CN105566182A - 一种2-氨基-4-（乙磺酰基）苯酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，包括以下步骤，首先将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚；然后将上述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。本发明设计了一种新的合成路线，反应过程不需要高温高压，反应条件温和且具有较高的反应收率和产物纯度，从而降低了该产品的生产成本，提高了产品质量，使制备工艺更加合理，易于大批量工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法。
背景技术
2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚，又名2-氨基-4-(乙基磺酰)苯酚，2-氨基-4-乙基磺酰基苯酚,英文名称2-Amino-4-(ethylsulfonyl)phenol，分子量为201.24，CAS#:43115-40-8，分子式为H2NC6H3(SO2C2H5)OH，具有如式I结构所示，
2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚是一种重要的化工中间体，广泛应用于染料、医药、农药、橡胶助剂、感光材料及其它领域。在医药领域中，该产品主要用于消炎镇痛类药物，抗生素以及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂等新药的合成。
然而目前，关于2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法仅有一篇日本专利JPH01149762A报道，它公开的方法是以4-氯苯乙硫醚为原料，经过水解，双氧水氧化，硝化和硝基氢化还原等4步反应后制备2-氨基-4-乙磺酰基苯酚。但根据有机化学的原理，由于对位给电子基团乙硫醚基的存在，使得4-氯苯乙硫醚的氯原子水解成酚羟基会十分困难。相关的文献报道也表明该类反应条件应十分苛刻，需要强碱，约140～160℃的高温，长时间反应，且反应收率不高，而且整个反应过程中产生很多杂质，影响总收率和产物纯度。进一步实验也证实，该步水解反应在105℃，50％氢氧化钠溶液中常压反应12小时，几乎不能进行；在高压釜中升温至160℃，反应也不完全，实验收率在60％左右。另外如该专利所描述的，按该路线合成所得终产品为褐色，纯度在95％左右。因此，现有的制备路线无论从有机化学的理论和实验验证结果来看，其缺陷非常明显，反应过程苛刻，安全性差，生产成本高，所得产品质量差。
因此，如何得到一种反应条件温和，适于大批量工业化生产的合成方法，已成为本领域前沿学者亟待解决的主要问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，本发明提供的合成方法反应条件温和，合成路线简单，易于实现规模化生产，而且具有较高的产率，得到的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚也具有较高的纯度。
本发明提供了一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，包括以下步骤：
a)将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚；
b)将上述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。
优选的，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；所述溶剂为水或低级醇的水溶液。
优选的，所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱的摩尔比为1：(1～10)；
所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为2～10小时。
优选的，所述还原方式包括无机还原剂还原或催化加氢还原；
所述还原的溶剂包括甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、异丙醇、异丙醇溶液、四氢呋喃和四氢呋喃溶液中的一种或多种。
优选的，所述无机还原剂包括铁粉、氯化亚锡和硫代硫酸钠中的一种或多种；
所述催化加氢还原包括钯碳催化加氢、铂碳催化加氢和雷尼镍催化加氢中的一种或多种。
优选的，所述雷尼镍催化加氢中，所述雷尼镍与4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的质量比为(0.01～0.06)：1；所述雷尼镍催化加氢的温度为10～80℃，所述雷尼镍催化加氢的时间为2～36小时。
优选的，所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯由以下步骤制备得到：
1)将4-氯苯乙硫醚进行氧化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯；
2)将上述步骤得到的4-乙磺酰基-氯苯进行硝化反应后得到。
优选的，所述氧化反应的氧化剂为双氧水；所述氧化反应的催化剂为钨酸钠和/或二水合钨酸钠；所述氧化反应的溶剂为甲醇，乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和甲基四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述双氧水的质量浓度为10％～50％；所述催化剂与所述4-氯苯乙硫醚的质量比为(0.0001～0.03)：1；
所述氧化反应的温度为20～80℃，所述氧化反应的时间为2～10小时。
优选的，所述硝化反应的硝化试剂为浓硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的一种或多种；所述硝化反应的溶剂为乙酸和/或硫酸；
所述硝化反应的温度为10～60℃。
