CN116178216B - 一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 - Google Patents
一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116178216B CN116178216B CN202310149987.2A CN202310149987A CN116178216B CN 116178216 B CN116178216 B CN 116178216B CN 202310149987 A CN202310149987 A CN 202310149987A CN 116178216 B CN116178216 B CN 116178216B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- organic solvent
- impurity
- synthesizing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 51
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 8
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- XEPNJJFNSJKTSO-UHFFFAOYSA-N azanium;zinc;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Zn] XEPNJJFNSJKTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- JEZSGMOMUOMZKR-UHFFFAOYSA-L azane dichloroiron Chemical compound [Fe+2].[Cl-].N.[Cl-] JEZSGMOMUOMZKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JFHCLENXDPFHHY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-3-(4-sulfophenyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=C(O)C(C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 JFHCLENXDPFHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- REWFUSHVOGNMCQ-UHFFFAOYSA-N azanium;iron;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Fe] REWFUSHVOGNMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
- C07C303/08—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with halogenosulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
- C07C303/10—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with sulfur dioxide and halogen or by reaction with sulfuryl halides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开一种合氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：将化合物1、AIBN和N‑溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2；将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl2溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4；在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取、浓缩，得化合物5。本发明制备得的氨基水杨酸EP杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为氨基水杨酸杂质标准品应用于氨基水杨酸杂质的定性、定量研究和检测。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。
背景技术
5-氨基水杨酸(5-Aminosalicylicacid)，商品名为美拉沙嗪（Melazosin），化学名为5-氨基-2-羟基苯甲酸，化学式为C7H7NO3，分子量为153.04，由于5-氨基水杨酸(5-ASA)具备自由基(DPPHL)还原作用、过氧化氢消去作用、次氯酸根离子消去作用、过氧化脂质抑制作用和白细胞三烯B4生物合成抑制作用，主要用于医药、农药等工业领域。
药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，其中杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。氨基水杨酸的质量标准在欧洲药典有所记载，并且欧洲药典明确指出了氨基水杨酸中含有氨基水杨酸EP杂质P，即5-氨基-2-羟基-4'-磺基-[1，1'-联苯]-3-羧酸。
而目前还未见有相关文献对该杂质制备方法进行报道。本发明制备了一种氨基水杨酸的杂质，该杂质的制备和研究对氨基水杨酸原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。
为了实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：
步骤Ⅰ：将化合物1、AIBN和N-溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1-5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2，其反应方程如下：
步骤Ⅱ：将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl2溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应5-6h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4，其反应方程如下：
步骤Ⅲ：在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌1-2 h，反应完毕后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取，浓缩至无馏分，即得化合物5，其反应方程如下：
；
步骤Ⅳ：将化合物5溶于第四有机溶剂中，加入碱二，在第四温度下搅拌1-20h，反应完成后调节pH，再通过有机溶剂萃取，浓缩至无馏分即得化合物6，其反应方程如下：
步骤Ⅴ：将化合物6溶于第五有机溶剂中，然后加入还原剂，在第五温度下搅拌10-15h，加入水，硅藻土过滤，滤液浓缩至无馏分，得到氨基水杨酸EP杂质P，其反应方程如下：
。
优选的，所述步骤Ⅰ中的N-溴代丁二酰亚胺通过溴代原料进行制备，该溴代原料选自溴素、NBS、溴化铜中的一种或多种。
优选的，所述步骤Ⅰ中的第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种，且化合物1的重量g与第一有机溶剂的体积mL的比例为1：（2-20）；所述步骤Ⅰ中的第一温度设为40℃-50℃。
优选的，所述步骤Ⅱ中的碱一选自碳酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种，且化合物2、化合物3、碱一和催化剂的物质的量比为1：（1.2-1.5）：（3-5）：（0.05-0.2）。
优选的，所述步骤Ⅱ中的第二有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种，且化合物2的重量g与第二有机溶剂的体积mL的比例为1：（10-20）；所述步骤Ⅱ中的第二温度为80℃-120℃。
优选的，所述步骤Ⅲ中第三温度为-5℃-10℃。
