CN108169344A - 一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法 - Google Patents

一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法，属于医药技术领域。采用苯基键合硅胶为色谱柱单体，用有机相和含离子对试剂的缓冲盐溶液按一定比例配成流动相进行洗脱。本发明方法能够同时检测美沙拉嗪的多种特定杂质，专属性好，检测灵敏度高，精密度好，适用于美沙拉嗪原料药的特定杂质检测，也适用于美沙拉嗪迟释片的特定杂质检测。

Description

一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种原料药和药物制剂的有关物质的检测方法，具体涉及一种溃疡性结肠炎治疗药美沙拉嗪特定杂质的检测方法。
背景技术
美沙拉嗪是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物。该药的普通制剂口服后大部分被小肠吸收，以致到达结肠病变部位的药量减少、丧失疗效。美沙拉嗪药效取决于其对肠壁表面的作用，由于它在口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90％以乙酰化形式存在于尿中，而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度，可能造成急性肾中毒。因此，有必要将其制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。目前国内尚无上市的肠溶型的缓释片剂。因此有必要研究开发美沙拉嗪的肠溶缓释片剂。
现有的国家药品标准及美国药品标准中，均采用辛烷基硅烷键合硅胶柱，采用甲醇、乙腈和磷酸盐缓冲液为流动相进行洗脱，仅对3-氨基水杨酸的特定杂质进行控制。在美国药典中，还采用气相色谱法对苯胺、4-氨基苯酚和2-氨基苯酚的特定杂质进行检测控制，没有指定其他的特定杂质。
在欧洲药典和英国药典标准中，除了上述提到的4个特定杂质外，还提到了其他15种特定杂质。均采用高效液相色谱法进行控制，对苯胺单独测定，对4-氨基苯酚和2-氨基苯酚一起进行控制。对其他特定杂质采用梯度洗脱高效液相色谱法进行控制，采用十八烷基硅烷键合无定型有机硅聚合物填料色谱柱，以磷酸盐缓冲液为A相，以磷酸盐缓冲液和乙腈的混合物为B相进行梯度洗脱，单次运行时间在60分钟。
欧洲药典和英国药典中提到的19种特定杂质如下表所示。
在相关参考文献中，除了欧洲药典和英国药典标准中提到的19种特定杂质外，还提到特定降解杂质对苯二酚和对苯醌，其结构分别如下。
现有的国家药品标准及美国药品标准中控制的特定杂质数量较少，无法满足提升药品质量的要求。欧洲药典和英国药典标准中采用的梯度洗脱方法对仪器的要求较高，对操作要求也较高，更换仪器时往往需要对梯度条件进行调整，即便如此也无法保证特定杂质与美沙拉嗪之间以及特定杂质相互间实现有效分离，而且也没有进行对苯二酚和对苯醌的检查控制。所以，有必要开发等度洗脱的高效液相色谱法对美沙拉嗪的多种特定杂质进行检测控制，以制定严格的质量控制标准，保证药物质量的可控性，从而确保用药安全。
发明内容
本发明是提供一种美沙拉嗪的18种特定杂质的检测方法，包括美沙拉嗪原料药和美沙拉嗪口服制剂。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种美沙拉嗪18种特定杂质(上述欧洲药典中的19种特定杂质中除去杂I、杂K、杂S外的16种特定杂质和对苯二酚、对苯醌)的检测方法，采用高效液相色谱法测定这18种特定杂质。
采用苯基键合硅胶为色谱柱填料，用有机相和含离子对试剂的缓冲盐溶液按照一定比例配成流动相，进行洗脱。柱温选择25～35℃，流动相流速为0.8～2.0ml/min，检测波长为200～240nm，进样量为5～20μl。以外标法计算特定杂质的含量，以不加校正因子的主成分自身对照法计算其他杂质含量。
本发明所述有机相为甲醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种或三种按照一定比例的混合物，优选甲醇与四氢呋喃的混合物、乙腈与四氢呋喃的混合物，更优选三种的混合物。缓冲盐溶液中的离子对试剂为庚烷磺酸钠或辛烷磺酸钠或壬烷磺酸钠，优选辛烷磺酸钠。磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵中的一种或多种混合物，优选磷酸二氢钾。缓冲盐在整个流动相体系中的浓度为0.005～0.050mol/L，优选0.010mol/L；缓冲盐溶液的pH值为1.6～3.2，优选1.8～2.4。
本发明方法所述测定样品配制方法为将美沙拉嗪原料药或美沙拉嗪制剂研成的细粉用流动相超声溶解。其特征在于测定溶液中美沙拉嗪的浓度为0.2～2mg/ml。
本发明方法检测灵敏度高，精密度好，对于美沙拉嗪原料药和美沙拉嗪口服制剂中的特定杂质的专属性强，是严格控制美沙拉嗪原料药和美沙拉嗪口服制剂质量的有效方法。
附图说明
图1-1对苯二酚和对苯醌的HPLC色谱图；
图1-2杂质J的HPLC色谱图；
图1-3杂质E的HPLC色谱图；
图1-4含杂质A、B、C、D、F、G、H、L、M、N、O、P、Q、R的杂质对照品溶液的HPLC色谱图；
图1-5美沙拉嗪迟释片的HPLC色谱图；
图2-1含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液的HPLC色谱图；
图2-2杂质B和杂质E的HPLC色谱图；
图2-3对苯二酚和对苯醌的HPLC色谱图；
图2-4杂质J的HPLC色谱图；
图2-5含13种特定杂质对照品溶液的HPLC色谱图；
图3-1含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液的HPLC色谱图；
图3-2杂质B和杂质E的HPLC色谱图；
图3-3对苯二酚和对苯醌的HPLC色谱图；
图3-4杂质J的HPLC色谱图；
图3-5含13种特定杂质对照品溶液的HPLC色谱图；
图4-1含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液的HPLC色谱图；
图4-2杂质B和杂质E的HPLC色谱图；
图4-3对苯二酚和对苯醌的HPLC色谱图；
图4-4杂质J的HPLC色谱图；
图4-5含13种特定杂质对照品溶液的HPLC色谱图；
图5-1含杂质B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液的HPLC色谱图；
图5-2杂质B和杂质E的HPLC色谱图；
图5-3对苯二酚和对苯醌的HPLC色谱图；
图5-4杂质J的HPLC色谱图；
图5-5含8种特定杂质的杂质对照品溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
采用苯基键合硅胶色谱柱，流动相为水相(1.36g磷酸二氢钾和1.73g辛烷磺酸钠，溶解于890ml水中，加磷酸调pH至2.00)-甲醇-乙腈-四氢呋喃(890:58:34:18)，流速为1.2ml/min，检测波长为220nm，柱温为30℃。
分别称取各种杂质对照品，加流动相溶解并稀释配制成约100μg/ml的各杂质贮备液。
对苯二酚和对苯醌对照品溶液：量取对苯二酚和对苯醌贮备液各适量，加流动相稀释制成含对苯二酚和对苯醌均约1μg/ml的对照品溶液。
杂质J对照品溶液：量取杂质J贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
杂质E对照品溶液：量取杂质E贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
含杂质A、B、C、D、F、G、H、L、M、N、O、P、Q、R的杂质对照品溶液：量取各杂质贮备液适量，加流动相稀释制成含杂质H约3μg/ml、含杂质B、F约2μg/ml、含杂质A、C约0.2μg/ml、含其他杂质约1μg/ml的14种特定杂质对照品溶液。
美沙拉嗪迟释片供试液：称取美沙拉嗪迟释片片粉适量，加流动相溶解并稀释，经8000转/分离心后，取上清液过0.45μm滤膜，制成含美沙拉嗪约2mg/ml的溶液。
进样上述各杂质对照品溶液和美沙拉嗪迟释片供试液各10μl。
上述溶液进样的HPLC图谱分别见图1-1、图1-2、图1-3、图1-4和图1-5。结果显示，各个杂质同美沙拉嗪均能较好分离，各杂质间也均有一定的分离度，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。采用外标法进行各特定杂质含量计算，在美沙拉嗪迟释片中，仅检出微量杂质H(0.05％)。
采用该色谱条件，采用外标法计算，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。
实施例2
采用苯基键合硅胶色谱柱，流动相为水相(2.72g磷酸二氢钾和1.73g辛烷磺酸钠，溶解于872ml水中，加磷酸调pH至2.15)-甲醇-四氢呋喃(872:110:18)，流速为1.2ml/min，检测波长为220nm，柱温为30℃。
分别称取各种杂质对照品，加流动相溶解并稀释配制成约100μg/ml的各杂质贮备液。
