酰氯例如对甲苯磺酰氯可以在5'位选择性反应。可以选择性形成酯,例如乙酸酯和苯甲酸酯。二元羧酸酸酐例如琥珀酸酐及其衍生物可以用于和游离羧酸产生酯键,这样的实例包括但不限于,草酰基、丙二酰基、琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、superyl、壬二酰基、癸二酰基、邻苯二甲酰基、间苯二甲酰基、对苯二甲酰基等。游离羧酸显著增强了极性且还可以用作处理手段以使反应产物萃取到弱碱性水相例如碳酸氢钠溶液中。氨基磷酸酯基团在酸性介质中是相对稳定的,所以还可以使用要求酸性反应条件的基团,例如,四氢吡喃基。
本文中使用的和除非另外定义的术语“保护化合物”是指这样的化合物,其含有“保护基”且能够与包含能够被保护的官能团的化合物进行反应。
本文中使用的术语“离去基团”具有对于本领域技术人员而言相同的意思(Advanced Organic Chemistry:reactions,mechanisms andstructure-第四版,由Jerry March,John Wiley和Sons编;1992,第351-357页),且表示是底物分子的一部分并与之连接的基团;在底物分子进行取代反应的反应中(例如亲核试剂),离去基团随后被取代。离去基团的实例包括但不限于:卤素(F、Cl、Br和I)、Cl、Br或I;甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基、三氟甲基乙酸酯基、樟脑磺酸酯基、2-硫代苯并[d]噻唑-3(2H)-基、芳氧基和被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。术语“吸电子基团”具有其通常意思。被至少一个吸电子基团取代的芳氧基的实例包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基等。吸电子基团的实例包括但不限于,卤素(F、Cl、Br或I)、-NO2、-CN、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O(芳基)等。
术语“碱”包括术语“碱性试剂”,并且是指能够将含质子的化合物去质子化的化合物,例如,
Figure BDA00002370881300091
碱。除了上述实例之外,碱的另外实例包括但不限于,吡啶、三甲基吡啶、2,6-(C1-6烷基)-吡啶、二甲基-苯胺、咪唑、N-甲基-咪唑、吡唑、N-甲基-吡唑、三乙胺、二-异丙基乙胺等。
本文中使用的术语“碱性试剂”意指能够使羟基或氨基去质子化的化合物。碱性试剂的实例包括但不限于,与醇溶剂组合的(C1-6烷基)氧化物((C1-6烷基)OM),其中(C1-6烷基)氧化物包括但不限于,MeO-、EtO-nPrO-iPrO-tBuO-iAmO-(异戊氧基)等,且其中M是碱金属阳离子,例如Li+、Na+、K+等。醇溶剂包括(C1-6烷基)OH,例如,诸如MeOH、EtOH、nPrOH、iPrOH、tBuOH、iAmOH等。还可以使用非-烷氧基碱,例如氢化钠、六甲基二甲硅基胺钠、六甲基二甲硅基胺锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、DBU、DBN、格氏试剂例如(C1-6烷基)Mg(卤素),其包括但不限于,MeMgCl、MeMgBr、tBuMgCl、tBuMgBr等。
术语“非亲核碱”意指能够作为
Figure BDA00002370881300092
碱,但具有低的亲核性的化合物。非亲核碱的实例包括但不限于,碳酸钾、碳酸铯、二-异丙胺、二-异丙基乙胺、三乙胺、奎宁环、萘-1,8-二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲基氨基-吡啶、吡啶、2,6-二-C1-6-烷基-吡啶、2,4,6-三-C1-6-烷基-吡啶、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
术语“烷基”是指包含1至30个碳原子的无支链的或支链的、饱和的、单价烃基。术语“C1-M烷基”是指包含1至M个碳原子的烷基,其中M是具有以下值的整数:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。本文中使用的术语“C1-20烷基”是指包含1至20个碳原子的烷基。本文中使用的术语“C1-10烷基”是指包含1至10个碳的烷基。术语“C1-6烷基”表示包含1至6个碳原子的直链的或支链的烃基。C1-6烷基的实例包括但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基和己基。术语“C1-4烷基”是指包含1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基表示烷基任选地分别被芳基或杂芳基取代。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基,例如苄基。术语“C1-6烷芳基”或“C1-6烷基芳基”是指具有芳基取代基的C1-6烷基,例如苄基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有烷基取代基的芳基,例如甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等。
术语“环烷基”是指未被取代的或取代的碳环,其中碳环包含3至10个碳原子;3至8个碳原子(C3-8环烷基);3至7个碳原子(C3-7环烷基);3至6个碳原子(C3-6环烷基)。环烷基的实例包括但不限于,环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基、环庚基或环辛基。C3-7环烷基和C3-6环烷基的实例包括但不限于,环丙基(cPr)、2-甲基-环丙基等,环丁基(cBu)、2-甲基-环丁基、3-甲基-环丁基等,环戊基(cPn)、2-甲基-环戊基、3-甲基-环戊基、4-甲基-环戊基等,环己基(cHx)、环庚基(cHp)等。
术语“烯基”是指具有一个或两个烯属双键、优选地一个烯属双键、具有2至10个碳原子的未被取代的烃链基团。术语“C2-N烯基”是指包含2至N个碳原子的烯基,其中N是具有以下值的整数:3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C2-10烯基”是指包含2至10个碳原子的烯基。术语“C2-4烯基”是指包含2至4个碳原子的烯基。实例包括但不限于,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文中使用的且除非另有说明,术语“芳基”是指取代的或未被取代的苯基(Ph)、联苯基或萘基,优选地术语芳基是指取代的或未被取代的苯基。芳基可以被选自以下的一个或多个部分取代:羟基、F、Cl、Br、I、氨基、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烯基、芳基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基和膦酸酯基,其根据需要未受保护的或受保护,如本领域技术人员已知的,例如,如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groupsin Organic Synthesis”第3版,John Wiley & Sons,1999中所教导。
本文中使用的且除非另有说明,术语“芳氧基”(“–OAr”)是指取代的或未被取代的苯氧基(PhO–)、对苯基-苯氧基(p-Ph-PhO-)或萘氧基,优选地术语芳氧基是指取代的或未被取代的苯氧基。芳氧基可以被选自以下的一个或多个部分取代:羟基、F、Cl、Br、I、-C(O)(C1-6烷基)、–C(O)O(C1-6烷基)、氨基、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烯基、芳基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基和膦酸酯基,其根据需要未受保护的或受保护,如本领域技术人员已知的,例如,如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”第3版,John Wiley & Sons,1999中所教导。
本文中使用的术语“Active”是指包含能够与P形成键的至少一个官能团的能够诱发生物响应的化合物。Active的实例包括但不限于,核苷、核苷类似物和非核苷化合物。
核苷和核苷类似物活性物的实例包括但不限于:
Figure BDA00002370881300121
Figure BDA00002370881300131
Figure BDA00002370881300141
非核苷活性物的实例包括但不限于:
Figure BDA00002370881300142
Figure BDA00002370881300151
Figure BDA00002370881300181
本文中使用的术语“保护的活性物”是指包含封端(或保护)基团的活性物。因为“保护的活性物”可用于制备化合物I或化合物II,所以预期所述保护的活性物是所公开的发明的实施方案,且所述实施方案至少覆盖以下化合物。
如本文所定义的术语“Group”是可水解基团,意指当化合物I或化合物II被摄取时,该基团被酶促或非酶促水解。本文中使用的术语“基团前体”是母体化合物,其以Group的盐、水合物或其盐/水合物的形式存在。Group的实例包括但不限于,包含胺(例如,苄胺)或还包含手性中心的胺的基团,其包括但不限于,氨基酸或R-α-甲基苄胺或S-α-甲基苄胺。
术语“氨基酸”包括天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸,且包括但不限于,蛋白质中发现的氨基酸,即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方案中,氨基酸是L-构型。可选择地,氨基酸可以是以下物质的衍生物:丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯基丙氨酰、色氨酰、甲硫氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨二酰、戊二酸单酰(glutaroyl)、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯基丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨二酰、β-戊二酸单酰、β-赖氨酰、β-精氨酰或β-组氨酰。当使用术语氨基酸时,认为该术语是具体地和独立地公开D和L-构型的α、β、γ或δ甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的烷基、环烷基或烷芳基酯中的每一种、以及酸加成盐。例如,提及L-丙氨酸不仅具体地和独立地公开游离酸,而且公开L-丙氨酸的烷基、环烷基或烷芳基酯或其酸加成盐,以及L-丙氨酸的C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷芳基酯或其酸加成盐。
溶剂或反溶剂(如反应、结晶等或晶格和/或吸收的溶剂中使用的)包括C1至C8醇、C2至C8醚、C3至C7酮、C3至C7酯、C1至C2氯烃、C2至C7腈、混杂溶剂、C5至C12饱和烃和C6至C12芳族烃中的至少一种。
C1至C8醇是指具有这样的数量的碳的直链的/支链的和/或环状的/无环的醇。C1至C8醇包括但不限于,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、己醇和环己醇。
C2至C8醚是指具有这样的数量的碳的直链的/支链的和/或环状的/无环的醚。C2至C8醚包括但不限于,二甲基醚、乙醚、二-异丙基醚、二-正丁基醚、甲基-叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃和二噁烷。
C3至C7酮是指具有这样的数量的碳的直链的/支链的和/或环状的/无环的酮。C3至C7酮包括但不限于,丙酮、甲基乙基酮、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、甲基丁基酮和环己酮。
C3至C7酯是指具有这样的数量的碳的直链的/支链的和/或环状的/无环的酯。C3至C7酯包括但不限于,乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯等。
C1至C2氯烃是指具有这样的数量的碳的氯烃。C1至C2氯烃包括但不限于,氯仿、二氯甲烷(DCM)、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和四氯乙烷。
C2至C7腈是指具有这样的数量的碳的腈。C2至C7腈包括但不限于,乙腈、丙腈等。
混杂溶剂是指通常用在有机化学中的溶剂,其包括但不限于,二甘醇、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇、甘油、六甲基磷酰胺、六甲基磷三胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、三乙胺和乙酸。
术语C5至C12饱和烃是指直链的/支链的和/或环状的/无环的烃。C5至C12饱和烃包括但不限于,正戊烷、石油醚(ligroine)、正己烷、正庚烷、环己烷和环庚烷。
术语C6至C12芳族烃是指具有苯基作为它们的骨架的取代的和未被取代的烃。术语C6至C12芳族烃包括但不限于,苯、二甲苯、甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯、三甲苯等。
本文中所述的术语“盐”是指包含阳离子和阴离子的化合物,其可以通过以下方式产生:使质子接受部分质子化和/或使质子供给部分去质子化。应注意,质子接受部分的质子化导致形成阳离子类物质,其中该电荷通过生理阴离子的存在而平衡,而质子供给部分的去质子化导致形成阴离子类物质,其中该电荷通过生理阳离子的存在而平衡。
本文中使用的术语“HX”是指以酸加成盐至合成试剂的形式的
Figure BDA00002370881300211
酸。HX的实例包括但不限于,HCl、HBr、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等。
措词“药学上可接受的盐”意指盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于:(1)酸加成盐,与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物形成;或与有机酸形成,例如羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸以及类似物;或(2)碱加入盐,与上面列出的无机酸中任一种的共轭碱形成,其中共轭碱包含选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHgR″′4-g +的阳离子组分,其中R″′是C1-3烷基,且g是选自0、1、2、3或4的数。应理解,所有提及药学上可接受的盐都包括相同酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“制剂”或“剂型”意图包括活性化合物的固体和液体配方,且本领域技术人员将明白,活性成分可以不同制剂存在,这取决于所需剂量和药代动力学参数。
本文中使用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物而且一般安全无毒且非生物学或其他领域中不合需要的化合物,且包括为兽医使用以及人类药用所接受的赋形剂。
实施方案
第一实施方案涉及包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物:
Figure BDA00002370881300221
其中Active包含能够与P形成键的官能团;Group如本文所定义;且W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3。
第一实施方案的第一方面涉及包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物:
Figure BDA00002370881300231
其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷化合物;Group如本文所定义;且W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3。
第一实施方案的第二方面涉及包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物:
Figure BDA00002370881300232
其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷,且Group是具有以下结构的N-氨基-酰基
Figure BDA00002370881300233
且W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3。
第一实施方案的第三方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐:
Figure BDA00002370881300241
其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是用于如本文所定义的氨基酸的取代基;且R'是烷基或环烷基。此处,为了阐明的目的,假定从最高至最低的优先顺序是Active>ArO>P═O>NHCH(R)C(O)O R'。
第一实施方案的第四方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是烷基;且R'是烷基或环烷基。
第一实施方案的第五方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是芳基或(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
第一实施方案的第六方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C-R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第一实施方案的第七方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第一实施方案的第八方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包括核苷、核苷类似物或非核苷;W是苯基萘-1-基或–(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH);R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第一实施方案的第九方面涉及式RP-I-1或SP-I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active由选自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39和41-43的核苷、选自化合物33-38和40的核苷类似物或选自化合物44-90的非核苷化合物组成;W是苯基萘-1-基或–(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH);R选自甲基、乙基和异丙基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第一实施方案的第十方面涉及具有以下结构的化合物:
Figure BDA00002370881300251
第一实施方案的第十一方面涉及具有以下结构的化合物:
Figure BDA00002370881300252
第一实施方案的第十二方面涉及具有以下结构的化合物:
其中Np表示萘-1-基。
第一实施方案的第十三方面涉及具有以下结构的化合物:
Figure BDA00002370881300262
其中Np表示萘-1-基。
第一实施方案的第十四方面涉及具有以下结构的化合物:
Figure BDA00002370881300263
其中R是C1-6烷基或C3-7环烷基。
第一实施方案的第十五方面涉及具有以下结构的化合物:
Figure BDA00002370881300271
其中R是C1-6烷基或C3-7环烷基。
第二实施方案涉及用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure BDA00002370881300272
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱反应以形成所述活性物的盐,且然后使所述盐与富含对映体的或富含非对映体的式II的化合物反应
Figure BDA00002370881300273
其中Group  如本文所定义,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3,且LG是离去基团;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得所需的化合物。
第二实施方案的第一方面涉及用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure BDA00002370881300281
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱性试剂反应以形成所述活性物的盐并且然后使所述盐与式II的化合物反应
Figure BDA00002370881300282
其中Active是核苷、核苷类似物或非核苷;Group如本文所定义;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;且LG是离去基团;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得所需的化合物。
第二实施方案的第二方面涉及用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱性试剂反应以形成所述活性物的盐并且然后使所述盐与式II的化合物反应
Figure BDA00002370881300292
其中Active是核苷、核苷类似物或非核苷;Group如本文所定义;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;且LG是离去基团;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得所需的化合物;
