CN111018805A - 普拉克索中间体的合成及分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普拉克索中间体的合成及分离方法，包括如下步骤：（1）4‑乙酰氨基环己酮的合成；（2）2‑氨基‑6‑乙酰氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的合成：（3）2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的合成；（4）2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的拆分：（5）右旋2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑。本发明一种普拉克索中间体的合成及分离方法，通过合理的合成反应得到中间体2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑后，通过恰当的步骤对右旋化合物进行分离、纯化，对制备高纯度高质量的普拉克索具有重要的里程碑意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种普拉克索中间体的合成及分离方法。
背景技术
普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑，是新一代的非麦角碱类选择性多巴胺受体激动剂。普拉克的临床应用为左旋型构型的化合物，而右旋化合物作为杂质，在临床上不起治疗作用，反而会引起一定的副作用。因此要求在合成过程中需要对右旋结构的化合物必须进行分离纯化，才能达到产品质量要求。
中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备普拉克索的重要中间原料。中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑也具有左旋和右旋两种结构。现有技术通常将中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在未拆分的情况下直接进行反应生成普拉克索，然后再对普拉克索进行拆分，存在分离困难、制备成本加大和光学纯度不合格的缺陷。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种普拉克索中间体的合成及分离方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种普拉克索中间体的合成及分离方法，包括如下步骤：
（1）4-乙酰氨基环己酮的合成：在0～5℃下，向4-乙酰氨基环己醇的丙酮溶液中，缓慢加入JONES试剂，并进行氧化反应，反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后，提纯干燥，得到固体4-乙酰氨基环己酮；
（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（1）所得的4-乙酰氨基环己酮在溴和冰醋酸的溶液中，与硫脲进行回流反应，反应结束后，蒸除冰醋酸溶液，并降温析出固体，过滤、洗涤、干燥，得到固体2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（3）所得的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在浓盐酸中进行加热回流水解，水解完全后蒸除盐酸，再在无水乙醇中蒸洗，最后在无水乙醇中析晶、过滤、无水乙醇淋洗、干燥，得到盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，得到固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分：
在氮气保护下，将步骤（3）所得固体在水中与L- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24h，过滤，冰水淋洗，得母液及左旋酒石酸铵盐；
在氮气保护下，向上述母液中先后加入步骤（3）所得固体和D- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24，过滤，冰水淋洗，得母液及右旋酒石酸铵盐；
利用所得母液重复上述步骤，合并得到的左旋酒石酸铵盐；
（5）右旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述JONES试剂的滴加时间为：10～12ml/min，60～70min加完。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氧化反应的条件为：先在0～5℃下反应1h，再升温至25～30℃下反应2h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述提纯干燥的方法为：先用三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层干燥12h，过滤除盐，滤液在45～55℃下干燥8h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述水解的时间为8h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述析晶的方法为：先在35～40℃下保温析晶1h，再冷却至室温，保温2h，再降温至0～5℃保温析晶2h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：先用质量浓度为10%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，25～35℃下搅拌析晶30min，再以1ml/min的速度滴加质量浓度为10%的氢氧化钠至pH值为11～12，最后在25～35℃下搅拌析晶8～10h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述反应的条件为：温度60～70℃，搅拌反应至溶液澄清，再搅拌保温反应1h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述重结晶的方法为：将左旋酒石酸胺盐与纯化水以1:2的质量比混合溶解，在5～10℃下保温析晶6h以上，重复三次。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：室温下，先用质量浓度为5%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，搅拌析晶30min，再以1ml/5min的速度滴加质量浓度为5%的氢氧化钠至pH值为11～12，保温析晶2h，最后在5～10℃下析晶12h。
