CN106214656A - 一种复方甘草酸苷片的制备及质量控制检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种复方甘草酸苷片的制备方法，以重量份计，其制备原料包括甘草酸单铵(以甘草酸苷计)10～15份，甘氨酸10～15份，DL‑甲硫氨酸10～15份，崩解剂5～20份，粘合剂0.2～5份，润滑剂0.2～5份，助流剂0.2～5份，稀释剂5～40份，包衣粉0.5～5份；具体制备工艺包括筛粉、预混、干法制粒、总混、中间体含量检测、压片、包衣；本发明还提供一种配套质量控制检测方法，采用非衍生法的高效液相色谱法直接测定甘氨酸和DL‑甲硫氨酸的含量、有关物质和溶出度。本发明工序步骤简单，生产成本低，检测方法准确、快速、可靠，有利于改善片剂稳定性，提高产品质量。

Description

一种复方甘草酸苷片的制备及质量控制检测方法
技术领域
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种复方甘草酸苷片的制备工艺及其质量控制检测方法。
背景技术
甘草的功用早在《伤寒论》中已被归纳为：养心复脉、扶正泄痞、补中温阳、协调阴阳、柔肝调脾、缓急和胃、益气健中、健脾利水、泻火解毒、利咽清热、调和营卫、通达表理、祛痰止咳等十几种。甘草酸(Glycyrrhizin，GL)是从药用植物甘草根、茎中提取的一种三萜类有效活性成分，分子式C42H62O16，具有高甜度、低热量、安全无毒的特点，具有抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节等作用。近几年来，甘草酸苷在治疗乙型肝炎、类风湿病、艾滋病等方面已取得巨大进展，受到国内外学者的高度重视。甘草酸可水解产生两分子葡萄糖和一分子(18β-)甘草次酸(Glycyrrhetinc Acid，GA)，甘草酸须通过甘草次酸及葡萄糖醛酸发挥作用。
甘草酸口服给药可以GL或GA两种形式吸收，体内的GL主要在消化管内和肝脏代谢，口服给药的GL在消化管内被肠道细菌分解成GA而被吸收，静脉给药或从肠道吸收的GL可在肝脏中被转化为GA，GA也可在肝脏中通过羟化反应被转化，反应在肝细胞内微粒体中由氧化酶系统催化完成。血浆GL和GA主要从胆汁排泄，部分可以从尿中排出，且GA也存在着肠肝循环。
日本产复方甘草酸苷制剂(商品名：美能，日本米诺发源制药株式会社)于1948年在日本生产面市，2000年进口中国。复方甘草酸苷片是由甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸组成的复方制剂，早期主要用于治疗过敏性皮肤，后期发现复方甘草酸苷片具有抗炎、免疫调节作用、抑制实验性肝细胞损伤、抑制病毒增殖以及对病毒的灭活作用，可用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常，以及湿疹、皮肤炎、斑秃等。
目前国内已上市的甘草酸产品主要以注射液为主，其存在的问题是用药不便，慢性肝病患者难以坚持长期注射给药，影响治疗效果。现有甘草酸片剂均采用湿法制粒工艺，如专利CN103845350 A“一种复方甘草酸苷片及其制备方法”和专利CN101288651A“一种复方甘草酸苷分散片剂及其制备方法”，需制软材、湿法制颗粒、干燥和整粒几个步骤，工序较为繁琐，使用设备多，能耗较高，且成品稳定性欠佳；另一方面，有关物质、溶出度和含量的测定为中药制剂生产过程中间体及成品质量控制检测的关键环节，而针对上市甘草酸单方及复方制剂(主成分包括甘草酸苷、甘氨酸、甲硫氨酸)，由于受色谱柱和检测条件的限制，目前针对甘氨酸和甲硫氨酸的检测均采用柱前或者柱后衍生的高效液相色谱法，即将甘氨酸、甲硫氨酸的衍生物作为检测标的物，其缺点在于需预先进行衍生反应，操作繁琐，干扰因素多，衍生产物不稳定，且测定精密度、准确度和可靠性都尚需进一步提高。
综上，为改善目前甘草酸片剂制备方法存在的缺陷，进一步提高产品稳定性，保证药品质量，亟待开发出制备新工艺以及相应精准、快速、可靠的质控检测方法。
发明内容
针对现有甘草酸苷片剂制备工艺存在的上述缺陷，本发明的目的之一在于提供一种复方甘草酸苷片的制备方法，该方法工序步骤简单，生产成本低，有利于改善片剂稳定性，提高产品质量。
以重量份计，该制备方法的原料包括：：甘草酸单铵(以甘草酸苷计)10～15份，甘氨酸10～15份，DL-甲硫氨酸10～15份，崩解剂5～20份，粘合剂0.2～5份，润滑剂0.2～5份，助流剂0.2～5份，稀释剂5～40份，包衣粉0.5～5份。
采用干法制粒，具体制备工艺为：
(1)筛粉：将所述甘草酸单铵、甘氨酸、DL-甲硫氨酸、稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂分别过100目筛，备用；
(2)预混：称取所述重量份的甘草酸单铵、甘氨酸、DL-甲硫氨酸、稀释剂、崩解剂、粘合剂以及半量润滑剂加入混合机中混匀；
(3)干法制粒：将上述混料加入干法制粒机制粒；
(4)总混：将所述重量份的助流剂以及剩余润滑剂与上述颗粒混合，整体转移至混匀机混匀；
(5)中间体含量检测：取样，采用高效液相色谱法，根据中间体质量标准检测甘草酸苷、甘氨酸、甲硫氨酸的含量；
(6)压片：中间体含量检测合格后，根据测定结果计算理论片重，用压片机压制素片；
(7)包衣：将所述重量配比的包衣粉配制成8wt％的包衣液，素片置于包衣机中，喷洒制备薄膜衣片，即得复方甘草酸苷片成品。
优选地，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