d)通过包括以下的工艺获得式II的化合物:
1)使(LG)P(O)(LG′)2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
(i)与如本文定义的Group-前体和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(Group),接着使(LG)P(O)(LG’)(Group)与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
(ii)与HOW和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(OW),接着使(LG)P(O)(LG')(OW)与Group-前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
(iii)组合Group、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物;或
2)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'是离去基团:
(i)与Group-前体和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(Group),接着使(WO)P(O)(LG')(Group)与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
e)使包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物经历色谱法、萃取或结晶以获得化合物II。
认识到(LG)P(O)(OW)(Group)中的磷原子是手性的,普通技术人员将理解,由以下结构表示的包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物包括对映体的混合物(当取代基Group、WO和LG缺乏手性时)或非对映体的混合物(当至少一个取代基Group、WO和LG具有手性时)。
Figure BDA00002370881300301
此处,为了指定RP或SP的Cahn-Ingold-Prelog(“CIP”)名称的目的,假定从最高至最低的优先顺序是LG>WO>P═O>Group。预期普通技术人员将能够推断出手性,且因此基于结合于磷原子的官能团的特定特性根据CIP规则推断出磷原子的RP或SP的CIP名称。所公开的工艺的效用是由式II表示的化合物是充分稳定的,以便允许人们获得II的对映体的或非对映体的混合物,并且然后分离II的所需的立体异构体,即,这取决于所寻求的I的立体异构体。
Figure BDA00002370881300311
第二实施方案的第三方面是用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure BDA00002370881300312
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱性试剂反应以形成所述活性物的盐并且然后使所述盐与式II-1的化合物反应
Figure BDA00002370881300313
其中
Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物;W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;LG是离去基团;R是在天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,所述氨基酸包括脯氨酸或羟基-脯氨酸,其中片段N–C–R形式环体系,或R是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的醇盐、取代的或未被取代的芳基;且R'是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基或取代的或未被取代的芳基;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得化合物II-1。
第二实施方案的第四方面是用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure BDA00002370881300321
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱性试剂反应以形成所述活性物的盐并且然后使所述盐与式II-1的化合物反应
Figure BDA00002370881300322
其中
Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;
LG是离去基团;R是在天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,或R是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的醇盐、取代的或未被取代的芳基;且R'是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基或取代的或未被取代的芳基;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得所需的化合物,所述方面还包括:
d)通过包括以下的工艺获得式II-1的化合物:
Figure BDA00002370881300331
1)使(LG)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
(i)与R'O2CCHRNH2·HX和第一碱反应以获得(LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R'),接着使(LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
(ii)与HOW和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(OW),接着使(LG)P(O)(LG')(OW)与R'O2CCHRNH2·HX和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,或
(iii)组合R'O2CCHRNH2·HX、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物;或
2)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'是离去基团:
(i)与R'O2CCHRNH2·HX和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R'),接着使(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
e)使包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物经历色谱法或使混合物结晶以获得化合物II-1。
对于第二实施方案的第一方面,离去基团(LG或LG')如上文所定义。在第一子方面中,LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。在第二子方面中,LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。在第三子方面中,W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。在第四子方面中,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C-R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第五子方面中,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C-R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第六子方面中,W是苯基萘-1-基或–(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH);R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第七子方面中,R'O2CCHRNH2·HX是基本上无水的。在第八子方面中,R是甲基,且R’是异丙基。在第九子方面中,R是甲基,R’是异丙基,HX是HCl。
第二实施方案的第五方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺:
Figure BDA00002370881300351
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300352
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,其中Z'是氢或保护基,且Y是═O或-OC1-6烷基,条件是当Y是═O时,
Figure BDA00002370881300353
是单键,且n是1,且当Y是-OC1-6烷基时,
Figure BDA00002370881300354
是双键,且n=0;
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应,
Figure BDA00002370881300355
其中LG是离去基团,Z是氢或保护基,且Bn是–CH2Ph;和
c)任选地脱保护。在第一子方面中,Z是氢,且Z'是氢。在第二子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第三子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第四子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第五子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
如上面对于式II的讨论中,认识到(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')中的磷原子是手性的,普通技术人员将理解,由以下结构表示的包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物包括对映体的混合物(当取代基NHCHRCO2R'、WO和LG缺乏不对称,因此将手性赋予所述取代基时)或非对映体的混合物(当至少一个取代基NHCHRCO2R'、WO和LG具有不对称,因此将手性赋予所述取代基时)。
Figure BDA00002370881300361
此处,为了阐明的目的,假定从最高至最低的优先顺序是LG>WO>P═O>NHCHRCO2R'。
第二实施方案的第六方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300371
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300372
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,其中Z'是氢或保护基,且Y是═O或–OC1-6烷基,条件是当Y是═O时,
Figure BDA00002370881300373
是单键,且n是1,且当Y是–OC1-6烷基时,
Figure BDA00002370881300374
是双键,且n=0;
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure BDA00002370881300375
其中LG是离去基团,Z是氢或保护基,且Bn是-CH2Ph;和
c)任选地脱保护。在第一子方面中,Z是氢,且Z'是氢。在第二子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第三子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第四子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第五子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第八子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
第二实施方案的第七方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300381
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300382
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,其中Z'是氢或保护基;
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure BDA00002370881300391
其中LG是离去基团,且Np是萘-1-基;和
c)任选地脱保护。在第一子方面中,Z'是氢。在第二子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第三子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第四子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第五子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第八子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
第二实施方案的第八方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300392
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300401
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,
其中Z'是氢或保护基;
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure BDA00002370881300402
其中LG是离去基团,且Np是萘-1-基;和
c)任选地脱保护。在第一子方面中,Z'是氢。在第二子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第三子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第四子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第五子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第八子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
第二实施方案的第九方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300411
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300412
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure BDA00002370881300413
其中LG是离去基团,且R是C1-6烷基或C3-7环烷基。在第一子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第二子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第三子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第四子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第五子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
第二实施方案的第十方面涉及一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300421
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure BDA00002370881300422
与碱性试剂反应以形成第一化合物的盐,
b)使第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
其中LG是离去基团,且R是C1-6烷基或C3-7环烷基。在第一子方面中,LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。在第二子方面中,LG是选自以下的芳氧基:2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基;2,4-二氯苯氧基;和2,4,6-三氯苯氧基。在第三子方面中,碱性试剂是格氏试剂。在第四子方面中,碱性试剂是卤化叔丁基镁。在第五子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1至约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第六子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的卤化叔丁基镁。在第七子方面中,碱性试剂是以相对于第一化合物的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在的溴化叔丁基镁。
第三实施方案涉及式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐:
其中
Active包含能够与P形成键的至少两个官能团;且Group如本文所定义。
第三实施方案的第一方面涉及式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包含能够与P形成键的至少两个官能团且Group是氨基酸。
第三实施方案的第二方面涉及式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active是包含能够与P形成键的至少两个官能团的核苷、核苷类似物或非核苷化合物,且Group是氨基酸。包含能够与P形成键的至少两个官能团的核苷、核苷类似物或非核苷化合物的实例包括但不限于,化合物2、3、4、5、7、8、9a、9b、9c、13、14、15-23、26、28-32、34a、34b、34c、34d、35、37-39、41-43、49-51、56-57、59-62和79。
第四实施方案涉及用于制备式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的工艺:
Figure BDA00002370881300441
所述工艺包括:使保护的或未保护的Active与碱性试剂反应以形成所述活性物的盐并且然后使所述盐与式IV的化合物反应:
其中
Active包含能够与P形成键的至少两个官能团;
Group如本文所定义;
LG和LG'中的每一个彼此独立,是离去基团。
第四实施方案的第一方面涉及式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active包含能够与P形成键的至少两个官能团且Group是氨基酸。
第四实施方案的第二方面涉及式III的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐,其中Active是包含能够与P形成键的至少两个官能团的核苷、核苷类似物或非核苷化合物,且Group是氨基酸。包含能够与P形成键的至少两个官能团的核苷、核苷类似物或非核苷化合物的实例包括但不限于,化合物2、3、4、5、7、8、9a、9b、9c、13、14、15-23、26、28-32、34a、34b、34c、34d、35、37-39、41-43、49-51、56-57、59-62和79。
第五实施方案涉及包含富含对映体的或富含非对映体的由式II表示的化合物、水合物、溶剂化物、盐或其组合的组合物:
其中LG是离去基团,Group如本文所定义,且-W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3。
第五实施方案的第一方面涉及由式RP-II或SP-II表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合。
Figure BDA00002370881300461
此处,为了指定RP或SP的Cahn-Ingold-Prelog(“CIP”)名称的目的,假定从最高至最低的优先顺序是LG>WO>P═O>Group。预期普通技术人员将能够推断出手性,且因此基于结合于磷原子的官能团的特定特性根据CIP规则推断出磷原子的RP或SP的CIP名称。由式RP-II或SP-II表示的化合物的效用是该化合物是充分地稳定的,还足够反应性的,以便允许人们通过RP-II或SP-II与保护的或未保护的活性物的反应获得基本上纯的形式的对映体的或非对映体的I或III,如本文公开的。
第五实施方案的第二方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,
Figure BDA00002370881300462
其中W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;LG是离去基团;R是在天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,所述氨基酸包括脯氨酸或羟基-脯氨酸,其中片段N-C-R形成环体系,或R是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的醇盐、取代的或未被取代的芳基;且R'是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基或取代的或未被取代的芳基。
