CN104311507A - (6s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种（6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式Ⅰ）的制备方法，该化合物是治疗帕金森氏病药物盐酸普拉克索（式Ⅱ）的中间体。 （Ⅰ）

Description

(6S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体为(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法，该化合物为合成抗帕金森氏病药物盐酸普拉克索的关键中间体。
背景技术
(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑是抗帕金森氏病药盐酸普拉克索的关键中间体。盐酸普拉克索由德国勃林格殷格翰 （Boehringer-Ingelheim）公司首先研发，1997年5月首次在美国上市，商品名米拉帕/Mirapex，规格有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg。目前报道的制备(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的方法主要有以下几种：
(1) 合成路线1：
该路线是以4-氨基环己醇为起始原料经邻苯二甲酸酐保护氨基，然后再经JONES试剂氧化，经溴素溴代后，与硫脲环合制得中间体5，中间体5经水合肼肼解得中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩（中间体6），再由中间体6经手性拆分得到目标物。该路线存在的问题有三点：(1) 在用邻苯二甲酸酐保护氨基后，最终还要脱去保护基，会产生大量工业副产物，原子利用率较低；(2) 在对羟基进行氧化时，用到重铬酸钾、浓硫酸等强氧化性、腐蚀性原料，对生产设备要求较高；(3) 以溴素进行溴代反应，由于溴素为剧毒化工品，并且具有较强的腐蚀性，严重危害操作人员健康，不利于工业化生产；
(2) 合成路线2：
以4-乙酰氨基环己醇为起始反应物，经JONES试剂（琼斯试剂，由三氧化铬、硫酸与水配成的溶液）氧化制备出4-乙酰氨基环己酮，经溴素取代后与硫脲缩合得中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的消旋体，经手性拆分得到目标物。该路线与合成路线1相比，避免了邻苯二甲酸酐上保护基与脱保护基的步骤，但是在进行氧化反应以及溴代反应时也用到了重铬酸钾、浓硫酸、溴素等强氧化性、腐蚀性、剧毒性的原料，同样具有合成路线1所述的缺点。
针对以上两条合成路线存在的问题，根据市场上原料的供货情况，设计了以下合成路线制备(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该路线避免了使用重铬酸钾、浓硫酸等强氧化性、腐蚀性原料，并用温和的溴代试剂NBS代替毒性与腐蚀性较大的溴素进行溴代反应，在常规的反应条件就可以实现该反应。
发明内容
本发明的任务是提供一种制备(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的方法，采用4-乙酰氨基环己酮为反应起始原料，用温和的溴代试剂NBS代替毒性与腐蚀性较大的溴素进行溴代反应，使反应方法简单，操作方便。该中间体可经后继反应合成抗帕金森氏病药盐酸普拉克索。
本发明提供了盐酸普拉克索关键中间体（6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，具体为：
(1) 以4-乙酰氨基环己酮为原料，在冰乙酸中，先后与N-溴代丁二酰亚胺、硫脲发生溴代、缩合成环反应6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式B）；
(2) 式B在氢卤酸（氢溴酸、氢碘酸、氢碘酸，优选浓盐酸）中，在105~110℃条件下回流反应18小时得到2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二氢卤酸盐（式C）；
 
