CN107417674B - 一种吡贝地尔的提纯方法 - Google Patents

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开一种提纯吡贝地尔的方法，包括如下步骤：将反应吡贝地尔粗品在有机相、水相或混合相中成盐，对所得到的盐进行精制提纯，再将精制得到的盐在水相、有机相或混合相中游离，得到提纯后的吡贝地尔。此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，该方法能够有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。

Description

一种吡贝地尔的提纯方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种全新的提纯吡贝地尔的方法。
背景技术
吡贝地尔化学名为2-[4-(3,4亚甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是由法国施维雅药厂开发的一种缓释型多巴胺受体激动药。作用于D2、D3受体，通过提高多巴胺受体的兴性而恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡，临床上用于帕金森病(PD)的治疗。吡贝地尔药和联合左旋多巴应用不但可以很好地改善早PD患者运动功能，并能显著减少左旋多巴治疗引起的异动症。与左旋多巴相比，应用多巴胺体激动剂较少出现运动并发症。
Lebrun等对溴隐停、罗平尼罗、培高利特、普拉克索和吡贝尔进行了比较，认为吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段。其安全性好，给药方案简单，是目前治疗帕金森病的首选药。
目前的文献介绍的精制方法主要是采用75％乙醇打浆，乙醇进行重结晶精制，该方法效率低，纯化效果有限。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明公开一种新的吡贝地尔的提纯方法，该方法效率高，纯化效果好，适应于规模化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种吡贝地尔的提纯方法，包括如下步骤：
(1)将吡贝地儿粗品在水相、有机相或混合相中成盐；
(2)将步骤(1)所得到的盐在水相、有机相或混合相中进行精制；
(3)精制得到的盐在水相、有机相或混合相中进行游离，得到提纯后的吡贝地尔。
步骤(1)中所述的盐为硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
步骤(1)中所述的成盐过程为加入硫酸、盐酸或醋酸。
步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)中所述的有机相为醇、醚或酮等溶剂中的一种或几种。
步骤(2)中所述的精制方法为打浆或重结晶。
步骤(3)中所述的游离方法为加入碱，所述的碱为有机碱或无机碱。
步骤(3)中所述碱优选为氨水或三乙胺。
步骤(3)中所述的所有机相为醇、酮、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳中的一种或几种。
步骤(1)至步骤(3)可循环实施至少一次以进一步提高纯度。
本发明采用将吡贝地尔粗品在有机溶剂或水相下成盐，盐进行精制提纯，再游离回吡贝地儿的全新提纯工艺，此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，本发明所述方法能有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。本发明是采用先将吡贝地儿成盐，再精制和游离的思路，不限于本发明所列举的实例，凡采用该一步法思路的其他改进工艺，均落在本专利的保护范围。
本发明的有益效果在于：本发明采用将反应生成的吡贝地尔在有机溶剂或水相下成盐，盐进行精制提纯，再游离回吡贝地儿的全新提纯工艺，此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。
具体实施方式
实施例1
对比实施例
1吡呗弟尔粗品制备
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入100ml水打浆，抽滤，再加50ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品71.5g，HPLC分析含量98％。收率79％
2吡呗弟尔粗品精制
将71.5g吡贝地尔粗品、1活性炭、220ml无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却到0～5℃结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到63.7g的吡贝地尔一次结晶成品，HPLC分析含量99.08％。精制收率90％。
3二次精制
将63.7g吡贝地尔粗品、190ml无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，搅拌下冷却到0～5℃结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到55.9g的吡贝地尔二次结晶成品，HPLC分析含量99.44％。精制收率88％
4三次精制
将55.9g吡贝地尔粗品、168无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，搅拌下冷却到0～5℃得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到49.7g的吡贝地尔三次结晶成品，HPLC分析含量99.54％。精制收率89％。
实施例2
1吡呗弟尔粗品制备
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入100ml水打浆，抽滤，再加50ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品73g，HPLC分析含量98.3％。收率80.6％
2成盐
将吡贝地儿粗品73g，水180ml，乙醇72ml加热回流，流加盐酸50ml，中途会析出盐酸盐产品，加完，回流1小时，冷却到室温，过滤，得到盐粗品潮品84g，纯度99.4％。
3精制
将潮品盐84g，水180ml，乙醇72ml加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，洗涤，烘干，得到盐精制品干品61.3g，纯度99.91％。成盐及精制总收率76％
4游离
将精制盐61.3g，53ml水，120ml二氯甲烷，加入反应瓶中，加入23ml氨水，回流保温1小时，冷却到室温，分出水相，有机相用水洗涤一次，再次分出有机相，浓缩至干，得到高纯吡贝地儿成品53g，纯度99.92％，游离收率96.8％。
实施例3
1吡呗弟尔粗品制备和成盐
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，浓缩至干，加入水100ml打浆，抽滤，粗品加入200ml乙醇和30％含量异丙醇氯化氢溶液80ml，加热回流，保温0.5小时。冷却到0～5℃，析出固体，过滤，乙醇洗涤，烘干，得到盐粗品82.2g,纯度96.7％,收率85％。
2精制
将粗品盐82.2g，水180ml，乙醇72ml加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，潮品再次加入180ml和72ml乙醇，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，烘干，得到盐精制品干品68.9g，纯度99.8％，收率86.5％。
3游离
将精制盐68.9g，60ml水，140ml氯仿，加入反应瓶中，加入26ml氨水，回流保温1小时，冷却到室温，分出水相，有机相用水洗涤一次，再次分出有机相，浓缩至干，得到高纯吡贝地儿成品58.4g，纯度99.85％，游离收率95％。
实施例4
1吡呗弟尔粗品制备和成盐
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，浓缩至干，加入水100ml打浆，抽滤，粗品加入乙醇200ml，醋酸27ml，加热回流，保温0.5小时。冷却到0～5℃，析出固体，过滤，乙醇洗涤，烘干，得到醋酸盐盐粗品51g，纯度98.8％，收率46％。
2精制
将醋酸盐51g，250ml水加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到室温，抽滤，洗涤，得到盐精制品，过滤，烘干，得到盐45.5g，收率90％，纯度99.7％。
3游离
将精制盐45.5g，45ml水，100ml乙醇，加入反应瓶中，加入18ml氨水，回流保温1小时，减压浓缩乙醇至内温100℃，冷却到室温，过滤，得到高纯吡贝地儿成品36.3g，纯度99.8％，游离收率96％。
实施例5
本实施例5与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的水，成盐时所加入的盐酸更换为硫酸，盐精制的方法为重结晶，游离步骤中所加入的氨水更换为三乙胺，溶剂更换为四氢呋喃。
实施例6
本实施例6与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的乙醚，游离步骤中的溶剂更换为四氯化碳。
实施例7
本实施例7与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的丙酮，游离步骤中的溶剂更换为丙酮。
实施例8
本实施例8与实施例2的区别仅在于，游离步骤中的溶剂更换为水。
实施例9
本实施例9与实施例2的区别仅在于，游离步骤中的溶剂更换为2:1体积比的乙醇-水。
对比实例，采用乙醇精制工艺，主峰后的杂质难以去除，多次精制也难以到达0.1％以下，采用本专利的新的精制工艺，未知杂质能控制在0.1％以下，且实例2和3收率相比乙醇精制相差不大。采用醋酸成盐，由于醋酸盐溶解度相对较大，造成成盐收率偏低，但最终成品纯度同样符合要求。