第五实施方案的第三方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
第五实施方案的第三方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
第五实施方案的第四方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是芳氧基或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是烷基;且R'是烷基或环烷基。
第五实施方案的第五方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-10烷基或C3-8环烷基。
第五实施方案的第六方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
第五实施方案的第七方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是芳氧基或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第五实施方案的第八方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第九实施方案涉及由式II表示的化合物、水合物、溶剂化物、盐或其组合:
Figure BDA00002370881300481
其中LG是离去基团,Group如本文所定义,且Ar是芳基。
第五实施方案的第十方面涉及由式RP-II或SP-II表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合。
Figure BDA00002370881300491
此处,为了指定RP或SP的Cahn-Ingold-Prelog(“CIP”)名称的目的,假定从最高至最低的优先顺序是LG>ArO>P═O>Group。预期普通技术人员将能够推断出手性,且因此基于结合于磷原子的官能团的特定特性根据CIP规则推断出磷原子的RP或SP的CIP名称。由式RP-II或SP-II表示的化合物的效用是该化合物是充分地稳定的,还足够反应性的,以便允许人们通过RP-II或SP-II与保护的或未保护的活性物的反应获得基本上纯的形式的对映体的或非对映体的I或III,如本文公开的。
第五实施方案的第十一方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,
Figure BDA00002370881300492
其中Ar是芳基;LG是离去基团;R是在天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,所述氨基酸包括脯氨酸或羟基-脯氨酸,其中片段N-C-R形式环体系,或R是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的醇盐、取代的或未被取代的芳基;且R'是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基或取代的或未被取代的芳基。
第五实施方案的第十二方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
第五实施方案的第十三方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
第五实施方案的第十四方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是烷基;且R'是烷基或环烷基。
第五实施方案的第十五方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是芳氧基或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-10烷基或C3-7环烷基。
第五实施方案的第十六方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
第五实施方案的第十七方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第六实施方案的第八方面涉及由式RP-II-1或SP-II-1表示的化合物、其水合物、溶剂化物、盐或其组合,其中LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基,其包括但不限于,2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基;R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。
第六实施方案涉及用于制备式II的化合物的工艺
其中Group  如本文所定义,W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3,且LG是离去基团;
所述工艺是通过包括以下的工艺:
a)使(LG)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
1)与Group-前体和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(Group),接着使(LG)P(O)(LG’)(Group)与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
2)与HOW和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(OW),接着使(LG)P(O)(LG')(OW)与Group和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
3)组合Group、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物;或
b)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
1)与Group-前体和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(Group),接着使(WO)P(O)(LG')(Group)与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,和
c)使包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物经历色谱法、萃取结晶以获得化合物II。
在第六实施方案的第一方面中,LG'是氯化物或溴化物。
在第六实施方案的第二方面中,LG'是氯化物。
在第六实施方案的第三方面中,LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
在第六实施方案的第四方面中,LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
第六实施方案的第五方面涉及用于通过包括以下的工艺制备式II的化合物的工艺:
b)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:与Group-前体和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(Group),接着使(WO)P(O)(LG')(Group)与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,和
c)使包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物经历色谱法、萃取、结晶以获得化合物II。在第一子方面中,LG'是氯化物或溴化物。在第二子方面中,LG'是氯化物。在第三子方面中,LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。在第四子方面中,LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。在第五子方面中,W是芳基或–(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)。在第六子方面中,W是苯基。
第七实施方案涉及用于制备式II-1的化合物的工艺
Figure BDA00002370881300531
所述工艺是通过包括以下的工艺:
a)使(LG)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
1)与R'O2CCHRNH2·HX和第一碱反应以获得(LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R'),接着使(LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,
2)与HOW和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(OW),接着使(LG)P(O)(LG')(OW)与R'O2CCHRNH2·HX和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,其中第一碱和第二碱相同或不同,或
3)组合R'O2CCHRNH2·HX、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物;或
b)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
1)与R'O2CCHRNH2·HX和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R'),接着使(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物,
e)使包含(LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')的混合物经历色谱法或使混合物结晶以获得化合物II-1。
对于第七实施方案的第一方面,离去基团(LG或LG')如上文所定义。在第一子方面中,LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。在第二子方面中,LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。在第三子方面中,W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。在第四子方面中,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基;且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基;且其中C-R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第五子方面中,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C-R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第六子方面中,W是苯基萘-1-基或-(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH);R选自甲基、乙基和异丙基;且R'选自甲基、乙基、异丙基、新戊基、环丁基、环戊基和环己基;且其中C–R的立体化学与天然存在的氨基酸相同。在第七子方面中,R'O2CCHRNH2·HX是基本上无水的。在第八子方面中,R是甲基,且R’是异丙基。在第九子方面中,R是甲基,R’是异丙基,HX是HCl。
普通技术人员将明白,本文公开的化合物例如I、II或III可以通过传统的萃取、传统的结晶或传统的色谱技术来分离。传统的色谱技术包括但不限于,硅胶色谱法(使用,例如DCM中的3-5%甲醇或DCM中的4-6%异丙醇)以产生提高水平的一种异构体(50-100%)并且然后如果可能的话,使该异构体结晶。可选择地,人们可以使用反相色谱法(使用,例如1-30%乙腈-水流动相)。此外,化合物可以通过超临界流体色谱法SFC,使用二氧化碳作为主要溶剂和醇例如甲醇作为改性剂,优选地使用适当的手性介质例如Daicel Chiralpack IA来分离。可选择地,SMB色谱法可以使用适当的手性介质例如DaicelChiralPack IA,使用溶剂的混合物例如己烷/异丙醇或单一溶剂例如乙酸乙酯而被采用。此外,由式II表示的化合物可以通过由以下实施方案涵盖的结晶诱发的动态拆分来纯化。
第八实施方案涉及一种用于制备由以下结构表示的式RP-II-1或SP-II-1的化合物的工艺:
所述工艺包括:
使式RP-II-1或SP-II-1的化合物从组合物结晶,所述组合物包含:
a)第一组合物;
b)离去基团前体;
c)非亲核碱;和
d)液体组合物;
其中第一组合物包含RP-II-1或SP-II-1两者;且
其中LG是离去基团,W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;R是C1-6烷基,且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
在第八实施方案的第一方面中,RP-II-1的摩尔量和SP-II-1的摩尔量相同或不同。
在第八实施方案的第二方面中,RP-II-1的摩尔量大于SP-II-1的摩尔量,或反之亦然。
在第八实施方案的第三方面中,离去基团前体是2,4-二硝基苯酚、4-硝基苯酚、2-硝基苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2,4-二氯苯酚或五氟苯酚。
在第八实施方案的第四方面中,LG是2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基或2,4,6-三氯苯氧基。
在第八实施方案的第五方面中,LG是五氟苯氧基。在第一子方面中,第二离去基团前体是五氟苯酚。在第二子方面中,五氟苯酚的量在相对于RP-II-1和SP-II-1的摩尔量的约0.01摩尔当量至约10摩尔当量和之间的所有摩尔当量的范围内。在第三子方面中,五氟苯酚的量在相对于RP-II-1和SP-II-1的摩尔量的约0.1摩尔当量至约1摩尔当量和之间的所有摩尔当量的范围内。
在第八实施方案的第五方面中,结晶在约-10℃至约+40℃和之间的所有温度值的范围内的温度下发生。在第一子方面中,结晶在约室温下发生。
在第八实施方案的第六方面中,非亲核碱选自碳酸钾、碳酸铯、二-异丙胺、二-异丙基乙胺、三乙胺、奎宁环、萘-1,8-二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲基氨基-吡啶、吡啶、2,6-二-C1-6-烷基-吡啶、2,4,6-三-C1-6-烷基-吡啶和其混合物。在第一子方面中,非亲核碱是三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。在第二子方面中,非亲核碱是三乙胺。
在第八实施方案的第七方面中,非亲核碱以相对于RP-II-1和SP-II-1的总摩尔量的约0.01当量mol至约10mol当量和之间的所有摩尔当量的范围内的量存在。在第一子方面中,非亲核碱以相对于RP-II-1和SP-II-1的总摩尔量的约0.1mol当量至约1mol当量和之间的所有摩尔当量的范围内的量存在。
在第八实施方案的第八方面中,在液体组合物中RP-II-1的溶解度小于SP-II-1的溶解度或反之亦然。
在第八实施方案的第九方面中,液体组合物包含溶剂和反溶剂中的至少一种。在第一子方面中,液体组合物包含C1至C8醇、C2至C8醚、C3至C7酮、C3至C7酯、C1至C2氯烃、C2至C7腈、C5至C12饱和烃和C6至C12芳族烃中的至少一种。在第二子方面中,液体组合物包含C2至C8醚、C3至C7酯、C5至C12饱和烃和C6至C12芳族烃中的至少一种。在第三子方面中,液体组合物包含C2至C8醚、C3至C7酯和C5至C12饱和烃中的至少一种。在第四子方面中,液体组合物包含乙酸乙酯、叔丁基-甲醚和己烷中的至少一种。在第五子方面中,液体组合物包含乙酸乙酯和己烷。在第六子方面中,液体组合物包含叔丁基-甲醚和己烷。
在第八实施方案的第十方面中,液体组合物的量在对于每克第一组合物的约1mL至约10mL和之间的所有mL/g值的范围内。
第八实施方案的第十一方面还包括将晶体RP-II-1或SP-II-1加入到组合物。第一子方面还包括将约0.1至约1wt.%和之间的所有wt.%值的晶体RP-II-1或SP-II-1加入到第一组合物。
剂量、施用和用途
在第九实施方案中,本发明是通过向需要其的宿主施用治疗有效量的化合物I或化合物III来治疗和/或预防疾病状态。
所选择的疾病状态包括但不限于,癌症或可以由将病毒剂引入宿主来产生的病状。例如,普通技术人员将认识到,上面所描绘的核苷、核苷类似物和非核苷活性物已经被FDA批准用于治疗至少一种病状。预期化合物I或化合物III将同样地可用于治疗至少一种病状,病状的治疗已经被FDA批准。预期本文公开的工艺将提供具有相对于活性物本身改进的药代动力学参数的化合物I或化合物III的对映体或非对映体。
预期病状可以由将病毒剂引入宿主来产生。因此,预期化合物I或化合物III可以用于治疗和/或预防病毒剂。可能的病毒剂包括但不限于:HIV-1、HIV-2、1型疱疹、2型疱疹、HSV、流行性感冒、HPV、埃博拉、XMRV、CMV、RSV、鼻病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、日本脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、或属于瘟病毒属(Pestiviruses)、丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)或黄病毒属(flavaviruses)的群组的那些病毒。
该实施方案的方面涉及用于治疗本文公开的病毒剂中的任一种的组合物,所述组合物包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等同介质的药学上可接受的介质;和化合物I或化合物III。
化合物I或化合物III可以被配制成各种口服施用剂型和载体。口服施用可以是片剂、包衣片剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当采用栓剂施用等其他施用途径施用时,化合物I或化合物III是有效的。最方便的施用方式一般是采用方便的每日施用方案的口服施用,该方案可以根据疾病的严重程度和患者对抗病毒药物的反应而调整。
可将化合物I或化合物III以及其盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂型可以包含惯用比例的常规成分,可以含或不含另外的活性化合物,且单位剂型可以包含与要使用的所需每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。对于口服使用,所述药物组合物可以是固体,例如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂,或液体例如混悬剂、乳剂或填充胶囊的形式;或对于直肠或阴道施用,可以是栓剂的形式。典型的制剂包含约0.1%至约99%的一种或多种活性化合物(w/w)。
化合物I或化合物III可以单独施用,但通常混合一种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体来施用,所述赋形剂、稀释剂或载体针对施用的预期途径和标准药学实践来进行选择。
活性成分的药学上可接受的盐形式还可以最初将非盐形式时不存在的期望的药代动力学性质给予活性成分,且甚至可以积极地影响活性成分关于其在身体中的治疗活性的药代动力学。
固体形式的制剂包括例如粉末、片剂、丸剂、胶囊、栓剂和可分散粒剂。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的一种或多种物质。在粉末中,载体通常是细碎的固体,其是含细碎的活性组分的混合物。在片剂中,活性组分通常与适当比例的具有所需结合能力的载体混合,并压紧成所需形状和大小。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂和类似物。除了活性组分之外,固体形式的制剂还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和类似物。固体制剂的实例在以下文献中例示:EP 0524579;US 2002/0142050;US 2004/0224917;US 2005/0048116;US 2005/0058710;US2006/0034937;US  2006/0057196;US  2006/0188570;US2007/0026073;US  2007/0059360;US  2007/0077295;US2007/0099902;US 2008/0014228;US 6,267,985;US 6,294,192;US6,383,471;US 6,395,300;US 6,569,463;US 6,635,278;US 6,645,528;US 6,923,988;US 6,932,983;US 7,060,294;和US7,462,608,其中的每一个通过引用并入。
液体制剂也适合于口服施用,液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂和水性混悬剂。这些制剂包括在使用之前不久转换成液体形式制剂的固体形式制剂。液体制剂的实例在美国专利No.3,994,974;5,695,784;和6,977,257中例示。乳剂可以在溶液中制备,例如,丙二醇水溶液或可以包含乳化剂例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶。可以将细碎的活性组分分散在含粘性材料例如天然的或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂的水中来制备水性混悬剂。
化合物I或化合物III可以独立地配制成作为栓剂施用。低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物,首先熔融,并将活性组分例如通过搅拌而均匀地分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合宜尺寸的模具中,并使之冷却和固化。
化合物I或化合物III可以独立地配制成用于阴道施用。除了活性成分之外,阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还含有这类在本领域中被认为是适当的载体。这些制剂中的某些还可以与含有或不含有杀精剂的避孕套结合使用。
Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,由E.W.Martin,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania编写(其据此通过引用并入)中描述了含药物载体、稀释剂和赋形剂的合适制剂。有经验的制剂专家可以在说明书的教导内对制剂进行修改,以提供用于特定施用途径的许多制剂,而不会使本发明的组合物不稳定或损害它们的治疗活性。
另外,化合物I可以独立地结合脂质体或胶束来配制。对于脂质体,预期可以以下美国专利中公开的方法来配制纯化的化合物:美国专利No.4,797,285;5,013,556;5,077,056;5,077,057;5,154,930;5,192,549;5,213,804;5,225,212;5,277,914;5,316,771;5,376,380;5,549,910;5,567,434;5,736,155;5,827,533;5,882,679;5,891,468;6,060,080;6,132,763;6,143,321;6,180,134;6,200,598;6,214,375;6,224,903;6,296,870;6,653,455;6,680,068;6,726,925;7,060,689;和7,070,801,它们中的每一个通过引用并入。对于胶束,预期可以美国专利No.5,091,188和5,145,684中公开的方法来配制纯化的化合物,两个专利通过引用并入。
第十实施方案涉及化合物I或化合物III在制造用于治疗本文涵盖的病状中的任一种的药物中的用途。
术语“药物”意指用于治疗和/或预防需要其的受试者的方法中的物质,其中所述物质包括但不限于,包含化合物I或化合物III的组合物、制剂、剂型和类似物。涵盖化合物I或化合物III在制造用于治疗本文涵盖的病状中的任一种的药物中的用途。药物包括但不限于,本发明的第九实施方案所涵盖的组合物中的任一种。
第十一实施方案涉及对需要其的受试者进行治疗和/或预防的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物I或化合物III,用于治疗本文涵盖的病状中的任一种。
意图需要其的受试者是患有本文公开的任何病状的受试者,所述病状可以由本文公开的病毒剂中的任一种感染所引起,所述病毒剂包括但不限于,HIV-1、HIV-2、1型疱疹、2型疱疹、HSV、流行性感冒、HPV、埃博拉、XMRV、CMV、RSV、鼻病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、日本脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、或属于瘟病毒属、丙型肝炎病毒属或黄病毒属的群组的那些病毒或引起与上文列出的任何病毒等效或相当的症状的病毒剂。
术语“受试者”意指哺乳动物,其包括但不限于,牛、猪、羊、鸡、火鸡、水牛、美洲骆驼(llama)、鸵鸟、犬、猫和人,优选地受试者是人。涵盖第五实施方案的治疗其受试者的方法中的可以是单独或与落在化合物I或化合物III的范围内的另一种化合物组合的化合物I或化合物III。
本文中使用的术语“治疗有效量”意指减轻个体的疾病症状所需的量。调节剂量以适应各特定病例中的个体需求。剂量可以取决于许多因素而在宽范围内变化,所述因素是例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正用于治疗患者的其他药物、施用途径和形式以及所参与的执业医师的偏好和经验。对于口服施用,在每日约0.001和约10g之间的日剂量,包括其间的所有数值,例如每日0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.050、0.075、0.1、0.125、0.150、0.175、0.2、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9和9.5g,将适于单一疗法和/或联合疗法。特定的日剂量是在每日约0.01g和约1g之间,包括其间为0.01g(即,10mg)的所有增值,优选日剂量是每日在约0.01和约0.8g之间,更优选地每日约0.01和约0.6g之间且最优选地每日约0.01和约0.25g之间,每一剂量都包括其间为0.01g的所有增值。通常,治疗是以大的初始“负荷剂量”开始,以快速地减少或除去病毒,接着减小剂量到足以防止感染复发的水平。治疗本文描述的疾病的普通技术人员将能够在没有过多实验的情况下并依赖个人的学识、经验以及本申请的公开内容来确定用于给定疾病和患者的本发明的化合物的治疗有效量。
治疗效力可以由肝功能和肝代谢功能测试来确定,所述肝功能包括但不限于,蛋白水平,例如血清蛋白(例如,白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶(例如,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5'-核苷酶、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶等)、胆红素合成、胆固醇合成和胆汁酸合成;所述肝代谢功能包括但不限于,碳水化合物代谢、氨基酸代谢和氨代谢。可选择地,治疗有效性可以通过测量HCV-RNA来监控。这些测试的结果使剂量得以最佳化。
第十一实施方案的第一方面涉及通过向需要其的受试者(或宿主)施用来治疗本文涵盖的病状中的任一种的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物I或化合物III和治疗有效量的另一种抗病毒剂;其中所述施用是同时发生的或交替的。应理解,交替施用之间的时间可以在1-24小时之间的范围,这包括在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时之间的任何子范围。
“另一抗病毒剂”的实例包括但不限于:HCV NS3蛋白酶抑制剂(参见EP 1881001、US 2003187018、US 2005267018、WO 2003006490、WO 200364456、WO 2004094452、WO 2005028502、WO 2005037214、WO 2005095403、WO 2007014920、WO 2007014921、WO 2007014922、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007015824、WO 2008010921和WO 2008010921);HCV NS5B抑制剂(参见US 2004229840、US2005/0098125、US 2005154056、US 20060194749、US 20060241064、US 20060293306、US 2006040890、US 2006040927、US 2006166964、US 2007275947、US 6784166、US20072759300、WO 2002057287、WO 2002057425、WO 2003010141、WO 2003037895、WO 2003105770、WO 2004000858、WO 2004002940、WO 2004002944、WO 2004002977、WO 2004003138、WO 2004041201、WO 2004065367、WO 2004096210、WO 2005021568、WO 2005103045、WO 2005123087、WO 2006012078、WO 2006020082、WO 2006065335、WO 2006065590、WO 2006093801、WO 200702602、WO 2007039142、WO 2007039145、WO 2007076034、WO 2007088148、WO 2007092000和WO2007095269);HCV NS4抑制剂(参见WO 2005067900和WO 2007070556);HCV NS5a抑制剂(参见US 2006276511、WO 2006035061、WO 2006100310、WO2006120251、WO 2006120252);Toll-样受体激动剂(参见WO2007093901);和其他抑制剂(参见WO 2000006529、WO 2003101993、WO 2004009020、WO 2004014313、WO 2004014852和WO2004035571);和2008年3月21日提交的美国专利申请No.12/053,015(US 2010-0016251,其内容通过引用并入)中公开的化合物、干扰素-α、干扰素-β、聚乙二醇化干扰素-α、利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、维拉嘧啶(viramidine)、另一核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。
在HIV是待治疗的病毒剂的预期应用中,可以与化合物I或化合物III组合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括但不限于以下:
Figure BDA00002370881300641
(沙奎那韦)、
Figure BDA00002370881300642
(沙奎那韦)、
Figure BDA00002370881300643
(利托那韦)、
Figure BDA00002370881300644
(茚地那韦)、(奈非那韦)、
Figure BDA00002370881300646
(氨普那韦)、
Figure BDA00002370881300647
(洛匹那韦)、
Figure BDA00002370881300648
(齐多夫定)、
Figure BDA00002370881300649
(拉米夫定)、(拉米夫定和齐多夫定)、
Figure BDA000023708813006411
(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、
Figure BDA000023708813006412
(阿巴卡韦)、
Figure BDA000023708813006413
(扎西他滨)、
Figure BDA000023708813006414
(去羟肌苷)、EC、
Figure BDA000023708813006416
(司他夫定)、
Figure BDA000023708813006417
(替诺福韦)、Covincil tm、
Figure BDA000023708813006418
(奈韦拉平)、
Figure BDA000023708813006419
(地拉韦啶)、
Figure BDA000023708813006420
(依非韦伦)、
Figure BDA000023708813006421
(羟基脲)、
Figure BDA000023708813006422
(恩夫韦肽)、
Figure BDA000023708813006423
(阿扎那韦)、
Figure BDA000023708813006424
(白细胞介素-2)、
Figure BDA000023708813006425
(HIV-1免疫原)、
Figure BDA000023708813006426
(促红细胞生成素)、
Figure BDA000023708813006427
(达芦那韦)和
Figure BDA000023708813006428
(合成生长激素)。
当化合物I或化合物III与另一抗病毒剂联合施用时,活性可能较母体化合物而言增加。当治疗是联合疗法时,相对于核苷衍生物的施用而言,这类施用可以是同时发生的或按顺序的。因此,本文中使用的“同时施用”包括在相同时间或在不同时间施用药剂。可以通过包含两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性剂的剂型来实现两种或更多种药剂的同时施用。
应理解,本文述及治疗应延伸至对已有疾病的预防以及治疗。此外,本文中使用的术语HCV感染的“治疗”还包括治疗或预防HCV感染有关或由其介导的疾病或病症或其临床症状。
实施例
明确确定的活性物可以是商业上可得到的。可选择地,明确确定的活性物可以根据本领域中已知的程序来制备,如由以下信息阐明的。
Figure BDA00002370881300651
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并不受实施例限制,以下实施例用来促进更好理解所要求保护的发明。
P.D.Howes等人Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids 2003,第22卷,第5-8期,第687-689页(“Howes”)公开通过与氯化叔丁基镁反应而获得的2'-氨基磷酸酯和5'-氨基磷酸酯。此处,Howes公开了当3'-脱氧-胞苷核苷与(S)-2-[氯-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸甲酯在1.2当量的氯化叔丁基镁的存在下反应时,在2'-位的选择性磷酸化发生,但在另外当量的氯化叔丁基镁的情况下在5'-位的选择性磷酸化发生。本公开相反于Howes'方案1中公开的那些。
通常,衍生自例如本文公开的活性物中任一种的式I的化合物可以在与式II的化合物反应之后获得。以下实施例不意图限制所公开的和所要求保护的主题的范围,而是仅用于更好地阐释本文公开的实施方案。
氨基磷酸酯核苷酸的制备。
Figure BDA00002370881301031
为了制备上面示出的尿苷核苷(Z=H,但为了说明性的目的,Z还可以是封端基团(比较化合物91-94)),可以在已经有效地以试验厂规模生产的23(参见下文)的某些3',5'-二酰基化类似物(108)的合成中利用高级三苯甲酰化胞苷中间体(107)(参见WO 2006/031725或US2006/0122146,两者通过引用以它们的整体并入)。发现以下方法是可缩放的和成本节约的。
3',5'-O-二苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-N4-苯甲酰基胞苷(107)通过在WO 2006/031725(US 2006/0122146)和WO 2008/045419(US2008/0139802)中公开的方法来获得,两者的主题据此通过引用以其整体并入。107用70%乙酸水溶液来处理以形成3',5'-O-二苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-尿苷(108)。苯甲酰酯也可以通过许多方法来水解,例如,醇溶剂中的醇盐,例如甲醇中的甲醇钠、甲醇中的碳酸钾或乙醇类似物、烷基胺例如甲醇中的甲胺、丁胺等。甲醇氨被选择用于较大规模的操作。尿苷产物(23)可以通过结晶来纯化以提供来自三苯甲酰化胞苷(107)的70%收率。
实施例1.2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷(23)的制备
在10L烧瓶中,加入3',5'-O-二苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-N4-苯甲酰基胞苷107(500g,0.874mol)和70%乙酸水溶液(7.5L)。将溶液加热至回流(110℃),持续20h。TLC表明完全反应(Rf0.6,在二氯甲烷(DCM)中的5%甲醇中)。将混合物冷却至环境温度并用水(2L)稀释。在搅拌2h之后,通过过滤收集所得到的沉淀物,且固体用水(5L)冲洗并在大气压下在环境温度下干燥12h以提供360g(88%)。该二苯甲酰基尿苷中间体108通过在0℃下将其全部加入新鲜制备的甲醇氨(5.4L,约25%)而被直接用于下一个步骤。该温度被维持3h且然后使其升温至15℃,持续24h。TLC表明完全反应(Rf 0.4,在DCM中的10%甲醇中)。反应混合物通过Celite床过滤并在减压下浓缩以产生粗产物(216g)。将粗产物用乙酸乙酯(325mL)在环境温度下搅拌3h。所得到的固体通过过滤收集并用乙酸乙酯(216mL)洗涤。将固体在真空下在环境温度下干燥4h以提供160g(78%)的以98.7%HPLC纯度的所需产物23。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.44(br s,1H,NH),7.95(d,1H,C-6H),5.97(d,1H,C-1'H),5.64(d,1H,C-5H),3.84-3.77(m,3H,C-5'-Ha,C-3'H.C-4'H),3.63-3.60(m,1H,C5'-Hb),1.23(d,3H,C-2'-CH3)。ES-MS M-1259。
实施例2.110的制备。
Figure BDA00002370881301051
在室温下在3min时间内向1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮23(32mg,0.12mmol)在干燥THF(1mL)的搅拌溶液中加入氯化叔丁基镁的1M溶液(0.26mL,0.26mmol,2.1当量))。在30min之后,在3min时间内滴加(S)-2-[(R)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(109)在THF(0.5mL)中的溶液。使混合物室温下搅拌42h,且然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度对残留物进行层析,以得到110的泡沫状固体(29mg,44.5%收率)。
110数据:1H-NMR(CDCl3)δ8.63(br s,1H,NH),7.47(d,1H,C6-H),7.30(m,2H,邻芳族的),7.26-7.18(m,3H,间、对芳族的),6.18(br d,1H,C1'-H),5.70(d,1H,C5-H),5.02(七重峰,CH-(CH3)2),4.53(m,2H,C-5'-H2),4.11(d,1H,C3'-H),3.97(m,3H,C3'OH,C4'-H,ala-CH-CH3),3.77(br s,1H,ala-NH),1.39(d,3H,C2'-CH3),1.37(d,3H,ala-CH3),1.24(d,6H,CH-(CH3)2)。
实施例3.(S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备:
Figure BDA00002370881301052
在-78℃下在20min的时间内,向4-硝基苯基二氯磷酸酯12.8g,50mmol)在二氯甲烷(100mL)的搅拌溶液加入苯酚和三乙胺(7.7mL,55mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液。将混合物在该温度下搅拌30min且然后在0℃下转移至容纳二氯甲烷(100mL)中的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.38g,50mmol)的另一圆底烧瓶。在15min的时间内向混合物加入第二批三乙胺(14.6mL,105mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h,且然后蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯(150mL)研磨并滤出白色固体。将滤液在减压下浓缩以产生浅黄色油。粗化合物使用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度进行色谱层析以产生产物(17g,83%收率),其为约1:1比率的非对映体的混合物形式。31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-2.05,-2.10;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=9.2Hz,2H),7.41-7.33(m,4H),7.26-7.18(m,3H),5.05-4.96(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.93-3.88(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.22(dd,J=6.2&3.0Hz,6H);MS(ESI)m/z407(M-1)+
(S)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(109)的结晶:
Figure BDA00002370881301061
使(S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]-丙酸异丙酯(3.4g)溶解在IPE(6mL)中。向上述溶液加入己烷(1mL),同时手动振摇,直到溶液是浑浊的。然后将几滴IPE加入到混合物中,以产生澄清溶液。在室温下轻轻搅拌混合物20h。将获得的白色的和细的结晶固体过滤,用1:1的IPE/己烷的混合物洗涤并干燥以产生白色绒毛状固体(820mg,24%收率)mp 52(收缩)62-66(熔融物)。31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-2.05;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=9.2Hz,2H),7.41-7.33(m,4H),7.26-7.18(m,3H),5.05-4.96(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.93-3.88(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.22(dd,J=6.2&3.0Hz,6H);MS(ESI)m/z407(M-1)+。已经通过单晶X射线结晶学证实109的立体化学,如由在下面呈现的ORTEP表示法证明的(其中P═O从观察者突出)。
109的X射线结晶学
109,C18H21N2PO7,结晶为单斜晶空间群P21(系统缺0k0:k=奇数),其中
Figure BDA00002370881301071
β=92.891(3)°,
Figure BDA00002370881301072
Z=4,和dcalc=1.397g/cm3。在BrukerAPEXII CCD区域探测器上收集的X射线强度数据,其使用温度为100(1)K的石墨-单色Mo-Kα辐射
Figure BDA00002370881301073
从一系列三十六个0.5°旋转帧(曝光30秒)进行初步索引。收集总共3608个帧,其中晶体与探测器的距离为70.00mm,旋转宽度为0.5°且曝光为20秒:
Figure BDA00002370881301074