含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液：称取美沙拉嗪适量，加杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的贮备液适量，加流动相溶解并稀释制成含美沙拉嗪约2mg/ml，含杂质A、C约0.2μg/ml，含杂质B、D、F、O、P、对苯二酚均约1μg/ml的溶液，即得。
杂质B和杂质E对照品溶液：量取杂质B和杂质E贮备液各适量，加流动相稀释制成含杂质B约2μg/ml、含杂质E约1μg/ml的对照品溶液。
对苯二酚和对苯醌对照品溶液：量取对苯二酚和对苯醌贮备液各适量，加流动相稀释制成含对苯二酚约1μg/ml和对苯醌约10μg/ml的对照品溶液。
杂质J对照品溶液：量取杂质J贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
含杂质A、B、C、D、F、G、H、L、M、N、Q、R和对苯二酚的杂质对照品溶液：量取各杂质贮备液适量，加流动相稀释制成含杂质A、C均约2μg/ml、含其他杂质约10μg/ml的13种特定杂质对照品溶液。
进样上述含多种杂质的美沙拉嗪溶液和各杂质对照品溶液各10μl。
上述溶液进样的HPLC图谱分别见图2-1、图2-2、图2-3、图2-4和图2-5。结果显示，各个杂质同美沙拉嗪均能较好分离，各杂质间也均有一定的分离度。
采用该色谱条件，采用外标法计算，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。
实施例3
采用苯基键合硅胶色谱柱，流动相为水相(4.43g磷酸二氢钾和1.63g辛烷磺酸钠，溶解于870ml水中，加磷酸调pH至2.15)-甲醇-乙腈-四氢呋喃(870:108:4:18)，流速为1.2ml/min，检测波长为220nm，柱温为25℃。
分别称取各种杂质对照品，加流动相溶解并稀释配制成约100μg/ml的各杂质贮备液。
含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液：称取美沙拉嗪适量，加杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的贮备液适量，加流动相溶解并稀释制成含美沙拉嗪约2mg/ml，含杂质A、C约0.2μg/ml，含杂质B、D、F、O、P、对苯二酚均约1μg/ml的溶液，即得。
杂质B和杂质E对照品溶液：量取杂质B和杂质E贮备液各适量，加流动相稀释制成含杂质B约2μg/ml、含杂质E约1μg/ml的对照品溶液。
对苯二酚和对苯醌对照品溶液：量取对苯二酚和对苯醌贮备液各适量，加流动相稀释制成含对苯二酚约1μg/ml和对苯醌约10μg/ml的对照品溶液。
杂质J对照品溶液：量取杂质J贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
含杂质A、B、C、D、F、O、P和对苯二酚的杂质对照品溶液：量取各杂质贮备液适量，加流动相稀释制成含杂质A、C均约2μg/ml、含其他杂质约10μg/ml的13种特定杂质对照品溶液。
进样上述含多种杂质的美沙拉嗪溶液和各杂质对照品溶液各10μl。
上述溶液进样的HPLC图谱分别见图3-1、图3-2、图3-3、图3-4和图3-5。结果显示，各个杂质同美沙拉嗪均能较好分离，各杂质间也均有一定的分离度。
采用该色谱条件，采用外标法计算，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。
实施例4
采用苯基键合硅胶色谱柱，流动相为水相(1.36g磷酸二氢钾和1.73g辛烷磺酸钠，溶解于890ml水中，加磷酸调pH至2.00)-甲醇-乙腈-四氢呋喃(890:55:35:20)，流速为1.2ml/min，检测波长为220nm，柱温为30℃。
分别称取各种杂质对照品，加流动相溶解并稀释配制成约100μg/ml的各杂质贮备液。
含杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液：称取美沙拉嗪适量，加杂质A、B、C、D、F、O、P、对苯二酚的贮备液适量，加流动相溶解并稀释制成含美沙拉嗪约2mg/ml，含杂质A、C约0.2μg/ml，含杂质B、D、F、O、P、对苯二酚均约1μg/ml的溶液，即得。
杂质B和杂质E对照品溶液：量取杂质B和杂质E贮备液各适量，加流动相稀释制成含杂质B约2μg/ml、含杂质E约1μg/ml的对照品溶液。
对苯二酚和对苯醌对照品溶液：量取对苯二酚和对苯醌贮备液各适量，加流动相稀释制成含对苯二酚约1μg/ml和对苯醌约10μg/ml的对照品溶液。