本发明提供了一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，包括以下步骤，首先将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚；然后将上述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。与现有技术相比，本发明设计了一种新的合成路线，将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯进行碱性水解反应，此时氯的对位基团已是吸电子的乙磺酰基，并在氯的邻位引入了另一个强吸电子基团硝基。从而使氯碳键活性大大增强，使碱水解反应很容易发生。因而，本发明提供的反应过程不再需要高温高压，反应条件温和且具有较高的反应收率和产物纯度，从而降低了该产品的生产成本，提高了产品质量，使其制备工艺更加合理，易于大批量工业化生产。实验结果表明，本发明上述氯的水解反应收率在95％左右，产物纯度可达到98％以上，最终2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的纯度超过99.8％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的MS图；
图2为本发明实施例1制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的液相色谱图；
图3为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的液相色谱图；
图4为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的液相色谱质谱图；
图5为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯。
本发明提供了一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，包括以下步骤：
a)将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚；
b)将上述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。
本发明首先将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚。
本发明对所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯没有特别限制，以本领域技术人员熟知的4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯即可，本发明所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯优选具有式IV结构，
本发明对所述4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚没有特别限制，以本领域技术人员熟知的4-乙磺酰基-2-硝基-苯酚或4-乙磺酰基-2-硝基-苯酚即可，本发明所述4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚优选具有式V结构，
本发明对所述碱没有特别限制，以本领域技术人员熟知的碱水解反应的常用碱即可，本发明优选为无机碱，更优选包括氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，更优选为氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，最优选为氢氧化钠；本发明对所述碱的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的碱水解反应的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱的摩尔比优选为1：(1～10)，更优选为1：(2～8)，更优选为1：(3～7)，更优选为1：(5～6)，最优选为1：(1～4)。
本发明对所述溶剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的碱水解反应的常用溶剂即可，本发明优选为水或低级醇的水溶液，更优选包括水、甲醇溶液，乙醇溶液和异丙醇溶液中的一种或多种，最优选为水；本发明对所述低级醇的定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的低级醇的定义即可，本发明优选是指碳链较短的醇，更优选是指碳链中碳原子个数在6个以下的醇，更优选为碳原子个数在5个以下的醇，更优选为碳原子个数在4个以下的醇。本发明对所述溶剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的碱水解反应的所需溶剂的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整。
本发明对所述反应条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的碱水解反应的常规条件即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述反应的温度优选50～100℃，更优选为60～90℃，更优选为70～80℃，最优选为100℃；所述反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～9小时，更优选为4～8小时，最优选为5～7小时。本发明对所述碱水解反应的其他条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明优选还包括后处理；本发明对所述后处理的方式没有特别限制，以本领域技术人员熟知的此类反应的后处理方式即可，本发明具体优选为所述反应完成后，降温至0～30℃，滴加浓盐酸调pH＝1～3，搅拌均匀后抽滤，用水漂洗，烘干得到产品4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚，即2-硝基-4-乙磺酰基苯酚。
本发明将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯经过碱水解或强碱水解反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚，本发明所述碱水解或强碱水解反应优选如反应式(C)所示：
本发明将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯进行碱性水解反应，此时氯的对位基团已从给电子的乙硫基经过氧化转变成了吸电子的乙磺酰基，并在氯的邻位引入了另一个强吸电子基团硝基。从而使氯碳键活性大大增强，使碱水解发生反应很容易发生。因而，本发明提供的反应过程不再需要高温高压，且具有较高的反应收率和产物纯度，从而降低了该产品的生产成本，提高了产品质量，使其制备工艺更加合理，反应条件温和，易于大批量工业化生产。
本发明对所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的方法制备或是市售购买即可，本发明降低反应成本，完善合成工艺路线，更好的控制最终产率，所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯由以下步骤制备得到：