Claims (3)

1.一种吡贝地尔的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将吡贝地儿粗品在水相、有机相或混合相中加入硫酸、盐酸或醋酸成硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐；
（2）将步骤（1）所得到的盐在水相、有机相或混合相中进行精制；
（3）精制得到的盐在水相、有机相或混合相中进行游离，得到提纯后的吡贝地尔；
步骤（1）或步骤（2）中所述的有机相为醇、醚或酮中的一种或几种；
步骤（3）中所述的所有机相为醇、酮、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳中的一种或几种；
步骤（3）中所述的游离方法为加入碱，所述的碱为氨水或三乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的精制方法为打浆或重结晶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）至步骤（3）循环实施至少一次。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6413349A (zh) * 1963-11-19 1965-05-20
CA983495A (en) * 1972-10-11 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation de derives du benzodioxole
US7241891B2 (en) * 2004-03-29 2007-07-10 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Method for the purification of Piribedil
CN101602748A (zh) * 2009-07-21 2009-12-16 南京第一农药集团有限公司 一种高纯度哌啶的提纯方法
CN103214485A (zh) * 2013-04-17 2013-07-24 江苏正大清江制药有限公司 一种适合工业化生产高纯度9-羟基利培酮的方法
CN103214434A (zh) * 2013-05-14 2013-07-24 张家港威胜生物医药有限公司 1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6413349A (zh) * 1963-11-19 1965-05-20
CA983495A (en) * 1972-10-11 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation de derives du benzodioxole
US7241891B2 (en) * 2004-03-29 2007-07-10 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Method for the purification of Piribedil
CN101602748A (zh) * 2009-07-21 2009-12-16 南京第一农药集团有限公司 一种高纯度哌啶的提纯方法
CN103214485A (zh) * 2013-04-17 2013-07-24 江苏正大清江制药有限公司 一种适合工业化生产高纯度9-羟基利培酮的方法
CN103214434A (zh) * 2013-05-14 2013-07-24 张家港威胜生物医药有限公司 1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪合成工艺的改进方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吡贝地尔的合成工艺研究;何湛，等;《中国药物化学杂志》;20100831;第20卷(第4期);第285-286,297页 *

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