旋转帧使用SAINT(Bruker (2009)SAINT.Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA.)积分,产生非平均的F2和σ(F2)值的列表,然后其传递至SHELXTL(Bruker(2009)SHELXTL.Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA.)程序包以用于在Dell Pentium 4计算机上进行进一步处理和结构解析。在1.58≤θ≤25.09°,-6≤h≤6,-18≤k≤18,-28≤l≤28的范围内测量总共6909个反射,从而产生6909个独特反射角(Rint=0.0581)。强度数据被校正用于Lorentz和偏振效应,并使用SADABS(Sheldrick,G.M.(2007)SADABS.University ofGottingen,Germany.)(最小和最大透射率0.6093,0.7452)用于吸收。
结构通过直接方法(SHELXS-97(Sheldrick,G.M.(2008)Acta Cryst.A64,112-122.))进行解析。基于F2使用SHELXL-97(Sheldrick,G.M.(2008)Acta Cryst.A64,112-122.)通过全矩阵最小二乘法修正。在修正过程中使用全反射。加权方案使用w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0000P)2+14.0738P],其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3。非-氢原子被各向异性地修正,且氢原子使用波束模型进行修正。修正集中至R1=0.0847和wR2=0.1899,对于6173观察的F>4σ(F)的反射角,且对于所有6909独特非-零反射角和512个变量,R1=0.0963和wR2=0.1963和GOF=1.119(R1=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|;wR2=[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2;GOF=[Σw(Fo 2-Fc 2)2/(n-p)]1/2;其中n=反射角数和p=修正的参数数量)。最小方差的最终周期的最大Δ/σ是0.000,且两个最显著峰在最终差值Fourier中是+0.402和
Figure BDA00002370881301081
表1列出细胞信息、数据收集参数和修正数据。表2和表3中给出最终的定位参数。图1A和图1B是具有显示的30%概率热椭圆体的不对称单元中两个分子的ORTEP(“ORTEP-II:A Fortran ThermalEllipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations”.C.K.Johnson(1976)ORNL-5138.)表示法。
Figure BDA00002370881301082
图1A.具有30%概率热椭圆体的不对称单元的分子no.1109的ORTEP图。
Figure BDA00002370881301091
图1B.具有30%概率热椭圆体的不对称单元的分子no.2109的ORTEP图。
表1.109的结构确定概述
Figure BDA00002370881301092
Figure BDA00002370881301101
实施例4.使用91作为合成中间体来制备110。
Figure BDA00002370881301102
Figure BDA00002370881301111
a)5'-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷(111)的合成:
在45min的时间内在环境温度下向2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷(23,81.1g,312mmol)在干燥吡啶(750mL)中的搅拌溶液滴加TBDMSCl(103.19g,685.6mmol)在干燥吡啶(500mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应24h。将甲醇(85mL)加入到反应混合物中,并将其搅拌10min,且然后在减压下蒸馏出溶剂。将热水(45℃)(1L)加入到反应物质中,并将混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取,用水(1x500mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸馏出乙酸乙酯,并将获得的残留物与甲苯(2x500mL)共蒸发以产生白色泡沫状的粗的111。产量=116.9g(定量的)。
1H NMR:CDCl3(300MHz):δ0.1(s,6H),0.91(s,9H),1.22(d,3H,J=21Hz),2.50(s,2H),3.75-4.05(m,4H),5.54(d,1H,J=9Hz),5.73(s,1H),6.0(d,1H,J=18Hz),7.81(d,1H,J=9Hz),8.57(br,s,1H),11.1(s,1H)。
b)5'-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3'-O-乙酰丙酸基-2'-脱氧-2'-氟代2'-C-甲基-尿苷(112)的合成:
向核苷111(116.9g,312.1mmol)在DCM(1L)中的搅拌溶液加入DMAP(30.5g,249.7mmol),并将其在RT下搅拌20min。将乙酰丙酸酐(133.6g,642.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入到混合物中,并将其搅拌24h。混合物的TLC表明反应完成。加入冷水(500mL)并将混合物搅拌20min。分离层,且有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2x250mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,且然后在减压下蒸馏溶剂以产生黄色油。粗收率:197.6g(135%)。材料原样用于下一个步骤。
112数据:1H NMR:CDCl3(300MHz)δ0.11(s,6H),0.94(s,9H),1.34(d,3H,J=21Hz),2.22(s,3H),2.6-2.89(m,4H),3.72(m,1H),4.01(d,1H,J=12Hz),4.23(d,1H,J=9Hz),5.33(dd,1H,J=15Hz),5.73(d,1H,J=6Hz),6.26(d,1H,J=15Hz),8.12(d,1H,J=12Hz),8.72(br,s,1H)。
c)3'-O-乙酰丙酸基-2'-脱氧-2'-氟2'-C-甲基-尿苷(91)的合成:
将粗的112(197.6g,312.1mmol-假定)溶解在向其加入TEA.3HF(50.3g,312.1mmol)的DCM(1L)中,并将其在环境温度下搅拌过夜。混合物的TLC表明反应的约50%完成。加入另一等量的TEA.3HF(50.3g,312.1mmol),并将反应混合物搅拌6h。该点的TLC表明约10%未反应的起始材料。加入另一0.25当量的TEA.3HF(12.5g,78.0mmol),并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干以产生黄色油。来自所有批次的粗制品通过硅胶柱色谱法(DCM中的0-2%MeOH)纯化以产生124.1g的白色泡沫固体状的3'-乙酰丙酸酯(从2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷经过三个步骤得到90%纯化收率)。
91数据:1H NMR:CDCl3(400MHz)δ1.55(d,3H,CH3,J=20Hz),2.36(s,3H,CH3),2.8-3.03(m,5H,CH2CH3),3.91-3.96(dd,1H,CH″),4.2-4.25(m,1H,CH′),4.34(dd,1H,CH,J=8Hz),5.25(dd,1H,J=16Hz),5.93(d,1H,J=8Hz),8.20(d,1H,J=8Hz),9.18(s,1H)。
d)(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-(R)-氟-3-(4-氧代戊酰基)-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸(S)-异丙酯(113):(同义词:4-氧代戊酸(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二羟基嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-2-((((R)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-基酯)的立体选择性合成:
e)
向核苷(91,1.00mmol,358mg)在冷却至0℃的5ml无水THF中的溶液加入tBuMgCl(在THF中的1.7M,2当量),并将其升温至环境温度并搅拌半小时。向该混合物以一批加入试剂(约97%手性纯度)(S)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(109)(408mg,1.00mmol,1.00当量)并将其在环境温度下搅拌。在16h之后,留下~30%起始材料。反应混合物用饱和NH4Cl溶液10ml淬灭,且水相用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥,然后蒸发至干以产生浅黄色泡沫(500mg)。这通过硅胶色谱法使用二氯甲烷中的2-5%甲醇来纯化以产生约97%P手性纯度的白色泡沫状的产物(275mg)和未反应的起始材料(162mg)。基于消耗的起始材料,收率是76%。
113数据:31P NMR(162MHz):3.7ppm;1H NMR(400MHz):δ1.22(dd,6H,J=6.4Hz),1.37(s,3H),1.58(s,3H),2.18(s,3H),2.63-2.9(m,4H),4.0(d,1H,J=8Hz),4.2-4.33(m,1H),4.57(d,1H,J=8Hz),4.96-5.00(七重峰,1H),5.2(dd,1H,J=9Hz),5.42(d,1H,J=8Hz),6.19(d,1H,J=18Hz),7.15-7.35(m,5H),7.5(d,1H,J=5.6Hz),8.2(br,s,1H)。
e)(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸(S)-异丙酯(110)的合成
通过将Na2S2O3(1.51g)和Na2S2O5(0.57g)加入水(25mL)中来制备亚硫酸钠溶液。向乙酰丙酸酯(113,250mg,0.40mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液加入1.0ml亚硫酸钠溶液。使其室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水(15mL)中并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取,干燥并蒸发以定量产生具有约97%P手性纯度的白色固体产物,该纯度与直接从未保护的核苷产生的110的物理和光谱性质匹配。
实施例5.使用96作为合成中间体来制备117
Figure BDA00002370881301141
Figure BDA00002370881301151
a)(2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-醇(114)的合成:
向(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(9a,4g,12.8mmol)在0℃下冷却的无水吡啶(100mL)中的溶液在氮气下分批加入DMT-Cl。将褐色溶液在环境温度下搅拌24小时。将混合物在减压下浓缩以除去大部分溶剂并加入饱和NaHCO3(20mL)。混合物用水(150mL)和EtOAc(120mL)稀释。将有机层分离并用水(5x 120mL)、盐水洗涤,且经Na2SO4干燥。在除去溶剂之后,残留物经由柱色谱法(己烷中的20%EA至己烷中的80%EA)纯化以提供11.6g的白色泡沫固体状的产物114(定量收率)。
114数据:1H-NMR(DMSO-d6):δ7.94(s,1H),7.39-7.37(m,3H),7.26-7.14(m,17H),6.84-6.80(m,8H),5.58(s,1H),4.04(br,1H),3.71-3.70(m,14H),3.68(m,1H),3.48(br,2H),3.20(d,1H),0.88(br,3H)。
b)((2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基)碳酸苄酯(115)的合成:
向核苷114(2.52g,2.75mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液加入DMAP(1.01g,8.2mmol),并将溶液在冰-水浴中在0℃下冷却。经由注射器将Cbz-Cl(0.77g,4.2mmol)加入混合物中,并产生浑浊的反应混合物。将混合物在室温下搅拌24小时,并加入饱和NaHCO3(10mL)。混合物在DCM和水中分配。有机层经Na2SO4干燥,浓缩成白色泡沫固体。残留物经由柱色谱法(己烷中的10~60%EtOAc)纯化,以提供2.74g白色泡沫固体状的产物115(收率,95%)。
115数据:1H-NMR(CDCl3):δ7.87(s,1H),7.41-7.16(m,24H),6.79-6.75(m 8H),6.28(s,1H),5.65(br,1H),5.15(s,2H),4.28(d,1H),3.79-3.71(m,15H),3.55-3.52(m,1H),3.39-3.36(m,1H),0.93(br,3H)。
c)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-基苄基碳酸酯(96)的合成:
将DCM(50mL)中的1vol%TFA溶液加入到装载有115(2.69g,2.56mmol)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌2h,且其是完全的。加入饱和NaHCO3(20mL),并将混合物在水和DCM中分配。将有机层浓缩,且固体残留物通过柱色谱法(硅胶,DCM中的0~5%2-PrOH)纯化以提供1.01g白色泡沫固体状的产物96(收率88%)。
96数据:1H-NMR(CDCl3):δ7.82(s,1H),7.39-7.33(m,5H),6.02(d,1H,J=19.2Hz),5.77(dd,1H,J=20.8,8.8Hz),5.32-5.30(m,1H),5.20(s,2H),5.04(s,2H),4.34(d,1H,J=8.8Hz),4.15(m,1H),4.04(s,3H),3.85-3.79(m,1H),1.21(d,3H,J=22.8Hz)。
d)SP-(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-(((苄氧基)羰基)氧基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(116)的合成:
在0℃下向核苷96(150mg,0.34mmol)在1.5mL无水THF中的溶液加入t-BuMgCl在THF(1.0M,0.41mL)中的溶液。将浑浊的混合物在环境温度下搅拌1h,且然后经由注射器将氨基磷酸酯试剂(约95%手性纯度)(S)-2-[(S)-(4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基氨基]丙酸异丙酯(109)(162mg,0.4mmol)在1.5mL THF中的溶液滴加入到混合物。将混合物在环境温度下搅拌20h,且约29%的起始材料保留。反应通过加入饱和NH4Cl(4mL)来淬灭,并加入20mL EtOAc。在分离之后,有机层用水(3x 25mL)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥。在除去溶剂之后,油残留物通过1H-NMR和31P-NMR来检查。两种异构体的比率是约12.5:1。主要异构体,1H-NMR(CDCl3):δ7.73(s,1H);31P-NMR(CDCl3):δ4.02。
e)SP-(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(117)的合成:
向粗的氨基磷酸酯116在MeOH(2.5mL)中的溶液加入5%Pd炭(40mg)。烧瓶中的气氛用氢气交换两次。将混合物在环境温度下在一个氢气大气压下搅拌1h。混合物通过Celite短柱过滤,并浓缩滤液。粗的残留物通过1H-NMR和31P-NMR来检查,且两种异构体的比率是约17:1,有利于所需的SP异构体(117)且通过薄层色谱法还匹配Sp异构体。31P-NMR(DMSO-d6):δ4.91。
以下示例的实施方案涉及具有不同离去基团的各种氨基磷酸酯试剂。
实施例6.经由(S)-2-(((S)-(全氟代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(118)合成(S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯一水合物(117)并通过色谱法和结晶来分离。
Figure BDA00002370881301181
a)制备(S)-2-[(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯和经由结晶-诱发的动态拆分以单一批次分离(S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(118)。
向装备有低温温度计和机械搅拌器的1L干燥的三颈烧瓶装载苯基二氯磷酸酯(25g,118.5mmol)。加入无水二氯甲烷(125mL)并将溶液冷却至0℃。在N2下在搅拌的同时迅速地加入丙氨酸酯盐(烘干的)(19.86g,1当量)。将溶液冷却至约-50℃(内部温度(在N2下在丙酮/干冰浴中)。在0.5h内在-50℃下经由滴液漏斗滴加三乙胺(25.2g,2.1当量)在DCM(125mL)中的溶液,且将所得到的白色浆料在约-50℃下搅拌0.5h。在1.5h内使混合物升温至高达0℃,且然后在0.5h内在0℃下经由滴液漏斗加入五氟苯酚(21.82g,1当量)和TEA(13.2g,1.1当量)在75mL DCM中的预混合冷却溶液(注意:在混合五氟苯酚和TEA时热量释放)。将混合物在0℃下搅拌另外的4h。
混合物通过布氏漏斗过滤,并将收集的固体三乙胺盐酸盐用DCM(3x40mL)冲洗。滤液通过31P-NMR来检查(比率约1.14:1,有利于SP-非对映体(118)-低磁场峰)并被分成两个相等重量的部分。将它们中的一个在减压下浓缩。将白色固体残留物(31g)在EtOAc和己烷的混合物(150mL,20:80,v/v)中在RT下研磨17h,允许动态拆分溶解度较低的SP-非对映体。过滤白色浆料,且固体用己烷中的20%EtOAc(2x25mL)冲洗。固体(22.58g)通过1H-NMR和31P-NMR来检查,且其包含被三乙胺盐酸盐污染的一种异构体形式的产物。将固体溶解并在310mL EtOAc和100mL水中分配。在分离有机层之后,水层用EtOAc(50mL)反萃取。合并的有机层用水(3x80mL)、盐水(50mL)洗涤并经MgSO4干燥。将溶液在减压下浓缩并且然后在高真空下在RT下干燥至恒定重量,以从一半反应中提供17.36g白色固体状的产物。收率是64%。将来自上方的母液浓缩成胶状残留物(7.89g),其包含具有基于31P-NMR的1:1.2(118/RP-非对映体)的比率的试剂。118的绝对结构通过单晶X射线结晶学证实。
b)从118和9a制备117
向250mL干燥三颈圆底烧瓶加入5.06g(16.15mmol)嘌呤核苷(9a)。将固体悬浮在40mL无水THF中并在冰-水浴中冷却。经由注射器滴加格氏试剂(1M溶液,在THF中),并形成澄清溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟,并在50分钟内经由滴液漏斗加入118(8.32g,18.35mmol)在40mL THF中的溶液。在完成加入之后,将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应通过在0℃下加入20mL饱和NH4Cl来淬灭。混合物用100mL乙酸乙酯稀释。分离两层,且水层用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层组合并用水(60mL)、饱和碳酸氢钠(2x60mL)、水(60mL)、盐水(40mL)洗涤,并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以提供无定形的固体残留物。
向粗的残留物加入7mL乙酸乙酯,且随后加入26mL茴香醚。搅拌混合物,直到形成溶液。加入水(320mg),并加入20mg产物(117)的晶种。将混合物在-5℃下冷却过夜。白色固体形成并通过过滤收集。固体用庚烷和TBME(1:1,3x2mL)的预冷却混合物冲洗,且在干燥之后称重为3.3g。将母液在减压下浓缩,且残留物经由柱色谱法(DCM中的5~7%2-丙醇)纯化。获得白色无定形固体状的产物(4.5g)。
将来自上面的固体组合(7.8g)并与7.7mL乙酸乙酯混合。向浆料加入31mL茴香醚,并搅拌混合物,直到形成均匀溶液。向溶液加入160mg水,且随后加入20mg产物(117)的晶种。将混合物在室温下缓慢地搅拌,且白色固体沉淀。将混合物保持在-5℃,持续2小时,且经由过滤收集固体。固体用庚烷和TBME的预冷却混合物(1:1,4x5mL)冲洗并在真空下干燥。产物称重为6.69g(69%收率)。
实施例7.通过与118和9a反应合成117和仅通过结晶来分离。
向250mL干燥三颈圆底烧瓶装载5g(15.96mmol)核苷(9a)和40mL无水THF。将悬浮液在冰-水浴中冷却,并在10分钟内经由注射器加入20mL格氏试剂(在THF中的1M溶液,20mmol)。将澄清反应混合物在0℃下搅拌半小时并且然后在2小时内经由滴液漏斗加入磷试剂(118)在40mL THF中的溶液。使反应缓慢地升温至达到环境温度并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并加入50mL 1N稀HCl。在减压下除去大部分THF,且混合物用200mL乙酸乙酯稀释。分离有机层,且水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(60mL)、饱和碳酸氢钠(2x50mL)、5%碳酸钠(70mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥,并在减压下除去溶剂以提供无定形的固体残留物。