1)将4-氯苯乙硫醚进行氧化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯；
2)将上述步骤得到的4-乙磺酰基-氯苯进行硝化反应后得到。
本发明首先将4-氯苯乙硫醚进行氧化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯。
本发明对所述4-氯苯乙硫醚没有特别限制，以本领域技术人员熟知的4-氯苯乙硫醚即可，本发明所述4-氯苯乙硫醚优选具有式II结构，
本发明对所述4-氯苯乙硫醚的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的方法制备或市售购买即可。本发明对所述4-乙磺酰基-氯苯没有特别限制，以本领域技术人员熟知的4-乙磺酰基-氯苯或4-乙磺酰基-氯苯即可，本发明所述4-乙磺酰基-氯苯优选具有式III结构，
本发明对所述氧化剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常用氧化剂即可，本发明优选为双氧水；本发明对所述氧化剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整；本发明对所述氧化剂的浓度没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常规氧化剂浓度即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述双氧水的浓度优选为10％～50％，更优选为15％～45％，更优选为20％～40％，更优选为25％～35％，最优选为35％。
本发明对所述氧化反应的溶剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常用溶剂即可，本发明优选为甲醇，乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和甲基四氢呋喃中的一种或多种，更优选为甲醇，乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，更优选为乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯或甲基四氢呋喃，最优选为乙酸；本发明对所述氧化反应的溶剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应所需溶剂的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整。
本发明对所述氧化反应的催化剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似氧化反应的常用催化剂即可，本发明优选为钨酸钠和/或二水合钨酸钠，更优选为钨酸钠或二水合钨酸钠；本发明对所述催化剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似氧化反应的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述催化剂与所述4-氯苯乙硫醚的质量比优选为(0.0001～0.03)：1，更优选为(0.001～0.025)：1，更优选为(0.005～0.02)：1，最优选为(0.01～0.015)：1。
本发明对所述氧化反应的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常规条件即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述氧化反应的温度优选20～80℃，更优选为30～70℃，更优选为40～60℃，最优选为50℃；所述氧化反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～9小时，更优选为4～8小时，最优选为5～7小时。本发明对所述氧化反应的其他条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整。
本发明在催化剂的作用下，将4-氯苯乙硫醚、氧化剂和溶剂进行氧化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯，本发明所述氧化反应优选如反应式(A)所示：
本发明然后将上述步骤得到的4-乙磺酰基-氯苯进行硝化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯。
本发明对所述硝化反应的硝化试剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的硝化反应的常用硝化试剂即可，本发明优选为浓硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的一种或多种，更优选为浓硝酸、硝酸钠或硝酸钾，最优选为浓硝酸；本发明对所述氧化剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的氧化反应的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整；本发明对所述硝化试剂的浓度没有特别限制，以本领域技术人员熟知的硝化反应的常规硝化剂的浓度即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述浓硝酸的浓度优选为50％～98％，更优选为55％～90％，更优选为60％～80％，更优选为65％～70％，最优选为65％。
本发明对所述硝化反应的溶剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的硝化反应的常用溶剂即可，本发明优选为乙酸和/或硫酸，更优选为乙酸或硫酸，最优选为硫酸；本发明对所述硝化反应的溶剂的用量和浓度没有特别限制，以本领域技术人员熟知的硝化反应所需溶剂的常规用量和浓度即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整。
本发明对所述硝化反应的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的硝化反应的常规条件即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述硝化反应的温度优选10～60℃，更优选为20～50℃，最优选为30～40℃。本发明对所述硝化反应的其他条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明为提高工艺的连续性，优选还包括后处理；本发明对所述后处理的方式没有特别限制，以本领域技术人员熟知的此类反应的后处理方式即可，本发明具体优选为将硝化反应的产物分批倒入到冰水中，采用乙酸乙酯萃取，浓缩后得到该步产物的粗品，该粗品可直接用于后续的碱水解反应。