本发明的有益效果是：本发明一种普拉克索中间体的合成及分离方法，通过合理的合成反应得到中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑后，通过恰当的步骤对右旋化合物进行分离、纯化，对制备高纯度高质量的普拉克索具有重要的里程碑意义。
附图说明
图1是本发明的拆分原理的示意图。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
（1）4-乙酰氨基环己酮的合成
将4-乙酰氨基环己醇500g（3.18mol）、丙酮4000ml，置于10Ｌ反应釜中，混合搅拌均匀，冷浴冷却至0～5℃，以10～12/min的速率滴加JONES试剂（由CrO3 348g、浓硫酸269ml和水500ml配制而成），60～70分钟加完，反应１小时后，升温至25～30℃再反应2小时。TLC检测，原料转化完全，原料主斑点基本消失。加硅藻土30g助滤，过滤除去墨绿色铬盐固体，滤液在-0.086ＭPa以上的真空度，40℃下浓缩除去有机溶剂至无馏份馏出。残液先用300ml三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层进行干燥12小时。过滤除盐，滤液减压蒸干，得淡黄色固体，再在45～55℃下真空干燥8小时，得固体4-乙酰氨基环己酮420g，收率85%左右。反应过程如下：
（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成
将上述固体200g(1.29mol)，冰醋酸1800ml置于5Ｌ反应釜中，搅拌至原料完全溶解，在15～20分钟滴加含180g（1.13mol）溴的冰醋酸溶液70ml，保持反应液温度在20～30℃，加入硫脲90g（1.18mol），加热至回流保持反应5小时，降温至40℃以下，减压浓缩蒸除醋酸溶液，至无馏出液停止蒸馏，冷却至20～30℃，过滤析出的固体，滤饼用10℃以下的冷丙酮（20*2）ml淋洗两遍，得到块状固体物，50～55℃下真空干燥5小时，得产品2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑204.4g，收率为75%。MP为233~235℃，HPLC检测，其纯度≥98%，水分低于0.3%。反应过程如下：
（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成
将步骤（2）所述的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑195g（0.92mol）置于3000ml反应瓶中，加入浓盐酸2000ml，反应液搅拌加热回流水解h小时后，进行TLC检测，每小时检测一次，至2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的斑点小于1%的对照样斑点时，表明反应水解基本完成，总其反应约进行8小时。蒸干盐酸溶液，最后减压至无馏分蒸出，每次用100g无水乙醇带蒸三次，最后再加160g无水乙醇，在35～40℃下保温析晶1小时，最后在1小时内缓慢冷却至室温，再保持2小时，然后降温至0～5℃析晶保持2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗两遍，无水乙醇用量为20ml，45～50℃下真空烘干4小时，得固体盐酸盐210g。
将上述所得盐酸盐固体加400ml水溶解，用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液中和至pH值为7～8，室温下搅至有白色固体析出保持30分钟，再缓慢以1ml/分钟的滴加速度滴加质量浓度为10%的氢氧化钠溶液，将溶液pH调至11～12；25～35℃下搅拌析晶8～10小时，过滤，滤饼先用300ml纯化水在5～10℃下打浆洗涤一遍，再用100ml冰水淋洗两遍，滤干至无液体流出；50～55℃真空干燥10小时，得固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑125g，收率为80%。
（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分
步骤一：将25g 2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑置于1000ml反应瓶中，加入300ml水，氮气保护下搅拌加热至60～70℃，分批加入Ｌ-(+)-酒石酸22.5g，反应液溶解至澄清，继续搅拌保温反应１小时，以15～20转/min的速率搅拌并自然降温析晶24小时，过滤，滤饼用10～20ml冰水淋洗一次并入滤液，共同作为母液，得到左旋酒石酸胺盐20.0g（产物）；
步骤二：母液继续套用，在氮气保护下再加入25g2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，加热至60～70℃，分批加入Ｄ-(-)-酒石酸22.5g，反应液溶解至澄清，继续搅拌保温反应１小时，以15～20转/min的速率搅拌并自然降温析晶24小时，过滤，滤饼用10～20ml冰水淋洗一次并入母液，得到右旋酒石酸胺盐20g（副产物）；