优选地，所述粘合剂选自聚维酮K30或羟丙基纤维素。
优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素。
优选地，所述包衣粉选自含有二氧化钛、羟丙甲纤维的薄膜包衣粉。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
优选地，所述助流剂选自二氧化硅。
优选地，所述复方甘草酸苷片片芯由如下重量百分比的原料制成：甘草酸单铵(以甘草酸苷计)12.5～14.5wt％，甘氨酸12.5～14.5wt％，DL-甲硫氨酸12.5～14.5wt％，微晶纤维素27.5～38.2wt％，羧甲淀粉钠11.6～20.0wt％，聚维酮K30 2.0～2.3wt％，硬脂酸镁0.4～0.46wt％，二氧化硅0.75～1.0wt％，每片包衣片中含包衣粉2.5～3.5wt％。
优选地，步骤(6)中，控制片重175mg～200mg，硬度5～7kg。
本发明的另一目的在于提供一种上述方法制备所得复方甘草酸苷片的准确、快速、可靠的质量控制检测方法，包括中间体含量检测以及成品含量、有关物质和溶出度检测，区别于传统的柱前柱后衍生高效液相色谱法，本发明采用非衍生法的高效液相色谱法，以甘氨酸和DL-甲硫氨酸为检测标的物直接检测含量、有关物质和溶出度。
优选地，所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸含量测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和甲硫氨酸分离度不小于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000。
优选地，所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸有关物质测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：75∶25)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和DL-甲硫氨酸与相邻杂质峰的分离度大于1.5，拖尾因子不得大于2.0，理论板数不小于2000。
优选地，所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸溶出度测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和DL-甲硫氨酸的分离度不大于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000。
更优选地，上述液相色谱法柱温为25℃。
优选地，所述十八烷基硅烷键合硅胶填充剂Φ4.6×250mm，所述以硅胶为基质的固定相填充剂Φ4.6×250mm。
本发明具有如下有益技术效果：
(1)本发明摒弃了甘草酸单方或复方片剂的传统制备方法，即湿法制粒工艺，通过优化组分配方及摸索特定工艺参数条件，创造性地开发出复方甘草酸苷片剂的干法制粒工艺，仅需使用常规设备(混匀机、干法制粒机、压片机、包衣机)，工序短，操作简单，生产成本低，且干法制粒有利于改善片剂稳定性，从而进一步提高产品质量；经检验，本发明成品各项质控指标(性状、鉴别检验，重量差异，甘草酸苷、甘氨酸和甲硫氨酸的含量、有关物质及溶出度检测)均符合片剂质量标准；
(2)本发明自拟复方甘草酸苷片的配套质控检测法，首次以甘氨酸和DL-甲硫氨酸为检测标的物，运用非衍生法高效液相色谱法直接测定标的物的含量、有关物质和溶出度，与传统易受干扰的柱前柱后衍生法高效液相色谱相比，操作更为简单，检测更为准确、快速、可靠，为甘草酸片剂生产质控分析技术的突破性改进。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的实施方式做进一步说明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
如无特殊说明，以下实施例所涉及各原料试剂均为国产或进口分析纯产品，所使用各仪器设备均为本领域常规设备。
制备方法实施例(实施例1～实施例3)
实施例1～实施例3中复方甘草酸苷片各制备原料处方和批量参见表1。
表1每方甘草酸苷片各制备原料处方和批量
以实施例2为例，复方甘草酸苷片具体制备工艺如下：
(1)筛粉：取甘草酸单铵、甘氨酸、DL-甲硫氨酸、稀释剂、崩解剂、二氧化硅和硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)预混：称取3.5kg甘草酸单铵(按甘草酸苷计2.5kg)，2.5kg甘氨酸、2.5kg DL-甲硫氨酸、6.5kg微晶纤微素、3.0kg羧甲淀粉钠、0.4kg聚维酮K30、0.04kg硬脂酸镁(半量硬脂酸镁)加入二维混合机中，混合20min；
(3)干法制粒：将上述混料加入干法制粒机中制粒，控制压力4～5kg。
(4)总混：将0.15kg二氧化硅、0.04kg硬脂酸镁(剩余硬脂酸镁)与上述颗粒混合，整体转移至混匀机混合10min；
(5)中间体含量检测：取样，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录VD)，根据中间体质量标准检测甘草酸苷、甘氨酸、甲硫氨酸的含量(同下述质量控制检测方法实施例中的含量测定方法)；
(6)压片：中间体含量检测合格后，根据测定结果计算理论片重，确定压片重量184mg±3％，用压片机压制素片，控制片重175mg～188mg，硬度5～7kg；