本发明在硝化试剂的作用下，将4-乙磺酰基-氯苯和溶剂进行硝化反应后，得到4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯，本发明所述氧化反应优选如反应式(B)所示：
本发明最后将前述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。
本发明对所述2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚没有特别限制，以本领域技术人员熟知的2-氨基-4-(乙基磺酰)苯酚或2-氨基-4-乙基磺酰基苯酚即可即可，本发明所述2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚优选具有式I结构，
本发明对所述还原的方式没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似还原反应方式即可，本发明优选为无机还原剂还原反应或催化加氢还原反应，更优选为催化加氢还原反应；本发明对所述无机还原剂还原反应所用的还原剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述无机还原剂包括铁粉、氯化亚锡和硫代硫酸钠中的一种或多种，更优选为铁粉、氯化亚锡或硫代硫酸钠；本发明对所述催化加氢还原反应所用的催化剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述催化剂优选包括钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，更优选为钯碳、铂碳或雷尼镍，最优选为雷尼镍(兰尼镍或RaneyNi)；本发明对所述雷尼镍没有特别限制，以本领域技术人员熟知的雷尼镍催化加氢反应中所用的雷尼镍即可；本发明对所述雷尼镍的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的雷尼镍催化加氢反应的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述雷尼镍与4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的质量比优选为(0.01～0.06)：1，更优选为(0.02～0.05)：1，最优选为(0.03～0.04)：1。
本发明对所述雷尼镍催化加氢反应的反应条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的雷尼镍催化加氢反应的常规条件即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整，本发明所述雷尼镍催化加氢反应的温度优选10～80℃，更优选为20～70℃，更优选为30～60℃，最优选为40～50℃；所述雷尼镍催化加氢反应的时间优选为2～36小时，更优选为3～30小时，更优选为4～24小时，更优选为5～18小时，最优选为2～12小时；所述雷尼镍催化加氢反应的氢气压力优选为1～30atm，更优选为2～25atm，更优选为5～20atm，更优选为10～15atm，最优选为3atm。
本发明对所述还原过程中所用溶剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似还原反应的常用溶剂即可，本发明优选包括甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、异丙醇、异丙醇溶液、四氢呋喃和四氢呋喃溶液中的一种或多种，更优选为甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、异丙醇、异丙醇溶液、四氢呋喃或四氢呋喃溶液，更优选为甲醇、乙醇溶液、异丙醇、四氢呋喃或四氢呋喃溶液，最优选为异丙醇；本发明对所述还原过程中所用溶剂的用量没有特别限制，以本领域技术人员熟知的此类还原反应所需溶剂的常规用量即可，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量要求以及产品要求进行选择和调整。
本发明在还原剂的作用下，将4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚在溶剂中经过还原反应后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚，或者在催化剂的作用下，将4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚与氢气在溶剂中经过还原反应后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。本发明所述催化加氢还原反应优选如反应式(D)所示：
本发明整体工艺路线优选以4-氯苯乙硫醚为原料，经双氧水氧化反应、硝酸硝化反应、氢氧化钠水解反应和雷尼镍催化加氢还原反应，共四步反应制备得到了2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。本发明的优点是操作条件简单，每一步收率均很高且纯化容易，产物纯度和总收率大幅提升，制备工艺更加合理，反应条件温和，易于大批量工业化生产。尤其是第三步碱水解反应，此时氯的对位基团已从给电子的乙硫基经过氧化转变成了吸电子的乙磺酰基，并在氯的邻位引入了另一个强吸电子基团硝基，从而使氯碳键活性大大增强，使碱水解发生反应很容易发生，而不再需要高温高压，反应条件温和，时间短，且此步反应收率和产物纯度大幅提高。最后还原步骤采用雷尼镍催化，避免了采用贵金属钯和铂催化，使每公斤生产成本下降了100元左右，最终产物经过一次重结晶后纯度超过99.8％。实验结果表明，本发明整体4步反应总收率由现有的49％提高到74％左右，产物纯度由原来很难提纯到粗品纯度即可达到98％以上，精制一次纯度即可达到99.8％以上，颜色为浅黄色和类白色。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
4-乙磺酰基-氯苯
向2L的玻璃反应瓶中，依次加入100g4-氯苯乙硫醚，1.0g二水合钨酸钠和300mL乙酸乙酯；40℃，开始滴加35％的H2O2190g，控制温度40～50℃，滴完后，保温半小时，再升温至55℃，反应3小时；TLC监测反应完全，降温至20～30℃，滴加饱和Na2SO3溶液，至碘化钾试纸不变色。搅拌均匀，静置分出有机层，水层用400ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用300ml盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到125g无色油状的2-硝基-4-乙磺酰基氯苯粗品，直接用于下一步反应。