在室温下将粗的残留物溶解在41mL茴香醚中。向该溶液加入24mL二甲苯,且然后加入410mg水。将混合物在室温下缓慢地搅拌,并加入117的晶种(10mg)。白色固体沉淀,且将混合物保持在-5℃,持续2小时。固体经由过滤收集并用庚烷和TBME的预冷却混合物(1:1,3x 2mL)冲洗。在干燥之后,固体称重为5.83g。将母液在减压下浓缩至干。将残留物溶解在7.2mL茴香醚中并加入10.7mL二甲苯。向该溶液加入178mg水,并加入5mg 117的晶种。将混合物在室温下缓慢地搅拌过夜。形成白色固体并经由过滤收集。固体用庚烷和HBME的预冷却混合物(1:1.3x1mL)冲洗并称重为1.17g。
组合上面获得的固体(7.0g)并加入7mL乙酸乙酯。在加入27mL茴香醚之后,形成澄清溶液。向该溶液加入200mg水,且然后加入5mg 117的晶种。将混合物在环境温度下搅拌,且白色固体沉淀。将混合物保持在-5℃,持续过夜。结晶固体通过过滤收集并用庚烷和HBME的预冷却混合物(1:1,3x5mL)冲洗。所得到的产物(117)称重为5.66g,且通过HPLC,纯度是98.3%。
将上面的固体再次从5.6mL乙酸乙酯和22.6mL茴香醚的混合物经由结晶来纯化。在过滤和干燥之后,获得4.48g(47%)产物,且通过HPLC,纯度是99.18%。光谱性质(1H-NMR和31P-NMR、MS)和物理性质(HPLC保留、熔点和外观)匹配可靠样品。
实施例8.经由(S)-2-(((S)-(2,4-二硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(119)合成(S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(117)
Figure BDA00002370881301211
a)制备(2S)-2-(((2,4-二硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯非对映体混合物和通过结晶分离单一异构体(2S)-2-(((S)-(2,4-二硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(119)
Figure BDA00002370881301212
将苯基二氯磷酸酯(10.0g,47.4mmol)溶解在60mL干燥DCM中和随后冷却至–78℃。在–78℃下在30min的时间内缓慢地加入2,4-二硝基苯酚(8.72g,47.4mmol)和三乙胺(7.27mL,52.1mmol)在20mLDCM中的预混合溶液。反应升至0℃并在该温度下搅拌2.5h,之后以一个批次加入固体形式的(L)-丙氨酸异丙酯(7.95g,47.4mmol)。然后在0℃下搅拌40min,随后加入更多的三乙胺(13.9mL,99.54mmol)并在0℃下另外的搅拌3h或直到通过TLC(乙酸乙酯/己烷=1/3)来判断是完全的。随后在减压下蒸发反应混合物,将残留物再溶解在MTBE(100mL)中,滤出固体并将滤液蒸发至干以产生黄色糖浆。粗样品的NMR表明1:1比率的2种异构体的混合物。加入EtOAc:己烷(1:1)(50ml)的混合物,并将混合物搅拌15h。将因此形成的白色固体滤出并用EtOAc:己烷(1:1)(20mL)冲洗,并在真空下干燥以产生6.0g(28%)单一异构体119。
119数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.82-8.81(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.19(m,3H),4.96(七重峰,1H),4.19-4.08(m,2H),1.42(d,3H),1.20(d,6H)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:-1.82。
b)从119和9a制备117
向50mL干燥圆底烧瓶加入80mg (0.255mmol)9a和1mL无水THF。将悬浮液在冰水浴中冷却,并在氮气下经由注射器加入0.33mL格氏试剂。形成澄清溶液,并在0℃下搅拌半小时。经由注射器加入119(133mg,0.294mmol)在1.5mL THF中的溶液。橙色的澄清反应混合物通过TLC在20分钟内在0℃下检查,且反应是几乎完全的。形成产物以及3',5'-双氨基磷酸酯副产物。反应通过在一个半小时之后加入饱和NH4Cl来淬灭。混合物用20mL乙酸乙酯稀释。分离有机层,且水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(2x40mL)、饱和碳酸钠(40mL)、水(40mL)和盐水(30mL)洗涤。浅黄色有机层经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液,并将所产生的无定形固体残留物经由柱色谱法纯化。双氨基磷酸酯副产物在DCM中的1%甲醇中作为泡沫固体(32.4mg)洗脱出来和117在DCM中的3%甲醇中洗脱出来(74mg,0.127mmol,49.6%)。
实施例9.经由(2S)-2-(((2-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(121)合成(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯非对映体混合物(120)
Figure BDA00002370881301231
a)121的制备
在-70℃下在氮气气氛下通过滴液漏斗向苯基二氯磷酸酯(30g,142.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液滴加邻硝基苯酚(19.76g,142.2mmol)和三乙胺(19.8mL,142.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的预制备混合物,在上面温度下持续1h。继续搅拌另外的2h并缓慢地升至0℃。加入固体形式的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(26.2g,156.3mmol),且然后在0℃下在20min内滴加二氯甲烷(150mL)中的三乙胺(43.7mL,313.4mmol)。且在相同的温度下继续搅拌反应物质另外1小时。将反应混合物过滤并浓缩,且最后通过硅胶柱色谱法(20%EtOAc/己烷)纯化以产生非对映体混合物形式的121(14.4g,25%)。
121数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.94-7.90(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.23-7.14(m,3H),5.04-4.89(m,1H),4.21-4.04(m,2H),1.38(d,3H,异构体I),1.33(d,3H,异构体II),1.23-1.17(m,6H)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:-1.55(异构体I),-1.76(异构体II)。
b)从121和9a制备120
向50mL干燥圆底烧瓶加入80mg (0.255mmol)9a和1mL无水四氢呋喃。将悬浮液在冰-水浴中冷却,并经由注射器加入格氏试剂溶液(在THF中的1M,0.32mmol)。将因此形成的澄清溶液在0℃下搅拌半小时,且然后在0℃下滴加121(120mg,0.296mmol,异构体的混合物)在1mL THF中的溶液。将混合物在室温下搅拌44小时并通过加入1N稀HCl来淬灭。在照常的水处理之后,粗的残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的3%甲醇)纯化以提供33.9mg(0.058mmol,22.8%)的1:1的两种异构体的混合物形式的120。
实施例10.经由(2S)-2-(((2,4-二氯苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的非对映体混合物(122)合成(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯非对映体混合物(120)
Figure BDA00002370881301241
a)制备(2S)-2-(((2,4-二氯苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯非对映体混合物(122)
Figure BDA00002370881301251
将苯基二氯磷酸酯(10.0g,47.4mmol)溶解在60mL干燥DCM中,且随后冷却至–78℃。缓慢加入2,4-二氯苯酚(7.73g,47.4mmol)和三乙胺(7.27mL,52.1mmol)在20mL DCM中的预形成混合物,随后在上述温度下搅拌30min。使反应升至0℃并在该温度下搅拌2.5h,之后以一个批次加入固体形式的(L)-丙氨酸异丙酯(7.95g,47.4mmol)。然后在0℃下搅拌40min,随后加入更多的三乙胺(13.9mL,99.54mmol),并在0℃下另外搅拌3h或直到通过TLC(乙酸乙酯/己烷=1/3)判断是完全的。随后使反应混合物在减压下蒸发,最后经历硅胶柱色谱法(己烷中的乙酸乙酯),以产生66%收率(13.6g)的粘性无色油状的产物122(两种异构体的混合物)。
122数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.47-7.44(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.24-7.15(m,3H),5.05-4.94(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.96-3.89(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.24-1.19(m,6H)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:-1.52(一种异构体),-1.54(另一种异构体)。
b)从122和9a制备120的非对映体混合物
向干燥50mL圆底烧瓶加入181mg (0.58mmol)9a和1.5mL无水THF。将悬浮液在冰-水浴中冷却。在0℃下在5分钟内经由注射器滴加格氏试剂(在THF中的1M溶液,0.72mmol)。将澄清溶液在室温下搅拌半小时,之后在10分钟内加入122(276mg,0.66mmol)在1.5mL THF中的溶液。使反应升温至达到环境温度并搅拌22小时。反应并未完成,且消耗少于一半起始材料。反应在另外三天之后通过加入饱和NH4Cl(5mL)来淬灭。混合物用20mL乙酸乙酯稀释。在处理之后,残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的4%2-丙醇)纯化,以提供63.1mg(0.108mmol,19%)作为两种非对映体的混合物形式的120。从柱回收29.6mg (0.094mmol)的起始核苷。
实施例11.经由(2S)-2-(((2-氯-4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(123)合成(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯非对映体混合物(120)
Figure BDA00002370881301261
a)123的制备以及(124,SP-非对映体)和125(RP-非对映体))的分离
Figure BDA00002370881301262
将苯基二氯磷酸酯(10.0g,47.3mmol)溶解在50mL干燥DCM中,且随后冷却至0℃。在加入固体(L)-丙氨酸异丙酯HCl盐(7.94g,47.3mmol)之后,将反应混合物冷却至-70℃并且然后用溶解在50mL干燥DCM中的三乙胺(13.8mL,94.6mmol)处理。将所得到的混合物在该温度下搅拌30min,之后使其升温至0℃。随后,在5-10min内加入溶解在20mL干燥DCM中的2-氯-4-硝基苯酚(8.2g,47.3mmol)和三乙胺(6.6mL,47.3mmol)的预形成溶液,并继续搅拌另外的2h。过滤溶液并在减压下浓缩滤液。将所得到的残留物悬浮在50mLTBME中并在室温下搅拌10min。随后的过滤除去更多的三乙胺盐酸盐并产生滤液,该滤液在减压下再次被汽提出其溶剂。柱色谱法(二氯甲烷)产生固体状的所需产物(12.2g,27.6mmol)。使用EtOAc/己烷(2:3)对产物重结晶两次以分离125(5.2g,25%收率),且在使母液冷却至-5℃之后,获得124(1.5g,7%收率)。
124数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.33(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.25-7.18(m,3H),5.00(七重峰,1H),4.19-4.10(m,1H),4.02-3.97(m,1H),1.43(d,3H),1.23-1.21(m,6H)。
31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:-1.97。
125数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.32-8.31(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.28-7.19(m,3H),5.02(七重峰,1H),4.21-4.11(m,1H),4.01-3.95(m,1H),1.40(d,3H),1.25-1.22(m,6H)。
31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:-2.02。
b)从123和9a制备120
向干燥50mL圆底烧瓶加入181mg(0.58mmol)9a和1.5mL无水THF。将悬浮液在冰-水浴中在氮气下冷却。经由注射器加入格氏试剂(在THF中的1M溶液,0.72mmol),并形成澄清溶液。将混合物在环境温度下搅拌半小时并且然后又冷却至0℃。在10分钟内在0℃下经由注射器加入123(292mg,0.66mmol)在1.5mL THF中的溶液。将所得到的橙色反应溶液在室温下搅拌过夜(19h),且如通过TLC检查的,反应是几乎完全的。反应通过加入饱和NH4Cl (5mL)来淬灭并用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释。分离两层,且水层用20mL EtOAc萃取。有机层用水(20mL)、饱和碳酸氢钠(2x30mL)、5%碳酸钠(30mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩成黄色固体残留物。残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的3%甲醇)纯化,以提供279mg(0.48mmol,83%)的120。
实施例12.经由(2S)-2-(((R)-(2-氯-4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(125)和9a合成(S)-2-{(R)-[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(126)
Figure BDA00002370881301281
向50mL干燥圆底烧瓶装载70mg (0.223mmol)9a和1mL无水THF。将烧瓶在冰-水浴中冷却,并在0℃下滴加格氏试剂(在THF中的1M溶液,0.32mL)。在0℃下搅拌半小时之后,经由注射器加入(125)(129mg,0.29mmol)在1mL THF中的溶液。形成澄清褐色溶液,并逐渐地升温至环境温度。在室温下过夜(19h)之后,反应通过在0℃下加入1N稀HCl来淬灭。混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释。在分离两层之后,水层用EtOAc(10mL)萃取。有机层用水(10mL)、饱和碳酸氢钠(3x15mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,并经硫酸钠干燥。在浓缩之后,固体残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的3%甲醇)纯化以提供100mg(0.17mmol,77%)为白色固体和单一异构体状的126。
实施例13.经由(2S)-2-((苯氧基(2-硫代苯并[d]噻唑-3(2H)-基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯非对映体混合物(127)合成(S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-4-(R)-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯非对映体混合物(120)。
a)127的制备
Figure BDA00002370881301292
将苯基二氯磷酸酯(6.37g,30.19mmol)溶解在40mL干燥DCM中并随后冷却至0℃。在加入固体(L)-丙氨酸异丙酯(5.06g,30.19mmol)之后,将反应混合物冷却至-78℃且然后用溶解在20mL干燥DCM中的三乙胺(8.84mL,63.3mmol)处理。将所得到的混合物在该温度下搅拌30min,之后使其升温至0℃。随后,在5-10min内加入溶解在20mL干燥DCM中的苯并[d]噻唑-2(3H)-硫酮(5.05g,30.19mmol)和三乙胺(4.63mL,33.21mmol)的预形成的溶液,之后使混合物升温至RT,过夜。然后将浑浊的混合物又冷却至0℃并过滤以除去所有固体。在减压下从滤液汽提出所有的溶剂。将所得到的残留物悬浮在50mL TBME中并在RT下搅拌1h。随后的过滤除去更多的三乙胺盐酸盐并产生滤液,将该滤液在减压下再次汽提出其溶剂。柱色谱法(DCM)产生15%(1.97g)收率的粘性油状的127(3:1,异构体I/异构体II)。
127数据:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.63-8.59(m,1H),7.37-7.27(m,7H),7.18-7.14(m,1H),6.05-5.97(m,1H),5.04(七重峰,1H,异构体II),4.91(七重峰,1H,异构体I),4.37-4.24(m,1H),1.45-1.42(d,3H,异构体I),1.41-1.39(d,3H,异构体II),1.26-1.22(m,6H),1.09-1.02(m,6H)。31P NMR(CDCl3,121MHz)δ:-0.43(异构体I),-1.29(异构体II)。
b)从127和9a制备120
向干燥圆底烧瓶加入120mg (0.38mmol)9a和1.5mL无水THF。将混合物冷却至0℃并滴加0.5mL格氏试剂(0.5mmol)。将澄清溶液在0℃下搅拌半小时。经由注射器加入127(197mg,0.45mmol)在1.5mL THF中的溶液。使所得到的混合物升温至达到室温并搅拌过夜(19h)。TLC显示反应并未完成,且连同产物一起发现双氨基磷酸酯副产物。反应通过在0℃下加入1N稀HCl来淬灭,且混合物用20mL乙酸乙酯稀释。在如上所述的处理之后,获得油状残留物,且将该残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的3%甲醇)纯化以提供78.6mg(0.13mmol,35%)的120。从柱分离36.4mg的双氨基磷酸酯副产物。
基于用于制备化合物117、120和126的反应中的结果,在离去基团的较低pKa和增加的反应性之间观察到意外的相关性。增加的反应性在其允许反应在较短的时间内和通常以较高的收率完全的意义上是期望的,但非常高的反应性还导致相对于采用3'-羟基的连续反应在所需的5'-羟基上的取代的辨别率较低。对于不包含竞争的仲羟基或保护的仲羟基的底物,这不是所关心的。
尽管该手性氨基磷酸酯合成方法被主要开发用于Pharmasset核苷酸化合物110和117,但其具有更宽的效用。该方法学可以用于与任何伯羟基或仲羟基反应以形成手性氨基磷酸酯。以下的实施例证明了这一点。
实施例14.外消旋的S-2,2-二甲基-3-(三苯甲氧基)-硫代丙酸(2-(((苄基氨基)(全氟代苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)酯(128)的合成:
Figure BDA00002370881301311
在-30℃下在35min的时间内向POCl3(0.72mL,7.85mmol)在二氯甲烷(24mL)中的搅拌溶液加入S-2,2-二甲基-3-(三苯甲氧基)硫代丙酸(2-羟基乙基)酯((±)-128,3.3g,7.85mmol)和三乙胺在二氯甲烷(16mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌1h,且然后在30min的时间内在-30℃下加入五氟苯酚(1.44g,7.85mmol)和三乙胺在二氯甲烷(16mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌30min并且然后在30min内升温至室温。在室温下搅拌1h之后,将混合物冷却至-30℃,且然后在5min的时间内加入苄胺(BnNH2,0.86mL,7.85mmol)和三乙胺的溶液。将混合物在该温度下搅拌30min并在3h的时间内缓慢地使其升温至0℃。将溶剂蒸发并将残留物悬浮在乙酸乙酯(50mL)中。将白色固体过滤,用乙酸乙酯(10mL)洗涤,并将滤液在减压下浓缩。残留物使用0-30%EtOAc/己烷梯度进行色谱层析以产生无色糖浆状的纯外消旋产物(128)(2.25g,38%收率)。
128数据:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42-7.39(m,6H),7.31-7.28(m,10H),7.23-7.19(m,4H),4.26(dd,J=14.8,6.8Hz,2H),4.20(dd,J=10.4,6.8Hz,2H),3.28-3.19(m,3H),3.16(s,2H),1.21(s,3H),1.20(s,3H)。31P NMR(CDCl3,162MHz):δ5.11(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。