优选的，所述步骤Ⅳ中的碱二选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，且化合物5和碱二的物质的量比为1：（10-20）。
优选的，所述步骤Ⅳ中的第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或多种，且化合物5的重量g与第四有机溶剂的体积mL的比例为1：（5-20）。
优选的，所述步骤Ⅴ中的还原剂选自Pd/C、氯化铵铁粉、氯化铵锌粉、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的一种或多种。
优选的，所述步骤Ⅴ中的第五有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种，且化合物6的重量g与第五有机溶剂的体积mL的比例为1：（5-20）。
采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：本发明方案具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的氨基水杨酸杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为氨基水杨酸杂质标准品应用于氨基水杨酸杂质的定性、定量研究和检测，对氨基水杨酸原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明以2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯（原料1）和AIBN，NBS为起始原料，原料1与NBS反应形成溴代化合物2，化合物2通过suzuki偶联得到化合物4，化合物4与氯磺酸反应生成化合物5，化合物5在碱性条件下水解生成化合物6，最后通过一步还原合成了该氨基水杨酸杂质，总的产率为68.68%。在合成过程中纯化简单，产率高，且没有用到剧毒易爆等危险品，符合了现代环保与可持续发展理念，能为氨基水杨酸原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利。
附图说明
图1为本发明氨基水杨酸EP杂质P的合成示意图；
图2为本发明氨基水杨酸EP杂质P的核磁共振氢谱示意图；
图3为本发明氨基水杨酸EP杂质P的质谱示意图一；
图4为本发明氨基水杨酸EP杂质P的质谱示意图二。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。
参照图1至图4，本发明提供一种合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，
步骤Ⅰ：化合物2的制备：
取化合物1（2.0 g，10 mmol）和NBS（3.56， 20 mmol）、AIBN(1.64 g，10 mmol)于干燥的100mL圆底烧瓶中，抽真空和氮气保护，加入20 mL二氯甲烷后加高温度到45℃搅拌过夜；然后用TLC色谱监测反应，待反应完全，然后加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取（20.0mL），依次使用水（20.0 mL）洗涤2次，再用饱和食盐水（20.0 mL）洗涤1次，除去水层收集有机层，再通过无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂得粗品；再使用柱层析分离纯化得到化合物2（2.34g， 85%）；
步骤Ⅱ：化合物4的制备：
取化合物2（5.6 g，20.4 mmol）、化合物3（2.9 g，24 mmol）、醋酸钾（7 g，60 mmol）和pd(dppf)Cl2(0.7 g，1.4 mmol)加入50.0 mL 二氧六环中，氮气置换，在100℃反应12个小时；TLC色谱监测反应，反应完全后，水洗，有机相浓缩，柱层析色谱纯化得到（4.7g，85%）白色纯的化合物4；
步骤Ⅲ：化合物5的制备：
取化合物4（2.8 g，10.2 mmol）分批加入氯磺酸（20 mL）中，室温搅拌2h，Lc-Ms监测反应进行，待反应完全后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩至无馏分得到化合物5粗品（3.8g，100%）；
步骤Ⅳ：化合物6的制备：
取化合物5（3.8 g，10.2 mmol）加入乙醇中，加入2 N 氢氧化钠溶液，室温搅拌，TLC监测反应，待反应完成后，调节pH至7，然后用二氯甲烷萃取，浓缩，得到化合物6粗品（3.4g，98%）。
步骤Ⅴ： 氨基水杨酸EP杂质P的制备：
取化合物6（2.0 g，5.9 mmol）、pd/C（0.3 g，0.6 mol）于30.0 mL甲醇中，氢气置换，室温搅拌反应12个小时；通过Lc-Ms监测反应，待反应完全后，加水溶清，硅藻土过滤，滤液浓缩得到氨基水杨酸EP杂质P（1.77g，97%），最后得到的产品经核磁共振氢谱与质谱确认结构无误，液相色谱检测纯度97%，谱图如下图2、图3和图4所示：其质谱ESI-LCMS(m/z):309.9 (M+H) +核磁HNMR in D2O，δ 7.83-7.78 (m，2H)，7.76 (s，1H)，7.70-7.60 (m，2H)，7.38 (m，1H)。
由上述实施例可知本发明方案具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的氨基水杨酸杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为氨基水杨酸杂质标准品应用于氨基水杨酸杂质的定性、定量研究和检测，对氨基水杨酸原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明以2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯（原料1）和AIBN，NBS为起始原料，原料1与NBS反应形成溴代化合物2，化合物2通过suzuki偶联得到化合物4，化合物4与氯磺酸反应生成化合物5，化合物5在碱性条件下水解生成化合物6，最后通过一步还原合成了该氨基水杨酸杂质，总的产率为：步骤Ⅰ（85%）步骤Ⅱ（85%）、步骤Ⅲ（100%）、步骤Ⅳ（98%）、步骤Ⅴ（97%）的各步骤的产率相乘得到总产率为68.68%；在合成过程中纯化简单，产率高，且没有用到剧毒易爆等危险品，符合了现代环保与可持续发展理念，能为氨基水杨酸原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤Ⅰ：将化合物1、AIBN和N-溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1-5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2，其反应方程如下：
步骤Ⅱ：将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl2溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应5-6h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4，其反应方程如下：
步骤Ⅲ：在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌1-2 h，反应完毕后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取，浓缩至无馏分，即得化合物5，其反应方程如下：
；
步骤Ⅳ：将化合物5溶于第四有机溶剂中，加入碱二，在第四温度下搅拌1-20h，反应完成后调节pH，再通过有机溶剂萃取，浓缩至无馏分即得化合物6，其反应方程如下：
步骤Ⅴ：将化合物6溶于第五有机溶剂中，然后加入还原剂，在第五温度下搅拌10-15h，加入水，硅藻土过滤，滤液浓缩至无馏分，得到氨基水杨酸EP杂质P，其反应方程如下：
。
2.根据权利要求1所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中的N-溴代丁二酰亚胺通过溴代原料进行制备，该溴代原料选自溴素、NBS、溴化铜中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中的第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或多种，且化合物1的重量g与第一有机溶剂的体积mL的比例为1：（2-20）；所述步骤Ⅰ中的第一温度设为40℃-50℃。