(3) 式C在碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠等碱性水溶液中游离，优选碳酸氢钠，碳酸氢钠与化合物C的摩尔比为2:1。游离后得到的式C的游离碱不经分离纯化，直接加入手性拆分剂L-（+）-酒石酸、L-（+）-扁桃酸或L-（+）-苹果酸等有机酸，优选L-（+）-酒石酸，L-（+）-酒石酸式C的摩尔比为1:1。加入L-（+）-酒石酸后，室温条件下搅拌12小时，析出式Ⅰ化合物的盐，经氢氧化钠中和得到式Ⅰ化合物；
以上是本发明化合物的合成方法，其中起始原料4-乙酰氨基环己酮、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲可以很容易的从市场上购得。
本发明与现有的合成路线相比有很多的优点：
(1) 避免了使用重铬酸钾、浓硫酸、溴素等强氧化性、强腐蚀性、剧毒的试剂。不仅使废弃物大大减少，而且使工艺更加简单，在一般生产条件下就可以实现；
(2) 反应原料来源广泛，4-乙酰氨基环己酮、N-溴代丁二酰亚胺、硫脲可以从市场购得；
(3) 式C化合物的游离与手性拆分采用“一锅法”进行，缩短了反应步骤，与原工艺拆分方法相比，提高了产率。 
具体实施方案
以下实施例在于详细说明本发明。
实施例一：(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成
(1) 将9.3g（0.06mol)对乙酰氨基环己酮溶解于90ml醋酸中置于连有回流装置的150mL三口烧瓶中，搅拌条件下升温到50℃，加入N-溴代丁二酰亚胺 10.7g，并保持温度50~60℃反应3小时。TLC控制反应终点，对乙酰氨基环己酮反应完全后，加入9.12g(0.12mol)硫脲，升温到115℃，保持温度115~120℃回流反应3小时，搅拌条件下缓慢降温到室温有大量固体析出，抽滤，滤饼用水与甲醇洗涤，干燥得2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（式B化合物）9.2g，收率72.7%；
(2) 将9.2g(0.04354mol) 2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑置于100mL圆底瓶中，加入浓盐酸45mL，加热回流18小时。TLC控制反应终点，反应至原料点消失。反应液减压旋干，加入无水乙醇50mL加热溶解，冷却析晶，晶体经抽滤、干燥后得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐（式C化合物）8.9g，收率85.1%；
(3) 取2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐8.9g(0.0370mol)加入水27mL溶解，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液（含碳酸氢钠7.9g，0.074mol）。滴加结束后，搅拌30min，加入L-（+）酒石酸5.6g(0.0370mol)，升温到75℃搅拌溶解，加入活性炭脱色30min，趁热抽滤。滤液室温搅拌析晶12，抽滤，将滤饼转移至另一反应瓶中，加水溶解，冰浴降温到10℃，保持在此温度下滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生析出大量固体，抽滤，真空干燥得(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式Ⅰ化合物）2.7g，收率86.3%。
实施例二：(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成
(1) 将9.3g（0.06mol)对乙酰氨基环己酮溶解于90ml醋酸中置于连有回流装置的150mL三口烧瓶中，搅拌条件下升温到50℃，加入N-溴代丁二酰亚胺 10.7g，并保持温度50~60℃反应3小时。TLC控制反应终点，对乙酰氨基环己酮反应完全后，加入9.12g(0.12mol)硫脲，升温到115℃，保持温度115~120℃回流反应3小时，搅拌条件下缓慢降温到室温有大量固体析出，抽滤，滤饼用水与甲醇洗涤，干燥得2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（式B化合物）9.5g，收率75.1%；
(2) 将9.5g(0.050mol) 2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑置于100mL圆底瓶中，加入浓盐酸45mL，加热回流18小时。TLC控制反应终点，反应至原料点消失。反应液减压旋干，加入无水乙醇50mL加热溶解，冷却析晶，晶体经抽滤、干燥后得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐（式C化合物）9.0g，收率83.3%；
(3) 取2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐9.0g(0.0375mol)加入水27mL溶解，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液（含碳酸氢钠8.0g，0.075mol）。滴加结束后，搅拌30min，加入L-（+）酒石酸5.7g(0.0375mol)，升温到75℃搅拌溶解，加入活性炭脱色30min，趁热抽滤。滤液室温搅拌析晶12，抽滤，将滤饼转移至另一反应瓶中，加水溶解，冰浴降温到10℃，保持在此温度下滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生析出大量固体，抽滤，真空干燥得（6S）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式Ⅰ化合物）2.6g，收率82.0%。 
 [0010] 实施例三：(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成
 (1) 将9.3g(0.06mol)对乙酰氨基环己酮溶解于90ml醋酸中置于连有回流装置的150mL三口烧瓶中，搅拌条件下升温到50℃，加入N-溴代丁二酰亚胺 10.7g，并保持温度50~60℃反应3小时。TLC控制反应终点，对乙酰氨基环己酮反应完全后，加入9.12g(0.12mol)硫脲，升温到115℃，保持温度115~120℃回流反应3小时，搅拌条件下缓慢降温到室温有大量固体析出，抽滤，滤饼用水与甲醇洗涤，干燥得2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（式B化合物）9.1g，收率87.0%；
(2) 将9.1g(0.0431mol) 2-氨基-6-乙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑置于100mL圆底瓶中，加入浓盐酸45mL，加热回流18小时。TLC控制反应终点，反应至原料点消失。反应液减压旋干，加入无水乙醇50mL加热溶解，冷却析晶，晶体经抽滤、干燥后得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐（式C化合物）8.5g，收率82.0%；
(3) 取2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐8.5g(0.0530mol)加入水27mL溶解，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液（含碳酸氢钠7.5g，0.071mol）。滴加结束后，搅拌30min，加入L-（+）酒石酸5.6g(0.0353mol)，升温到75℃搅拌溶解，加入活性炭脱色30min，趁热抽滤。滤液室温搅拌析晶12，抽滤，将滤饼转移至另一反应瓶中，加水溶解，冰浴降温到10℃，保持在此温度下滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生析出大量固体，抽滤，真空干燥得(6S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（式Ⅰ化合物）2.5g，收率83.3%。

Claims (9)

1.以4-乙酰胺基环己酮（式A）                                                
为起始反应物，采用冰乙酸为溶剂，先后与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、硫脲在一定温度下进行溴代、缩合成环反应，制得化合物6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，四氢苯并噻唑（式B）
式B经强酸（氢溴酸、氢碘酸、浓盐酸）水解、得到2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二氢卤酸盐（式C），
再由式C在碱性水溶液中游离后不经分离，直接经手性拆分剂拆分得到式Ⅰ化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，式A首先与N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，是在50~60℃进行的，生成的溴代物不经处理，直接进行后继反应。
3.根据权利要求1所述的方法，制备出溴代反应物后，向反应瓶内加入硫脲，升温到115~120℃，回流反应5小时，搅拌下缓慢降温，经抽滤、水洗、干燥后得到式B所式化合物。
4.根据权利要求1所述的由式B经强酸水解制备式A的方法，选用的强酸是氢溴酸、浓盐酸、氢碘酸等强酸，优选浓盐酸。
5.根据权利要求4所述的强酸水解方法，水解温度在105~110℃回流反应18小时进行的。
6.根据权利要求1所述的式C的手性拆分方法首先要在碱性水溶液中游离，所用碱可以是碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等无机碱，优选碳酸氢钠，游离后不经分离纯化，直接进行后继手性拆分步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，用碳酸氢钠对化合物C游离时，碳酸氢钠与化合物C的摩尔比为2:1。
8.根据权利要求1所述的方法，所用的手性拆分剂是L-（+）-酒石酸、L-（+）-扁桃酸、L-（+）-苹果酸等有机酸、优选L-（+）-酒石酸。
9. 根据权利要求8所述的方法，用手性拆分剂L-（+）-酒石酸拆分式C化合物制备式Ⅰ时，L-（+）-酒石酸与化合物C的摩尔比为1:1。
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