在实施例14中,S-3-羟基-2,2-二甲基硫代丙酸(2-羟基乙基)酯用三苯甲基(-CPh3)保护基保护。预期该反应可以在没有保护基下进行,如以下方程所示的。
Figure BDA00002370881301321
实施例15.通过SFC分离S-2,2-二甲基-3-(三苯甲氧基)-硫代丙酸(2-(((苄基氨基)(全氟代苯氧基)磷酰基)氧基)乙基)酯的对映体
使1.9g(±)-128经历SFC,该SFC使用ChiralPakAS-H (2x15cm)柱并在100巴下用二氧化碳中的45%8:2异丙醇:乙醇洗脱,使用70mL/min的流速(UV:220nm)。使用以在异丙醇中16mg/mL的浓度的1.75mL样品的注射装载量。单独收集两种对映体,且将多次试验的适当部分合并且在减压下浓缩以产生870mg (100%ee)快速运动对映体和430mg(98.3%ee)缓慢运动对映体(分析方法:ChiralPakAS-H(25x0.45cm),流动相:二氧化碳中的40%80:2异丙醇:乙醇,压力:100巴,流速:3mL/min,UV:220nm)。单种对映体的1H和31P NMR与外消旋样品相同。对于快速运动对映体(128a):[α]D 25(c=1.02,在MeOH中):+6.9±0.1。对于缓慢运动对映体(128b):[α]D 25(c=1.02,在MeOH中):-7.0±0.1。未确定磷中心处的绝对立体化学。
实施例16.从129和128a(快速运动对映体)合成131a和132a
Figure BDA00002370881301331
注意:129根据以下文献程序来制备:Eldrup等人,J.Med Chem.2004,47,2283.和McGuigan等人,J.Med.Chem.2010,53,4949。
a)130a的合成.在8min的时间内在室温下(23℃)向129(172mg,0.55mmol)在干燥THF(5.6mL)中的搅拌溶液加入氯化叔丁基镁在THF(1.0mL,1.71mmol)中的1.7M溶液。将白色悬浮液在该温度下搅拌30min,且然后在5min的时间内加入128a(500mg,0.66mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌18h。将反应混合物用甲醇(1mL)淬灭,在减压下蒸发溶剂,且残留物使用0-5%甲醇/DCM梯度进行色谱层析以产生泡沫固体状的纯产物(130a)(240mg,59%收率)。
130a数据:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.77(s,1H),7.40-7.38(m,6H),7.29-7.18(m,14H),5.95(s,1H),5.26(bs,2H),4.62(bs,1H),4.50-4.45(m,1H),4.43(bs,1H),4.41(bs,1H),4.32-4.26(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.13-3.95(m,4H),4.02(s,3H),3.58-3.50(m,1H),3.17-3.08(m,2H),3.14(s,2H),1.18(s,3H),1.17(s,3H),0.96(s,3H)。31P NMR(CDCl3,162MHz):δ9.80(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 883.0[M+H]+
b)131a的合成:向130a(205mg,0.23mmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液加入95%三氟乙酸水溶液(0.5mL),并将混合物在40℃下搅拌6h。将溶剂蒸发,且残留物使用0-8%甲醇/CH2Cl2梯度进行色谱层析以产生白色泡沫状的纯产物(131a)(108mg,73%收率)。
131a数据:1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.02(s,1H),7.32-7.25(m,4H),7.21-7.19(m,1H),5.97(s,1H),4.36-4.31(m,2H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),4.10-3.95(m,4H),4.05(s,3H),3.55(s,2H),3.15(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),3.07(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),1.16(s,6H),0.97(s,3H)。31P NMR(CD3OD,162MHz):δ11.05(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 641.0[M+H]+
c)132a的合成.在室温下向131a(92mg,0.14mmol)在乙腈(1.5mL)中的搅拌溶液加入三氯化铈七水合物(80mg,0.22mmol),随后加入碘化钠(22mg,0.14mmol)。将混合物在85℃下加热6h。将溶剂蒸发,且残留物使用0-20%甲醇/DCM梯度进行色谱层析以产生白色固体状的纯产物(132a)(76mg,84%收率)。
132a数据:1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.01(bs,1H),7.45(d,J=7.2Hz,2H),7.31(t,J=7.2Hz,2H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),6.01(bs,1H),4.56-4.24(m,6H),4.19(bs,2H),3.54(s,2H),3.24(q,J=6.0Hz,2H),1.16(s,6H),1.08(s,3H)。31P NMR(CD3OD,162MHz):δ14.94(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 627.0[M+H]+
实施例17.从129和128b(缓慢运动对映体)合成131b和132b
Figure BDA00002370881301351
a)130b的合成.在5min的时间内在室温下向129(103mg,0.33mmol)在干燥THF(3.5mL)中的搅拌溶液加入氯化叔丁基镁在THF(0.602mL,1.02mmol)中的1.7M溶液。将白色悬浮液在该温度下搅拌30min,且然后在5min的时间内加入128b(300mg,0.397mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在该温度下搅拌18h。将反应混合物用甲醇淬灭,在减压下蒸发溶剂,且残留物使用0-5%甲醇/DCM梯度进行色谱层析以产生白色泡沫状的纯产物(130b)(105mg,36%收率)。
130b数据:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(s,1H),7.40-7.38(m,6H),7.29-7.18(m,14H),5.94(s,1H),5.35(bs,2H),4.85(bs,1H),4.55-4.45(m,2H),4.28-4.17(m,3H),4.15-3.96(m,4H),4.03(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.14(s,2H),3.11(d,J=6.8Hz,2H),1.18(s,6H),0.94(s,3H)。31P NMR(CDCl3,162MHz):δ9.83(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 883.0[M+H]+
b)131b的合成.向130b(85mg,0.10mmol)在甲醇(1.0mL)中的搅拌溶液加入95%三氟乙酸水溶液(0.3mL),并将混合物在40℃下搅拌6h。将溶剂蒸发,且残留物使用0-8%甲醇/CH2Cl2梯度进行色谱层析以产生白色固体状的纯产物(131b)(45mg,73%收率)。
131b数据:1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.98(s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.20-7.18(m,1H),5.96(s,1H),4.40(ddd,J=11.6,5.6,2.2Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),4.22-4.15(m,2H),4.10-3.96(m,4H),4.06(s,3H),3.55(s,2H),3.10(t,J=6.6Hz,2H),1.17(s,6H),0.95(s,3H)。31P NMR(CD3OD,162MHz):δ11.16(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 641.0[M+H]+
c)132b的合成.在室温下向131b(36mg,0.056mmol)在乙腈(1mL)中的搅拌溶液加入三氯化铈七水合物(31mg,0.084mmol),随后加入碘化钠(8.4mg,0.056mmol)。将混合物在85℃下加热4h。将溶剂蒸发,且残留物使用0-20%甲醇/DCM梯度进行色谱层析以产生白色固体状的纯产物(132b)(32mg,91%收率)。
132b数据:1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09(bs,1H),7.41(d,J=7.6Hz,2H),7.28(t,J=7.6hz,2H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),6.02(bs,1H),4.58-4.52(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.36-4.18(m,6H),3.55(s,2H),3.21(bt,J=6.0Hz,2H),1.17(s,3H),1.16(s,3H),1.07(s,3H)。31PNMR(CD3OD,162MHz):δ14.57(使用H3PO4作为设为0ppm的外标)。MS(ESI):m/z 627[M+H]+
实施例18.(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(133)的合成。
Figure BDA00002370881301361
在5min的时间内在21℃下向129(208mg,0.67mmol)在干燥THF(4mL)中的搅拌溶液加入氯化叔丁基镁在THF(1.22mL,2.07mmol)中的1.7M溶液。将白色悬浮液在该温度下搅拌30min,并在15min的时间内使用注射泵加入118(参见实施例6)(360mg,0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在21℃下搅拌18h且然后用甲醇淬灭。使溶剂蒸发,且残留物使用0-6%甲醇/二氯甲烷梯度进行色谱层析以产生白色固体状的纯产物133(196mg,51%收率)。
133数据:1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.93(s,1H),7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),6.51(s,1H),5.97(dd,J=12.8,10.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.38-5.37(m,1H),5.22(s,1H),4.78(七重峰,J=6.4Hz,1H),4.35(dd,J=11.0,6.2Hz,1H),4.26(五重峰,J=5.8Hz,1H),4.03(bs,2H),3.94(s,3H),3.80-3.74(m,1H),1.19(d,J=6.8,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),0.79(s,3H)。MS(ESI):m/z 581.0[M+H]+
实施例19.(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(134)的合成。
在室温(21℃)下向133(160mg,0.28mmol)的搅拌溶液加入氯化铈(III)七水合物(154mg,0.414mmol)和碘化钠(41mg,0.276mmol)。将混合物在85℃下加热6h。使溶剂蒸发,且残留物使用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度进行色谱层析以产生白色固体状的纯产物134(55mg,35%收率)。
134数据:1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.63(bs,1H),7.76(s,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),6.53(bs,2H),5.99(dd,J=12.8,10.4Hz,1H),5.73(s,1H),5.65(d,J=6.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.79(七重峰,J=6.4Hz,1H),4.33(dd,J=11.0,6.4Hz,1H),4.24(五重峰,J=5.8Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.82-3.72(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),1.09(t,J=10.8Hz,6H),0.80(s,3H)。MS(ESI):m/z 566.9[M+H]+
化合物44是具有游离伯羟基的用于丙型肝炎的非核苷NS5B抑制剂。手性氨基磷酸酯具有使得单一对映体和均一物理性质有助于开发的优点。化合物44本身通过文献方法(WO 2004/041201;US7,265,152)来制备。
实施例20.HCV-796手性氨基磷酸酯衍生物:(S)-2-(((S)-(2-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基亚磺酰氨基)乙氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(135)的合成
Figure BDA00002370881301381
向干燥50mL圆底烧瓶加入50mg (0.11mmol)44和1mL无水四氢呋喃。将澄清溶液在冰-水浴中冷却至0℃。经由注射器缓慢地加入格氏试剂(在THF中的1M溶液,0.18mmol)并将混合物在0℃下搅拌半小时。在0℃下滴加118(71mg,0.16mmol)在1mL THF中的溶液。将混合物在室温下搅拌14小时。反应是完全的并加入饱和NH4Cl。混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层,且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水(8mL)、饱和碳酸氢钠(2x10mL)、1M碳酸钠(8mL)、水(8mL)、盐水(8mL)洗涤,并经硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,固体残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的1%MeOH)纯化,以提供76mg(0.11mmol,95%)白色无定形固体状的产物135。
135数据:1H NMR(CDCl3)δ7.89-7.84(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.22-7.11(m,5H),5.94-5.90(m,1H),4.98(七重峰,1H),4.29-4.08(m,3H),4.00-3.75(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.05-3.01(m,3H),2.97(d,3H),2.28-2.21(m,1H),1.32(d,3H),1.23-1.19(m,6H),1.05-1.01(m,2H),0.97-0.92(m,1H),0.65-0.61(m,1H)。
实施例21.(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氨基)丙酸新戊酯的合成
Figure BDA00002370881301391
a)(2S)-2-(((萘-1-基氧基)(全氟代苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸新戊酯(136)作为其非对映体混合物的制备,手性分离成两种纯的非对映体136a(快速运动非对映体)和136b(缓慢运动非对映体)
Figure BDA00002370881301392
将二氯磷酸α-萘酯(10.0g,38.46mmol)溶解在40mL干燥二氯甲烷中并随后冷却至0℃。在加入固体(L)-丙氨酸新戊酯对甲苯磺酸盐(12.7g,38.46mmol)之后,将反应混合物冷却至–70℃且然后用溶解在50mL干燥DCM中的三乙胺(11.2mL,77.0mmol)处理。将所得到的混合物在该温度下搅拌30min,之后使其升温至0℃。随后,在5-10min内加入溶解在20mL干燥DCM中的五氟苯酚(7.07g,38.46mmol)和三乙胺(5.9mL,42.32mmol)的预形成溶液,并继续搅拌另外的2h。将溶液过滤,并将滤液在减压下浓缩。在室温下将所得到的残留物悬浮在50mL TBME中并搅拌10min。随后的过滤除去更多的三乙胺盐酸盐并产生滤液,该滤液在减压下再次被汽提出其溶剂。柱色谱法(二氯甲烷)产生固体非对映体混合物形式的所需产物(14.7g,72%收率)。
136数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.13-8.10(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.44-7.40(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.90-3.73(m,2H),1.47(d,3H),0.93(s,9H,异构体I),0.90(s,9H,异构体II)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ-0.54,-0.59。
1.9g的136通过超临界流体色谱法(SFC)来分离,以产生930mg的136a(快速运动非对映体)(>99%ee)和930mg的136b(缓慢运动非对映体)(>99%ee),超临界流体色谱法使用ChiralPak AD-H柱(2x15cm),并用20%异丙醇/CO2洗脱,100巴,65mL/min,220nm,0.3mL的注射体积,33mg/mL甲醇。
136a NMR数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ,ppm:8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),4.35-4.20(m,2H),3.89(d,J=10.4Hz,1H),3.81(d,J=10.4Hz,1H),1.47(d,J=6.9Hz,3H),0.93(s,9H);31PNMR(CDCl3,162MHz)δ,ppm:10.87(s)。
136b NMR数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ,ppm:8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),4.35-4.22(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.85(d,J=10.4Hz,1H),3.78(d,J=10.4Hz,1H),1.47(d,J=6.9Hz,3H),0.93(s,9H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ,ppm:10.91(s)。
b)从136a(快速运动非对映体)和129制备137a。
在氮气下向设置有橡胶隔片、磁力搅拌棒和氮气入口/出口的干燥10mL单颈圆底烧瓶装载0.1050g的129(基于文献方法的修改来制备;参见Eldrup等人,J.Med Chem.2004,47,2283.和McGuigan等人,J.Med.Chem.2010,53,4949.)和1.6mL无水THF。将浆料冷却至0℃。在2-3min内经由注射器加入1.0mL氯化叔丁基镁溶液(在THF中的1M)。将浆料在0-5℃下搅拌20min。向其加入0.186g(2S)-2-(((萘-1-基氧基)(全氟代苯氧基)磷酰基)氨基)-丙酸新戊酯136b(快速运动非对映体)在1mL无水THF中的溶液。
使反应升温至达到20℃并在20℃下搅拌2小时,在该点,HPLC表明136的完全消耗。反应通过加入1mL 1N HCl来淬灭,随后通过旋转蒸发来除去THF。混合物用9mL EtOAc和2mL水稀释,并转移至分液漏斗。底部水层用2mL EtOAc萃取,且合并的有机层用水(1x 2mL)、饱和NaHCO3(2x1.5mL)、1M Na2CO3(2x1.5mL)和水(2x2.0mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤,并经由旋转蒸发浓缩,以提供白色泡沫状的粗产物,粗产物通过快速柱色谱法纯化以产生0.0808克(36%收率)白色泡沫状的(S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氨基)丙酸新戊酯137a。
137a数据:UPLC-MS:m+1=659;1H NMR (CDCl3400MHz)δ,ppm:8.12-8.10(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.62-7.46(m,2H),7.35(t,J=8Hz,1H),5.90(s,1H),5.34(br s,2H),4.87-4.82(m,2H),4.49-4.42(m,2H),4.40-4.23(m,2H),4.15-4.05(m,2H),4.02(s,3H),3.78(d,J=10Hz,1H),3.64(d,J=10Hz,1H),2.30(br s),2.09(br s),1.34(d,J=7.0Hz,3H),0.89(s,3H),0.85(s,9H);31PNMR(CDCl3,162MHz)δ,ppm:4.09(s)。