4.根据权利要求1所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中的碱一选自碳酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种，且化合物2、化合物3、碱一和催化剂的物质的量比为1：（1.2-1.5）：（3-5）：（0.05-0.2）。
5.根据权利要求4所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中的第二有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种，且化合物2的重量g与第二有机溶剂的体积mL的比例为1：（10-20）；所述步骤Ⅱ中的第二温度为80℃-120℃。
6.根据权利要求1所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅲ中第三温度为-5℃-10℃。
7.根据权利要求1所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅳ中的碱二选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，且化合物5和碱二的物质的量比为1：（10-20）。
8.根据权利要求7所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅳ中的第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或多种，且化合物5的重量g与第四有机溶剂的体积mL的比例为1：（5-20）。
9.根据权利要求1所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅴ中的还原剂选自Pd/C、氯化铵铁粉、氯化铵锌粉、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅴ中的第五有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种，且化合物6的重量g与第五有机溶剂的体积mL的比例为1：（5-20）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310149987.2A CN116178216B (zh) | 2023-02-14 | 2023-02-14 | 一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310149987.2A CN116178216B (zh) | 2023-02-14 | 2023-02-14 | 一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116178216A CN116178216A (zh) | 2023-05-30 |
| CN116178216B true CN116178216B (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=86450273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310149987.2A Active CN116178216B (zh) | 2023-02-14 | 2023-02-14 | 一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116178216B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108169344A (zh) * | 2016-12-08 | 2018-06-15 | 天津药物研究院有限公司 | 一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法 |
| CN112630325A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-04-09 | 浙江爱生药业有限公司 | 一种高效液相色谱法测定美沙拉秦有关物质的方法 |
-
2023
- 2023-02-14 CN CN202310149987.2A patent/CN116178216B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108169344A (zh) * | 2016-12-08 | 2018-06-15 | 天津药物研究院有限公司 | 一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法 |
| CN112630325A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-04-09 | 浙江爱生药业有限公司 | 一种高效液相色谱法测定美沙拉秦有关物质的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 美沙拉秦中有机杂质的探讨;李伟, 程传玲, 徐桂清;中国医药工业杂志(11);第551, 555-557页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116178216A (zh) | 2023-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116178216B (zh) | 一种合成氨基水杨酸ep杂质p的方法 | |
| CN113831237A (zh) | 一种9-蒽甲酸的合成方法 | |
| CN110484243B (zh) | 一种反应型樟脑基汞离子荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN113024384A (zh) | 一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法 | |
| CN111018705A (zh) | 一种四氢姜黄素及其中间体的制备方法 | |
| CN107216335B (zh) | 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 | |
| CN116023285A (zh) | 一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法 | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN113004300A (zh) | 一种稳定同位素标记的展青霉素及其合成方法 | |
| CN111018928A (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN111348992A (zh) | 一种新的合成1-溴-2,2-二甲氧基丙烷的方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112979565B (zh) | 一种2-氯-5-（二氟甲氧基）吡嗪的合成方法 | |
| US4704475A (en) | Preparation of 3-hydroxy-3-phenylbutan-2-one | |
| CN112679513B (zh) | 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法 | |
| RU2026857C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида | |
| CN108976182A (zh) | 一种制备达格列净五元环杂质的方法 | |
| CN117865803A (zh) | 一种对苯二酚甲基丙烯酸酯光刻胶单体的合成方法 | |
| CN117624123A (zh) | 一种阿帕他胺杂质的制备方法 | |
| CN110981764A (zh) | 3-环丙基-n-苯基苯磺酰胺及其制备方法 | |
| CN116410163A (zh) | 一种达格列净过氧化物的制备方法 | |
| CN116284190A (zh) | 一种假尿苷中间体及其制备方法与应用 | |
| CN116969882A (zh) | 一种吡仑帕奈杂质及其制备方法 | |
| CN116589409A (zh) | 一种氯唑啉胺的化学合成方法 | |
| CN116574150A (zh) | 一种二氢睾酮及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |