CN111362997A - 一种氘交换合成雄烯二酮（2,2,4,6,6,16,16-d7）的方法 - Google Patents

一种氘交换合成雄烯二酮（2,2,4,6,6,16,16-d7）的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16‑D7)的方法，其步骤如下：(1)、将雄烯二酮溶于氘代甲醇(D4或OD，按0.2～10mL/100mg雄烯二酮)中，加入氘代盐酸氘水溶液(1～35w％，或用2.5～60％氘代硫酸，或用无水氯化亚砜、磺酰氯等与氘水反应制备氘代盐酸或氘代硫酸，0.1～50mL氘代酸/100mg雄烯二酮)中，加热到45～100℃，惰性气体下反应12小时～5天；(2)、反应结束后，冷却反应液，真空旋干氘代甲醇，冷藏静置结晶，缓缓析出固体；或直接真空旋干所有溶剂(如需少量多次的交换，则可以补加溶剂后再进行交换)，然后再重结晶固体，过滤，干燥后即可得到纯品。

Description

一种氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法
技术领域
本发明涉及一种合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，尤其涉及一种直接以廉价的雄烯二酮、氘水或氘代盐酸等为原料合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法。
背景技术
先天性肾上腺皮质增生症(Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH)是一种较常见的常染色体隐性遗传病，这种疾病主要是由皮质激素在合成过程中所需要酶天生缺陷所导致。串联质谱内标法通过测量血浆、尿液和其他体液中的类固醇的含量，即可以用于筛查CAH。NSK-S-CAH先天性肾上腺增生症参考标准一般用于设计成筛查、诊断该种疾病的标准品，其中一共有五种稳定同位素标记化合物，雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)是其中一种重要的内标化合物，能否高效地得到高纯度、高丰度的雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)是关系到该检测试剂盒能否广泛有效应用的基础。
目前合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)主要是氘交换的方法，即采用雄烯二酮在氘水中进行氘交换，从而得到雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)：
将雄烯二酮溶于氘代甲醇-OD溶液中，加入氘氧化钠氘水溶液(40w％，3.5eq)和氘水(2倍质量氘氧化钠溶液)，将溶液加热到65度24小时，然后将反应液冷却到4度，用氘代盐酸中和(与氘氧化钠同当量)。真空旋干，固体残留物用二氯甲烷萃取，旋干二氯甲烷直到出现晶体，冷却到室温，然后冷藏过液，过滤，用少量丙酮正己烷溶液(20％丙酮)洗去副产物，可重复进行上述操作。
Figure BDA0002472114990000011
本方法采用碱作催化剂，直接对雄烯二酮进行氢-氘交换，但后处理时必须要将反应液进行中和，中和过程也必须严格控制隔绝空气，且要低温进行，这种处理方法比较繁琐，且中和碱时也需要采用氘代酸，成本较高；进行大量交换时，如果采用多次交换，则每次处理均需中和，然后再加入新鲜的氘代溶剂进行交换，会出现频繁的中和过程和萃取过程，而过多的操作将很难控制产品的丰度，故该方法仅可用于极少量的一次交换，且过程繁琐，不利于大量制备。
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，该方法的操作简单，并且得到的产品具有更高的丰度。
一种氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，包括以下步骤：
在氘代甲醇的作用下，雄烯二酮与氘代酸的氘水溶液进行氢-氘交换反应，反应结束后进行结晶处理，得到所述的雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)。
本发明中，直接从雄烯二酮和以氘水为氘源的合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)方法，即直接采用雄烯二酮为原料，以价廉易得的氘水为氘源，用氘代甲醇作为相转移催化剂，在酸性条件下进行氢-氘交换反应，一步直接合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)，后续纯化过程中无需调节pH值和萃取，直接旋干甲醇后静置冷却析出，或直接旋干所有溶剂后再进行重结晶，便于少量多次交换，极大地提高了雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的产率、产量和纯度。
本发明的具体的合成路线如下：
Figure BDA0002472114990000021
本发明中，氘代甲醇作相转移催化剂，既可以避免因使用碱性条件时的后续纯化处理的中和问题(如不除去碱，将使得后续清洗过程中损失较多的产品)，也可以将氢交换过程和后处理过程简化。作为优选，所述的氘代甲醇为氘代甲醇-OD或者氘代甲醇-D4，所述氘代甲醇与雄烯二酮的用量比为0.2～10mL：100mg。
本发明中，酸的种类会对反应结果产生较大的影响，作为优选，所述的氘代酸为氘代盐酸或者氘代硫酸；
所述的氘代盐酸水溶液的浓度为1～35wt％；
所述的氘代硫酸水溶液的浓度为2.5～60wt％。
为了提高纯化效率和节省反应成本，反应过程中可以采用氯化亚砜与氘水反应形成的酸液作为酸，可以降低合成成本，作为优选，所述的氘代盐酸采用无水氯化亚砜和氘水反应进行制备；
所述的氘代硫酸采用磺酰氯和氘水反应进行制备；
作为优选，所述的氘代酸的氘水溶液与雄烯二酮的用量比为0.1～50mL：100mg。
作为优选，反应温度为45～100℃，反应时间为12小时～5天，反应在惰性气体保护下进行。
作为优选，所述的结晶处理过程如下：先真空旋干氘代甲醇，然后冷藏静置结晶；
或者真空旋干所有溶剂，然后再进行重结晶固体。
作为优选，所述的氢-氘交换分成多次进行，每次反应至丰度不再增加，分离出产物，然后再加入氘代甲醇-OD和氘代酸的氘水溶液，继续进行氢-氘交换反应。当使用易挥发性的酸，则可以直接旋干所有溶剂，可以很方便地进行后处理，以及少量多次的交换，该方法最终得到了高产率、高比活度、低成本(氘代甲醇、氘水用量明显比碱性条件下少)、高丰度的雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)产品。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明直接使用酸作为催化剂，既可以达到催化氘交换的目的，同时也可以在后续的处理中，无需进行中和和萃取，即可以很方便地得到雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)纯品；
(2)本发明通过旋去相转移催化剂后，直接析出固体后再进行氘交换，或直接旋干溶剂后，再进行氘交换，都可以很容易地实现多次氘交换，便于大量合成高丰度的雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)产品；
(3)本发明因无需进行中和和萃取操作，可以节省大量的氘代试剂(中和时为了能够保证产品的丰度，必须要使用氘代酸进行中和)，且操作简单，降低了丰度下降的风险，极大地降低了合成成本，提高了合成时效。
(4)本发明中的反应原料价廉易得，反应过程简单易控，易于操作，产品提纯方便，产率高，成本低。
具体实施方式
实施例1
向连有氩气保护气、冷凝管的50ml单口烧瓶中，加入100mg雄烯二酮，油泵置换三次，然后加入1.5mL氘代甲醇-OD，溶解完成后，再缓缓加入10％氘代盐酸氘水溶液5mL，在氩气条件下升温至55℃，LC-MS监控反应，大约10～12小时反应结束。反应结束后，减压蒸去氘代甲醇(可回收使用)，反应液冷却后，静置冷藏结晶，析出白色固体。过滤，干燥，得到产品约85mg，产率约85％，产品纯度>98％(HPLC)，LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98％。
实施例2
向连有氩气保护气、冷凝管的25ml单口烧瓶中，加入200mg雄烯二酮，油泵置换三次，然后加入1.5mL氘代甲醇-OD，溶解完成后，再缓缓加入10％氘代盐酸氘水溶液3mL，在氩气条件下升温至55℃，LC-MS监控反应，大约10～12小时后丰度不再增加。反应结束后，减压蒸去氘代甲醇(可回收使用)，反应液冷却后，静置冷藏结晶，析出白色固体。过滤，干燥，然后再加入等量的氘代甲醇-OD和氘代盐酸氘水溶液，继续升温交换，反应10～12小时后，旋干氘代甲醇，冷藏结晶，析出白色固体，过滤干燥，得到产品约165mg，产率约82％，产品纯度>98.5％(HPLC)，LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98％。
实施例3
向连有氩气保护气、冷凝管的25ml单口烧瓶中，加入980mg雄烯二酮，油泵置换三次，然后加入3mL氘代甲醇-OD，溶解完成后，再缓缓加入8％氘代盐酸氘水溶液9mL，在氩气条件下升温至56℃，LC-MS监控反应，反应结束后，减压蒸去氘代甲醇，然后油泵旋干水，得到固体，然后再加入等量的氘代甲醇-OD和氘代盐酸氘水溶液，继续升温交换，如上共进行三次交换，最后一次结束后，旋干氘代甲醇，冷藏结晶，析出白色固体，过滤干燥，得到产品约910mg，产率约91％，产品纯度>98.6％(HPLC)，LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98％。
实施例3的结果表明，当投料量较大的时候，采用本发明的方法具有更大的优势，收率和纯度更高，并且氘代试剂的消耗也更少。

