CN112920090A - 一种恶拉戈利钠中间体n-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种恶拉戈利钠中间体N‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲基]脲的纯化方法，步骤如下：首先将2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲基胺与尿素溶于稀盐酸中，加热回流反应后冷却反应液，抽滤并真空干燥得到粗品，将粗品用乙酸乙酯和醇的混合溶剂加热溶解，冷却结晶后抽滤得N‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲基]脲，并收集母液；然后将所收集的母液浓缩，冷却结晶后抽滤得N‑[2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯甲基]脲，合并产品。本发明使用混合溶剂重结晶的方法除杂效果良好，且对重结晶母液再次蒸发重结晶最大限度回收了母液中可回收得目标产物、降低物料浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染，且得到的中间体产品纯度较好，中间体中杂质的去除可以直接降低终产品恶拉戈利钠中杂质的含量。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中的合成技术领域，提供一种恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的纯化方法。
背景技术
促性腺激素释放激素(GnRH)也称为黄体生成素释放激素(LHRH)，为十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其在人类的繁殖中发挥重要作用。GnRH从下丘脑释放并作用于垂体来刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成与释放。
恶拉戈利钠(Elagolix Sodium)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴NeurocrineBiosciences共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争结合、降低血液循环中的性腺激素水平发挥疗效。2018年7月23日，恶拉戈利钠获批用于治疗子宫内膜异位，成为美国食品药品监督管理局首个批准用于子宫内膜异位症的新药，极具市场前景。
目前原研专利CN 100424078C报道了纯化恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的方法为在单一溶剂乙酸乙酯中打浆法，除杂的效果很差。所得中间体的纯度不高，未除去的有关杂质会对终产品的纯度有直接影响。在纯化过程中考虑到避免柱层析等工业上应用较为困难的工艺，我们通过混合溶剂重结晶，并对重结晶母液蒸发部分溶剂，再放冷结晶这样的后处理过程，在得到纯度较高的中间体产品的同时，最大限度回收了母液中的中间体。此方法降低了物料浪费，减少了废液处理成本和环境污染风险。
本发明通过对中间体的纯化有效地提高终产品质量，对于杂质的去除效果非常好，产率较高。同时避免了柱层析等较难产业化的工艺，提高了生产效率。
发明内容
本发明目的是提供一种恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备纯化方法，包括以下步骤：
步骤1，参考原研专利CN 100424078C，将2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基胺与尿素溶于稀盐酸中，加热回流反应后冷却反应液，抽滤并真空干燥得到黄色固体粗品；将黄色固体粗品用乙酸乙酯和醇的混合溶剂加热溶解，冷却结晶后抽滤得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲，并收集母液；
步骤2，将步骤1中所收集的母液浓缩，冷却结晶后抽滤得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲，合并产品。
优选地，所述步骤1的2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基胺与尿素的质量比为1:0.5～2，盐酸水溶液的摩尔浓度为0.1～0.5M，2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基胺与盐酸水溶液的质量比为1:2～10。
优选地，所述步骤1的反应温度范围在100～130℃之间，最佳范围是110～120℃；反应时间为2～24小时，以6～16小时为最佳反应时间。
优选地，所述步骤1中所述醇来自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，乙酸乙酯和醇的体积比为1:0.6～1。
优选地，所述步骤1中黄色固体粗品与混合溶剂的质量比为1:15～30。
优选地，所述步骤1中冷却析晶温度范围在-10～10℃之间。
优选地，所述步骤2中母液浓缩至原体积的0.2～0.8倍，冷却析晶温度范围在-10～10℃之间。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
本发明通过混合溶剂重结晶，并对重结晶母液蒸发部分溶剂，再放冷结晶这样的后处理过程，在得到纯度较高的中间体产品的同时，最大限度回收了母液中的中间体。此方法降低了物料浪费，减少了废液处理成本和环境污染风险。
附图说明
图1为本发明方法实施例1制备得到的N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲HPLC图；
图2为本发明方法实施例2制备得到的N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲HPLC图；
图3为本发明方法实施例3制备得到的N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲HPLC图；
图4为用原研专利方法对比例制备得到的N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲HPLC图。
具体实施方式
实施例1：
室温下向3L反应瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苄基胺100g、尿素124.4g，加入稀盐酸(59.9ml盐酸溶于1L水中)将混合物于115℃下回流反应6h，停止加热，冷却反应液，抽滤，并用纯化水洗涤，将粗品真空干燥。用1800ml混合溶剂(乙酸乙酯：异丙醇1:0.7)对粗品进行重结晶。抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，将抽滤后的母液浓缩至900ml，冷却至0℃后结晶，抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，合并产品，干燥得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲75.2g(产率61.5％，纯度99.96％)。
实施例2：
室温下向3L反应瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苄基胺100g、尿素60g，加入稀盐酸(15ml盐酸溶于1L水中)将混合物于115℃下回流反应4h，停止加热，冷却反应液，抽滤，并用纯化水洗涤，将粗品真空干燥。用1500ml混合溶剂(乙酸乙酯：异丙醇1:0.8)对粗品进行重结晶。抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，将抽滤后的母液浓缩至1000ml，冷却至-5℃后结晶，抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，合并产品，干燥得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲67.5g(产率55.2％，纯度99.88％)。
实施例3：
室温下向3L反应瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苄基胺100g、尿素200g，加入稀盐酸(30ml盐酸溶于1L水中)将混合物于115℃下回流反应16h，停止加热，冷却反应液，抽滤，并用纯化水洗涤，将粗品真空干燥。用3000ml混合溶剂(乙酸乙酯：异丙醇1:0.7)对粗品进行重结晶。抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，将抽滤后的母液浓缩至1500ml，冷却至-10℃后结晶，抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，合并产品，干燥得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲70.8g(产率：57.9％，纯度99.65％)。
对比例：
室温下向3L反应瓶中加入2-氟-6-(三氟甲基)苄基胺100g、尿素124.4g，加入稀盐酸(59.9ml盐酸溶于1L水中)将混合物于115℃下回流反应6h，停止加热，冷却反应液，抽滤，并用纯化水洗涤，将粗品真空干燥。用1800ml乙酸乙酯对粗品进行加热打浆，冷却后抽滤并用少量乙酸乙酯洗涤，干燥得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲79.1g(产率64.7％，纯度98.07％)。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基胺与尿素溶于稀盐酸中，加热回流反应后冷却反应液，抽滤并真空干燥得到黄色固体粗品，黄色固体粗品用乙酸乙酯和醇的混合溶剂加热溶解，冷却结晶后抽滤得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲，并收集母液；
步骤2，将步骤1中所收集的母液浓缩，冷却结晶后抽滤得N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲，合并步骤1和步骤2的结晶产品。
2.如权利要求1所述的恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度范围在100～130℃之间，最佳范围是110～120℃；反应时间为2～24小时，以6～16小时为最佳反应时间。
3.如权利要求1所述的恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，所述步骤1中所述醇来自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，乙酸乙酯和醇的体积比为1:0.6～1。
4.如权利要求1所述的恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，所述步骤1中黄色固体粗品与混合溶剂的质量比为1:15～30。
5.如权利要求1所述的恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，所述步骤1中冷却析晶温度范围在-10～10℃之间。
6.如权利要求1所述的恶拉戈利钠中间体N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]脲的制备方法，其特征在于，所述步骤2中母液浓缩至原体积的0.2～0.8倍，冷却析晶温度范围在-10～10℃之间。
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