c)从136b(缓慢运动非对映体)和129制备137b。
在氮气下向设置有橡胶隔片、磁力搅拌棒和氮气入口/出口的干燥10mL单颈圆底烧瓶装载0.1079g的129和2.0mL无水THF。将浆料冷却至0℃。在2-3min内经由注射器加入1.0mL氯化叔丁基镁溶液(在THF中的1M)。将浆料在0-5℃下搅拌约20min。向其加入0.2642g的136b(缓慢运动非对映体)在1.5mL无水THF中的溶液。
使反应升温至达到20℃并在20℃下搅拌2小时,在该点,HPLC表明136的完全消耗。反应通过加入1mL 1N HCl来淬灭,随后通过旋转蒸发来除去THF。混合物用9mL EtOAc和2mL水稀释,并转移至分液漏斗。底部水层用2mL EtOAc萃取,且合并的有机层用水(1x2mL)、饱和NaHCO3(2x1.5mL)、1M Na2CO3(2x1.5mL)和水(2x2.0mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤,并经由旋转蒸发浓缩,以提供白色泡沫状的粗产物,粗产物通过快速柱色谱法纯化以产生0.0724克(32%收率)白色泡沫状的137b。
137b数据:UPLC-MS:m+1=659;1H NMR (CDCl3400MHz)δ,ppm:8.12-8.10(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.70(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.61-7.46(m,2H),7.38-7.33(m,1H),5.90(s,1H),5.32(br s,2H),4.70-4.66(m,2H),4.58(br s,1H),4.48-4.10(m,6H),4.05(s,3H),3.78(d,J=10Hz,1H),3.64(d,J=10Hz,1H),2.43(br s),2.12(br s),1.35(d,J=7.0Hz,3H),0.89(s,3H),0.85(s,9H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ,ppm:4.47(s)。
实施例22.(S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯(139)的合成
向50mL干燥圆底烧瓶加入核苷138(如US 6,777,395中公开的制备)(100mg,0.36mmol)和1.5mL无水THF。将白色悬浮液在冰-水浴中冷却至0℃。经由注射器滴加格氏试剂(在THF中的1M溶液,1.2mL)。将所得到的浑浊混合物在0℃下搅拌30min,之后在0℃下经由注射器滴加磷试剂在1.5mL THF中的溶液。将所得到的澄清反应溶液升温至达到室温并搅拌22小时。反应通过加入饱和NH4Cl来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释。在分离两层之后,水层用EtOAc(10ML)萃取。合并的有机层用水(10ML)、饱和NaHCO3(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤,并经Na2SO4干燥。除去溶剂提供粘性油残留物。残留物经由柱色谱法(硅胶,DCM中的5%MeOH)纯化,以提供白色无定形固体状的产物(129mg,0.23mmol,66%)。
139数据:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.27(s,1H),7.30-7.22(m,4H),7.13-7.08(m,2H),6.35(d,1H),6.31(s,1H),5.82(s,2H),4.96(七重峰,1H),4.63-4.58(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.23-4.21(m,1H),4.05-3.95(m,2H),1.33(d,3H),1.18-1.13(m,6H),0.74(s,3H)。31P NMR(CDCl3,162MHz)δ:4.14。
实施例23.(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氨基)丙酸新戊酯(140)的合成
在氮气下向设置有橡胶隔片、磁力搅拌棒和氮气入口/出口的干燥100mL单颈圆底烧瓶装载2.0g的9a和12mL无水THF。将浆料冷却至0℃。在10min内经由注射器加入8.0mL氯化叔丁基镁溶液(在THF中的1M)。将浆料在0-5℃下搅拌30min。向其加入3.90g的136在20mL无水THF中的溶液。
使反应升温至达到20℃并在20℃下搅拌4小时,在该点,HPLC表明136的完全消耗。反应通过加入20mL 1N HCl来淬灭,随后通过旋转蒸发来除去THF。混合物用100mL EtOAc和12mL水稀释,并转移至分液漏斗。底部水层用12mL EtOAc萃取,且合并的有机层用水(1x24mL)、饱和NaHCO3(2x20mL)、1M Na2CO3(3x20mL)和水(2x20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤,并经由旋转蒸发浓缩,以提供白色泡沫状的粗产物,粗产物通过快速柱色谱法纯化以产生2.59克(63%收率)灰白色泡沫状的(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氨基)丙酸新戊酯(140)。
140数据:UPLC-MS:m+1=661;1H NMR (CDCl3400MHz)δ,ppm:8.13-8.09(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.37-7.32(m,1H),6.00(dd,J=19,6Hz,1H),5.21(br s,2H),4.86-4.78(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.02(d,J=3Hz,3H),3.77(dd,J=6,10Hz,1H),3.63(dd,J=6,10Hz,1H),1.38(t,J=6Hz,3H),1.08(dd,J=19,6Hz,3H),0.85(s,9H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ,ppm:5.45(s),4.93(s)。
上述实施例可以由普通技术人员在没有过多试验的情况下进行修改,以便获得包含由式I的化合物、式II的化合物或式III的化合物组成的富含对映体的或富含非对映体的组合物的组合物。上述实施例可以由普通技术人员在没有过多试验的情况下进行修改,以便获得包含由式I的化合物或式III的化合物组成的富含对映体的或富含非对映体的组合物的组合物,其中活性物由化合物1-90(少于一个或多个氢原子)中的任一种组成。
属于化合物III的范围的化合物的制备
预期由式III表示的化合物可以通过以下方案来制备,
Figure BDA00002370881301451
如在WO 2008/079206(US 2010/0022468)中公开的。
生物活性
HCV抑制测定。将Clone A或ET-lunet细胞分别以每孔1500或3000个细胞的密度接种到96-孔板。将在不含G418的培养基中逐次稀释的测试化合物加入到细胞,使得最终的DMSO浓度是0.5%。将板在37℃下在5%CO2气氛下温育4天。HCV RNA复制的抑制通过实时PCR(RT-PCR)或通过测量经由在ET复制子内编码的荧光素酶报道基因表达的发光水平来确定。简短地,对于RT-PCR测定,总RNA使用如由制造商(Qiagen,Valencia,CA)推荐的RNeasy-96试剂盒来萃取,逆转录成cDNA,且在如前所述的一步RT-PCR反应中使用引物和探针混合物来扩增成HCV 5′-NTR RNA和人核糖体RNA(rRNA)(Stuyver,L.J.等人Antiviral Chem.Chemother.(2006)17,79-87)。相对定量方法用于确定抑制的程度。将rRNA的阈值循环(Ct)减去HCV RNA的Ct(ΔCt)。然后将DMSO细胞对照的平均ΔCt减去化合物处理的样品的ΔCt(ΔΔCt)。通过使用以下方程来确定抑制百分数:%=(1-(2-ΔΔCt))x 100。对于基于荧光素酶的复制子测定,发光通过使用Victor3板读数器(Perkin-Elmer,Boston,MA),接着加入Bright-Glo试剂来测量,如由制造商(Promega,Madison,WI)推荐的。HCV复制的抑制百分数通过比较药物处理的孔相对于DMSO细胞对照的发光变化来确定。EC50和EC90值为实现50%和90%抑制的浓度,使用GraphPad Prism软件(San Diego,CA)来确定。
细胞毒性测定。将每一种化合物(从100μM逐次稀释)加入到Huh7(2x103个细胞/孔)、HepG2(2x103个细胞/孔)、BxPC3(2x103个细胞/孔)或CEM(5x 103个细胞/孔)细胞,并使其在37℃下温育8天。仅培养基的对照用于确定最小吸光度值和未经处理的细胞。在生长期结束时,将来自CellTiter 96Aqueous One Solution CellProliferation Assay kit(Promega)的MTS染料加入到每一个孔,并将板温育另外的2小时。使用仅培养基的对照孔作为空白,采用Victor3板读数器(Perkin Elmer)来读取490nm处的吸光度。50%抑制值(CC50)通过比较包含细胞和测试化合物的孔与未经处理的细胞对照孔中的吸光度来确定。
Figure BDA00002370881301461
本申请要求2010年3月31日提交的US 61/319,513和2010年3月31日提交的US 61/319,548的优先权,两个专利的主题通过引用以其整体并入。
2008年3月21日提交的美国专利申请No.12/053,015;2010年5月20日提交的12/783,680的主题据此通过引用以其整体并入。2009年5月20日提交的美国临时专利申请No.61/179,923、2010年3月31日提交的61/319,513和2010年3月31日提交的61/319,548的主题通过引用以其整体并入。所有引用的参考文献的本质主题据此通过引用并入。在引入术语的意思和本文中定义的术语的意思相冲突的情况下,本公开中含有的术语的意思优于引入的术语的意思。

Claims (49)

1.一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱反应以形成所述活性物的盐,且然后使所述盐与富含对映体的或富含非对映体的式II的化合物反应
Figure FDA00002370881200012
其中Group如本文所定义,W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3,且LG是离去基团;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得所述活性物。
2.根据权利要求1所述的工艺,其中所述碱是碱性试剂。
3.根据权利要求1所述的工艺,其中所述Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物。
4.根据权利要求3所述的工艺,其中所述核苷选自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39和41-43。
5.根据权利要求3所述的工艺,其中所述核苷类似物选自化合物33-38和40。
6.根据权利要求3所述的工艺,其中所述非核苷化合物选自化合物44-90。
7.根据权利要求1所述的工艺,其中所述式II的化合物通过包括以下的工艺来获得:
1)使(LG)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'独立于LG,是离去基团:
(i)与如本文定义的Group-前体和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(Group),接着使(LG)P(O)(LG')(Group)与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同,
(ii)与HOW和第一碱反应以获得(LG)P(O)(LG')(OW),接着使(LG)P(O)(LG')(OW)与Group-前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同,或
(iii)组合Group-前体、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物;或
2)使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'是离去基团:
(i)与Group-前体和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(Group),接着使(WO)P(O)(LG')(Group)与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同。
8.根据权利要求1所述的工艺,其中所述式II的化合物通过包括以下的工艺来获得:
使(WO)P(O)(LG')2进行下列反应,其中LG'是离去基团:(i)与Group-前体和第一碱反应以获得(WO)P(O)(LG')(Group),接着使(WO)P(O)(LG')(Group)与离去基团前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O)(OW)(Group)的混合物,其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同。
9.根据权利要求8所述的工艺,其中LG'是氯化物,且W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3。
10.根据权利要求9所述的工艺,其中所述Group衍生自具有以下结构的氨基酸衍生物或其酸加成盐(HX):
Figure FDA00002370881200031
其中R是天然存在的氨基酸中存在的取代基,且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
11.根据权利要求10所述的工艺,其中R是甲基或异丙基。
12.一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I-1的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺:
Figure FDA00002370881200032
所述工艺包括:
a)使保护的或未保护的Active与碱反应以形成所述活性物的盐,且然后使所述盐与式II-1的化合物反应
Figure FDA00002370881200041
其中
所述Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物;W是芳基或–(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m,其中n是2或3,且m是0、1、2或3;LG是离去基团;R是天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,或R是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的醇盐、取代的或未被取代的芳基;且R'是取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的烷芳基或取代的或未被取代的芳基;
b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护;和
c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得化合物II-1。
13.根据权利要求12所述的工艺,其中所述碱是碱性试剂。
14.根据权利要求12所述的工艺,其中所述Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物。
15.根据权利要求14所述的工艺,其中所述核苷选自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39和41-43。
16.根据权利要求15所述的工艺,其中R是天然存在的氨基酸中的任一种中观察到的基团,且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
17.根据权利要求15所述的工艺,其中R是甲基或异丙基,且R'是C1-6烷基或C3-7环烷基。
18.根据权利要求17所述的工艺,其中所述LG是被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
19.根据权利要求17所述的工艺,其中所述LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
20.根据权利要求14所述的工艺,其中所述核苷类似物选自化合物33-38和40。
21.根据权利要求14所述的工艺,其中所述非核苷化合物选自化合物44-90。
22.一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺:
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure FDA00002370881200061
与碱性试剂反应以形成所述第一化合物的盐,其中Z'是氢或保护基,且Y是=O或–OC1-6烷基,条件是当Y是=O时,
Figure FDA00002370881200062
是单键,且n是1,且当Y是–OC1-6烷基时,
Figure FDA00002370881200063
是双键,且n=0;
b)使所述第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应,
Figure FDA00002370881200064
其中LG是离去基团,Z是氢或保护基,且Bn是–CH2Ph;和
c)任选地脱保护。
23.根据权利要求22所述的工艺,其中Z是氢,且Z'是氢。
24.根据权利要求23所述的工艺,其中LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。
25.根据权利要求23所述的工艺,其中LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
26.根据权利要求25所述的工艺,其中所述碱性试剂是格氏试剂。
27.根据权利要求26所述的工艺,其中所述碱性试剂是卤化叔丁基镁。
28.根据权利要求26所述的工艺,其中所述碱性试剂是溴化叔丁基镁或氯化叔丁基镁。
29.一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺:
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
与碱性试剂反应以形成所述第一化合物的盐,其中Z'是氢或保护基;
b)使所述第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure FDA00002370881200081
其中LG是离去基团,且Np是萘-1-基;和
c)任选地脱保护。
30.根据权利要求29所述的工艺,其中Z'是氢。
31.根据权利要求30所述的工艺,其中LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。
32.根据权利要求30所述的工艺,其中LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
33.根据权利要求32所述的工艺,其中所述碱性试剂是格氏试剂。
34.根据权利要求32所述的工艺,其中所述碱性试剂是卤化叔丁基镁。
35.根据权利要求32所述的工艺,其中所述碱性试剂是溴化叔丁基镁或氯化叔丁基镁。
36.一种用于制备具有以下结构的化合物的工艺:
Figure FDA00002370881200091
所述工艺包括:
a)使具有以下结构的第一化合物
Figure FDA00002370881200092
与碱性试剂反应以形成所述第一化合物的盐,
b)使所述第一化合物的盐与具有以下结构的第二化合物反应
Figure FDA00002370881200093
其中LG是离去基团,且R是C1-6烷基或C3-7环烷基。
37.根据权利要求36所述的工艺,其中LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。
38.根据权利要求36所述的工艺,LG选自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基、2-氯-4-硝基苯氧基、2,4-二氯苯氧基和2,4,6-三氯苯氧基。
39.根据权利要求38所述的工艺,其中所述碱性试剂是卤化叔丁基镁。
40.根据权利要求38所述的工艺,其中所述碱性试剂是溴化叔丁基镁或氯化叔丁基镁。
41.一种具有以下结构的化合物:
Figure FDA00002370881200101
其中R是C1-6烷基或C3-7环烷基,且所述Active包括在伯羟基或仲羟基上少至少一个氢的以下化学结构中的任何一个:
Figure FDA00002370881200102
Figure FDA00002370881200111
42.一种用于制备权利要求41所述的化合物的工艺,所述工艺包括:
a)使所指明的化合物中的任何一种与碱性试剂反应以获得所述化合物中的任何一种的盐;和
b)使所述化合物中的任何一种的盐与
Figure FDA00002370881200121
反应。
43.根据权利要求42所述的工艺,其中LG是具有至少一个吸电子基团的芳氧基。
44.根据权利要求43所述的工艺,其中所述碱性试剂是格氏试剂。
45.根据权利要求44所述的工艺,其中所述格氏试剂是卤化叔丁基镁。
46.根据权利要求45所述的工艺,其中所述卤化叔丁基镁以相对于所述化合物中的任何一种的约1至约2.5的摩尔当量存在。
47.根据权利要求46所述的工艺,其中所述卤化叔丁基镁以相对于所述化合物中的任何一种的约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5的摩尔当量存在。
48.根据权利要求46所述的工艺,其中所述卤化叔丁基镁以相对于所述化合物中的任何一种的约1至约1.1的摩尔当量存在。
49.根据权利要求46所述的工艺,其中所述卤化叔丁基镁以相对于所述化合物中的任何一种的约2至约2.1的摩尔当量存在。
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