(7)包衣：将薄膜包衣粉配制成8wt％的包衣液，素片置于包衣机中，喷洒制备薄膜衣片，即得复方甘草酸苷片成品。
实施例1和实施例3复方甘草酸苷片具体制备工艺同实施例2，其中，实施例1和实施例3素片硬度5～7kg。
质量控制检测方法实施例
采用非衍生法的高效液相色谱法，取实施例2所制复方甘草酸苷片成品对甘草酸苷、甘氨酸和DL-甲硫氨酸的有关物质、溶出度及含量进行直接测定。
具体测定方法如下：
1.含量
参照高中国药典2015年版二部附录V D，具体为：
(1)甘草酸苷
A.样品制备：
取本品20片，精密称定，去除包衣，研细，精密称取适量(约相当于甘草酸苷20mg)，置50ml量瓶中，加氨试液0.4ml和水少许溶解，加水至刻度，摇匀，溶液经0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液；取甘草酸铵对照品适量(约含甘草酸苷10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加氨试液0.2ml和水少许溶解，加水至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
B.色谱分析
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Φ4.6×250mm)，以2％冰醋酸一乙腈(体积比：60∶40)为流动相，流速1.0ml/min，柱温25℃，检测波长254nm，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于3000。
取供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液适量20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
(2)甘氨酸和DL-甲硫氨酸
A.样品制备：
取本品20片，精密称定，去除包衣，研细，精密称取适量(约相当于甘氨酸和DL-甲硫氨酸各20mg)，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取甘氨酸、甲硫氨酸对照品精密称取适量(约相当于甘氨酸和DL-甲硫氨酸各10mg)，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
B.色谱分析：
以硅胶为基质的新型固定相为填充剂(Φ4.6×250mm)，以乙-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速1.0ml/min，柱温25℃，检测波长200nm，甘氨酸和甲硫氨酸分离度不小于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000。
精密量取供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液取20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2.有关物质
参照中国药典2015年版二部附录V D，具体为：
(1)甘草酸苷
A.样品制备：
取甘草酸苷含量测定项下的对照品溶液，加稀乙醇稀释成供试品溶液浓度，作为系统适用性溶液；取甘草酸苷含量测定项下细粉适量，精密称定(约相当于甘草酸苷25mg)，置100ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加稀乙醇至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取不含甘草酸苷的空白对照片适量，研成细粉，称取适量(约相当于供试品溶液中甘氨酸、DL-甲硫氨酸及辅料的总量)，同供试品溶液的制备方法制成空白溶液。
B.色谱分析：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Φ4.6×250mm)，以2％冰醋酸一乙腈(体积比：60∶40)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长254nm，柱温25℃；精密量取20μl系统适用性溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节流速，使甘草酸苷峰的保留时间约为10分钟，甘草酸苷峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.5，理论板数按甘草酸苷峰计算不低于2000，拖尾因子不大于2.0；精密量取20μl对照溶液，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使甘草酸苷峰的峰高约为满量程的50％；再精密量取供试品溶液、对照溶液和空白溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至甘草酸苷峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除与空白溶液色谱图中相同位置的色谱峰后，供试品溶液中最大杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3.0倍(15.0％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(2.0％)；供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.04倍(0.2％)的色谱峰可忽略不计；其他总杂不得大于对照溶液主峰面积(7.0％)。