Claims (8)

1.一种氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氘代甲醇的作用下，雄烯二酮与氘代酸的氘水溶液进行氢-氘交换反应，反应结束后进行结晶处理，得到所述的雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)。
2.根据权利要求1所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的氘代甲醇为氘代甲醇-OD或者氘代甲醇-D4，所述氘代甲醇与雄烯二酮的用量比为0.2～10mL：100mg。
3.根据权利要求1所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的氘代酸为氘代盐酸或者氘代硫酸；
所述的氘代盐酸水溶液的浓度为1～35wt％；
所述的氘代硫酸水溶液的浓度为2.5～60wt％。
4.根据权利要求3所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的氘代盐酸采用无水氯化亚砜和氘水反应进行制备；
所述的氘代硫酸采用磺酰氯和氘水反应进行制备。
5.根据权利要求1所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的氘代酸的氘水溶液与雄烯二酮的用量比为0.1～50mL：100mg。
6.根据权利要求1所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，反应温度为45～100℃，反应时间为12小时～5天，反应在惰性气体保护下进行。
7.根据权利要求1所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的结晶处理过程如下：先真空旋干氘代甲醇，然后冷藏静置结晶；
或者真空旋干所有溶剂，然后再进行重结晶固体。
8.根据权利要求1～7任一项所述的氘交换合成雄烯二酮(2,2,4,6,6,16,16-D7)的方法，其特征在于，所述的氢-氘交换分成多次进行，每次反应至丰度不再增加，分离出产物，然后再加入氘代甲醇-OD和氘代酸的氘水溶液，继续进行氢-氘交换反应。
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