母液再套用一次，重复步骤一，并重复第一次操作条件，获得套用的左旋酒石酸胺盐23g（二次套用产物），母液弃用，合并两次所得左旋酒石酸胺盐４3g。反应过程如下：
光学异构体的拆分通常分为物理法和化学法，由于本品化学特性的限制无法采用纯物理方法进行拆分，我们选择使用化学法，利用本品结构中胺基呈碱性的特征，选用酸性光学特性的化合物与本品成盐，而对左、右旋碱性物质进行分离，而达到拆分的目标。本法拆分原理图示如图1所示。
（5）左旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化
将上述两次获得的左旋酒石酸胺盐43g，用2倍重量的纯化水在40℃下溶解，在5～10℃下保温析晶6h，重复三次得到纯化的白色左旋酒石酸胺盐固体37g。
将上述析晶固体加入2倍重量的纯化水溶解，室温下滴加5%的氢氧化钠溶液，调至pH值为7～8，搅拌析晶30分钟，再以1ml/5分钟的速度滴加液碱中和至pH值为11～12，再保温析晶2小时，冷却至5～10℃析晶12小时，过滤，滤饼用１倍重量的冰水在0～5℃下打浆搅洗1小时，过滤再用20ml的冰水淋洗两遍，抽干；45～50℃下真空干燥得左旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑20g。以50g混旋体投料计收率为40%。HPLC检测，其纯度≥99%，光学异构体含量≥99.5%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）4-乙酰氨基环己酮的合成：在0～5℃下，向4-乙酰氨基环己醇的丙酮溶液中，缓慢加入JONES试剂，并进行氧化反应，反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后，提纯干燥，得到固体4-乙酰氨基环己酮；
（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（1）所得的4-乙酰氨基环己酮在溴和冰醋酸的溶液中，与硫脲进行回流反应，反应结束后，蒸除冰醋酸溶液，并降温析出固体，过滤、洗涤、干燥，得到固体2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（3）所得的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在浓盐酸中进行加热回流水解，水解完全后蒸除盐酸，再在无水乙醇中蒸洗，最后在无水乙醇中析晶、过滤、无水乙醇淋洗、干燥，得到盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，得到固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分：
在氮气保护下，将步骤（3）所得固体在水中与L- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24h，过滤，冰水淋洗，得母液及左旋酒石酸铵盐；
在氮气保护下，向上述母液中先后加入步骤（3）所得固体和D- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24，过滤，冰水淋洗，得母液及右旋酒石酸铵盐；
利用所得母液重复上述步骤，合并得到的左旋酒石酸铵盐；
（5）右旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述JONES试剂的滴加时间为：10～12ml/min，60～70min加完。
3.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述氧化反应的条件为：先在0～5℃下反应1h，再升温至25～30℃下反应2h。
4.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述提纯干燥的方法为：先用三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层干燥12h，过滤除盐，滤液在45～55℃下干燥8h。
5.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述水解的时间为8h。
6.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述析晶的方法为：先在35～40℃下保温析晶1h，再冷却至室温，保温2h，再降温至0～5℃保温析晶2h。
7.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：先用质量浓度为10%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，25～35℃下搅拌析晶30min，再以1ml/min的速度滴加质量浓度为10%的氢氧化钠至pH值为11～12，最后在25～35℃下搅拌析晶8～10h。
8.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述反应的条件为：温度60～70℃，搅拌反应至溶液澄清，再搅拌保温反应1h。
9.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述重结晶的方法为：将左旋酒石酸胺盐与纯化水以1:2的质量比混合溶解，在5～10℃下保温析晶6h以上，重复三次。
10.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：室温下，先用质量浓度为5%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，搅拌析晶30min，再以1ml/5min的速度滴加质量浓度为5%的氢氧化钠至pH值为11～12，保温析晶2h，最后在5～10℃下析晶12h。
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