杂质J对照品溶液：量取杂质J贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
含杂质A、B、C、D、F、G、H、L、M、N、Q、R和对苯二酚的杂质对照品溶液：量取各杂质贮备液适量，加流动相稀释制成含杂质A、C均约2μg/ml、含其他杂质约10μg/ml的13种特定杂质对照品溶液。
进样上述含多种杂质的美沙拉嗪溶液和各杂质对照品溶液各10μl。
上述溶液进样的HPLC图谱分别见图4-1、图4-2、图4-3、图4-4和图4-5。结果显示，各个杂质同美沙拉嗪均能较好分离，各杂质间也均有一定的分离度。
采用该色谱条件，采用外标法计算，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。
实施例5
采用苯基键合硅胶色谱柱，流动相为水相(1.36g磷酸二氢钾和1.73g辛烷磺酸钠，溶解于890ml水中，加磷酸调pH至2.00)-甲醇-乙腈-四氢呋喃(890:58:34:18)，流速为1.2ml/min，检测波长为220nm，柱温为25℃。
分别称取各种杂质对照品，加流动相溶解并稀释配制成约100μg/ml的各杂质贮备液。
含杂质B、C、D、F、O、P、对苯二酚的美沙拉嗪溶液：称取美沙拉嗪适量，加杂质B、C、D、F、O、P、对苯二酚的贮备液适量，加流动相溶解并稀释制成含美沙拉嗪约2mg/ml，含杂质C约0.2μg/ml，含杂质B、D、F、O、P、对苯二酚均约1μg/ml的溶液，即得。
杂质B和杂质E对照品溶液：量取杂质B和杂质E贮备液各适量，加流动相稀释制成含杂质B约2μg/ml、含杂质E约1μg/ml的对照品溶液。
对苯二酚和对苯醌对照品溶液：量取对苯二酚和对苯醌贮备液各适量，加流动相稀释制成含对苯二酚约1μg/ml和对苯醌约10μg/ml的对照品溶液。
杂质J对照品溶液：量取杂质J贮备液适量，加流动相稀释制成约1μg/ml的对照品溶液。
含杂质A、B、C、D、F、G、R和对苯二酚的杂质对照品溶液：量取各杂质贮备液适量，加流动相稀释制成含杂A、C均约2μg/ml、含其他杂质约10μg/ml的8种特定杂质对照品溶液。
进样上述含多种杂质的美沙拉嗪溶液和各杂质对照品溶液各10μl。
上述溶液进样的HPLC图谱分别见图5-1、图5-2、图5-3、图5-4和图5-5。结果显示，各个杂质同美沙拉嗪均能较好分离，各杂质间也均有一定的分离度。
采用该色谱条件，采用外标法计算，能够保证在测定条件下对美沙拉嗪中的这16种特定杂质进行检查和控制。

Claims (9)

1.一种检测美沙拉嗪特定杂质的方法，其特征在于采用高效液相色谱法，色谱条件如下：
色谱柱：苯基键合硅胶柱；
流动相：有机相和含离子对试剂的缓冲盐溶液；
流速：0.8～2.0ml/min；
检测器：紫外检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述有机相为甲醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种或三种按照一定比例的混合物。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于所述有机相为甲醇、乙腈、四氢呋喃中的两种或三种按照一定比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述缓冲盐溶液中的离子对试剂为庚烷磺酸钠或辛烷磺酸钠或壬烷磺酸钠。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于所述缓冲盐溶液中的离子对试剂为辛烷磺酸钠。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述缓冲盐溶液中的缓冲盐为磷酸盐缓冲液，磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵中的一种或多种混合物。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述流动相中缓冲盐的浓度为0.005～0.050mol/L，优选0.010mol/L；缓冲盐溶液的pH值为1.6～3.2，优选1.8～2.4。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述紫外检测器检测波长为200～240nm。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于测定溶液中美沙拉嗪的浓度为0.2～2mg/ml。
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