4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯
向1L玻璃反应瓶，加入100g2-硝基-4-乙磺酰基氯苯粗品和300g98％H2SO4，降温至0℃；开始滴加86g65％HNO3，控制温度0～15℃，滴完后继续搅拌；TLC监测反应完全，将反应液滴加到1kg冰水中淬灭，再滴加50％NaOH至pH＝10左右。冷却，分别用400ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到107g黄色固体物2-硝基4-乙硫酰-氯苯粗品，直接用于下一步反应。
前两步收率总计约93％。
4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚
向2L的玻璃反应瓶中加入100g2-硝基4-乙硫酰-氯苯，465gNaOH溶液，升温至100℃搅拌3小时，TLC监测反应完全，降温至20℃，滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌30分钟；抽滤，用水漂洗，烘干，得到88g2-硝基-4-(乙磺酰基)苯酚粗品。
对本发明上述步骤制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚进行检测，图2为本发明实施例1制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的液相色谱图。由图2可知，从7.917min中处出峰的面积可以算出，本发明制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的纯度为99.99％。
对本发明上述步骤制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚进行核磁检测，结果如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.28(t,3H),3.45(q,4H)，7.27(m,1H),7.64-7.82(m,2H),8.10(s,1H)；
参见图1，图1为本发明实施例1制备的4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的MS图；由图1和核磁氢谱数据可知，本发明制备得到了4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚。
计算和检测结果，收率95％。HPLC:99.99％。MS:231.2。
2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚
向2L的氢化反应釜中加入200g4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚，1L异丙醇和10g的雷尼镍，先通氮气置换反应釜中空气，再通入氢气，压力保持3atm左右。升温至50℃搅拌24小时，TLC监测反应完全，降温至20～25℃，抽滤，60～70℃旋干，加入200ml乙醇，升温回流溶解，缓慢降温析晶；抽滤，用100ml50％乙醇漂洗3次，真空干燥得到类白色固体139g。母液浓缩后，加50％乙醇洗涤，再用乙醇重结晶，可回收7克浅黄色产品。
对本发明上述步骤制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚进行检测，参见图3，图3为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的液相色谱图。由图3可知，从7.75min中处出峰的面积可以算出，本发明制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的纯度为99.8697％。
参见图4，图4为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的液相色谱质谱图；参见图5，图5为本发明实施例1制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的核磁氢谱图。由图4和图5可知，本发明制备得到了2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。
计算和检测结果，收率84％，HPLC:99.87％，MS：201.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.07(t,3H),3.08(q,4H)，5.04(b,2H),6.81(d,1H),6.91(dd,1H),7.05(d,1H),10.16(b,1H)。
实施例2
4-乙磺酰基-氯苯
向250ml的玻璃反应瓶中，依次加入20g4-氯苯乙硫醚，0.2g二水合钨酸钠和60mL乙酸；40℃，开始滴加40g35％的H2O2，控制温度40～50℃，滴完后，保温半小时，再升温至55℃，反应3小时；TLC监测反应完全，降温至20～30℃，滴加饱和Na2SO3溶液，至碘化钾试纸不变色。用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用100ml盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到约25g无色油状的2-硝基-4-乙磺酰基氯苯粗品，直接用于下一步反应。
4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯
向250ml玻璃反应瓶，加入25g4-乙磺酰基-氯苯粗品和75ml冰醋酸，降温至15℃；开始滴加22g65％HNO3，控制温度15～25℃，滴完后继续搅拌；TLC监测反应完全，将反应液滴加到300g冰水中淬灭，再滴加50％NaOH至pH＝10左右。冷却，分别用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到22g黄色固体物2-硝基4-乙硫酰-氯苯粗品，直接用于下一步反应。
前两步收率总计约76％。
4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚
向250ml的玻璃反应瓶中加入22g4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯粗品，120g50％NaOH溶液，升温至100℃搅拌3小时，TLC监测反应完全，降温至室温，滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌30分钟；抽滤，用水漂洗，烘干，得到约20g2-硝基-4-(乙磺酰基)苯酚粗品。
收率98％。HPLC:99.1％。其它图谱同实例1。
2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚
向1L的氢化反应釜中加入20g2-硝基-4-(乙磺酰基)苯酚，100ml乙醇和1g的雷尼镍，先通氮气置换反应釜中空气，再通入氢气，压力保持5atm左右。升温至60℃搅拌24小时，TLC监测反应完全，降温至室温，抽滤，真空浓缩至干，加入100ml水，升温回流溶解，缓慢降温析晶；抽滤，用50ml50％乙醇漂洗3次，真空干燥得到类白色固体13.5g。
对本发明上述步骤制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚进行检测，计算和检测结果，收率77％。HPLC:99.8％。其它图谱同实例1。
实施例3
4-乙磺酰基-氯苯
向50L的玻璃反应釜中，依次加入1.0kg4-氯苯乙硫醚，10g钨酸钠二水合物和3000mL乙酸乙酯。30℃，开始滴加1.7kg35％的H2O2，控制温度30～40℃，2h滴完，保温15分钟，再升温至55℃，反应3小时；TLC监测反应完全，降温至20～30℃，滴加饱和Na2SO3溶液，至碘化钾试纸不变色，搅拌10分钟；静置分出有机层，水层用4L乙酸乙酯萃取，合并有机层，用4L食盐水洗，分层，浓缩得到1250g无色油状物。直接用于下一步反应。
4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯
向50L玻璃反应釜，加入1.0kg4-乙磺酰基-氯苯粗品和4.0kg98％H2SO4，降温至0℃；开始滴加843g65％HNO3，控制温度0～20℃，滴完后继续搅拌2小时；TLC监测反应完全，将反应液滴加到10L冰水中淬灭，再滴加50％NaOH，调PH至pH＝10左右，随后再冷却。用4L乙酸乙酯萃取3次，合并，减压浓缩得到1066g黄色固体。直接用于下一步反应。前两步收率总计约87％。
4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚
向50L的玻璃反应釜中加入1.0kg4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯，4.64kgNaOH溶液，升温至95℃搅拌3小时，TLC监测反应完全，降温至20℃，滴加浓盐酸调PH＝1左右，搅拌30分钟；抽滤，用3L水漂洗，得到898g类白色固体。
收率97％。HPLC:99.0％。其它图谱同实例1。
2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚
1)向5L的氢化反应釜中加入600g4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚，20g10％的Pd/C，先通氮气置换反应釜中空气，再通入氢气，压力保持3atm左右。升温至50℃左右搅拌24小时，TLC监测反应完全，降温至20～25℃，抽滤，真空浓缩至干，加入600mL乙醇，升温回流溶解，缓慢降温析晶；抽滤，用300mL乙醇漂洗，得到浅黄色固体380g。
对本发明上述步骤制备的2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚进行检测，计算和检测结果，收率73％。HPLC:99.8％。其它图谱同实例1。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱在溶剂中进行反应后，得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚；
b)将上述步骤得到4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚经过还原后，得到2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；所述溶剂为水或低级醇的水溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯与碱的摩尔比为1：(1～10)；
所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为2～10小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原方式包括无机还原剂还原或催化加氢还原；
所述还原的溶剂包括甲醇、甲醇溶液、乙醇、乙醇溶液、异丙醇、异丙醇溶液、四氢呋喃和四氢呋喃溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机还原剂包括铁粉、氯化亚锡和硫代硫酸钠中的一种或多种；
所述催化加氢还原包括钯碳催化加氢、铂碳催化加氢和雷尼镍催化加氢中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述雷尼镍催化加氢中，所述雷尼镍与4-(乙磺酰基)-2-硝基-苯酚的质量比为(0.01～0.06)：1；所述雷尼镍催化加氢的温度为10～80℃，所述雷尼镍催化加氢的时间为2～36小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4-乙磺酰基-2-硝基-氯苯由以下步骤制备得到：
1)将4-氯苯乙硫醚进行氧化反应后，得到4-乙磺酰基-氯苯；
2)将上述步骤得到的4-乙磺酰基-氯苯进行硝化反应后得到。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应的氧化剂为双氧水；所述氧化反应的催化剂为钨酸钠和/或二水合钨酸钠；所述氧化反应的溶剂为甲醇，乙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，乙酸异丙酯和甲基四氢呋喃中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述双氧水的质量浓度为10％～50％；所述催化剂与所述4-氯苯乙硫醚的质量比为(0.0001～0.03)：1；
所述氧化反应的温度为20～80℃，所述氧化反应的时间为2～10小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硝化反应的硝化试剂为浓硝酸、硝酸钠和硝酸钾中的一种或多种；所述硝化反应的溶剂为乙酸和/或硫酸；
所述硝化反应的温度为10～60℃。
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