(2)甘氨酸和DL-甲硫氨酸
A.样品制备：
取甘草酸苷含量测定项下的细粉适量，精密称定(约相当于甘氨酸和DL-甲硫氨酸各25mg)，置100ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液；精密量取细粉适量(约相当于甘氨酸和DL-甲硫氨酸各25mg)，置25ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取上清液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取杂质I对照品约18mg置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质I对照品溶液。
B.色谱分析：
以硅胶为基质的固定相为填充剂(Φ4.6×250mm)，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：75∶25)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长200nm，柱温25℃；取上述对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使DL-甲硫氨酸的峰高约为满量程的25％，调节流速，使DL-甲硫氨酸的保留时间约为8min，精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，甘氨酸和DL-甲硫氨酸与相邻杂质峰的分离度大于1.5，拖尾因子不得大于2.0，理论板数不小于2000；再精密量取对照溶液、供试品溶液、杂质I对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至DL-甲硫氨酸主峰保留时间4倍，供试品溶液的色谱图中，DL-甲硫氨酸先出峰，甘氨酸后出峰，供试品溶液的色谱图中如显杂质I，按外标法以杂质I峰面积计不得大于DL-甲硫氨酸标示量的0.36％，如显其他单杂峰，DL-甲硫氨酸相关单个杂质的峰面积不得大于对照溶液中DL-甲硫氨酸主峰面积的0.2倍(0.2％)，甘氨酸相关单个杂质峰面积不得大于对照溶液中甘氨酸主峰面积的2倍(2.0％)，其他杂质峰面积不得大于对照溶液中DL-甲硫氨酸主峰面积的0.3倍(0.3％)，总杂不得大于4.0％。
3.溶出度
参照中国药典2015年版二部附录V D，具体为：
(1)甘草酸苷
A.样品制备：
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录X C第一法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取甘草酸铵对照品适量(约含甘草酸苷10mg)，精密称定，置200ml量瓶中，加水超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
B.色谱分析：
色谱条件和系统适用性条件同甘草酸苷含量测定条件，分别精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；计算每片的溶出量，甘草酸苷的限度应为标示量的80.0％。
(2)甘氨酸和DL-甲硫氨酸
A.样品制备：
取本品，照溶出度测定方法(中国药典2015年版二部附录X C第二法)检查，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为甘氨酸和DL-甲硫氨酸溶出度测定的供试品溶液；分别取甘氨酸和甲硫氨酸的对照品各约12.5mg，精密称定，置同一50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
B.色谱分析：
以硅胶为基质的固定相为填充剂(Φ4.6×250mm)，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长200nm，柱温25℃，甘氨酸和DL-甲硫氨酸的分离度不大于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000；分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算每片的溶出量，甘氨酸和甲硫氨酸的限度分别应为标示量的85.0％。
以上含量、有关物质、溶出度检测以及片剂性状、鉴别检验项的最终检测结果参见表2：
表2含量、有关物质和溶出度检测结果
综上所述：1、利用本发明自拟非衍生法高效液相色谱法可准确、快速、可靠地测定甘草酸苷、甘氨酸和DL-甲硫氨酸的含量、有关物质及溶出度等指标；2、实施例2工艺所制复方甘草酸苷片成品各项检验指标均符合质量标准，成品稳定性好。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：以重量份计，其制备原料包括：甘草酸单铵(以甘草酸苷计)10～15份，甘氨酸10～15份，DL-甲硫氨酸10～15份，崩解剂5～20份，粘合剂0.2～5份，润滑剂0.2～5份，助流剂0.2～5份，稀释剂5～40份，包衣粉0.5～5份；
采用干法制粒，具体制备工艺为：
(1)筛粉：将所述甘草酸单铵、甘氨酸、DL-甲硫氨酸、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂分别过100目筛，备用；
(2)预混：称取所述重量份的甘草酸单铵、甘氨酸、DL-甲硫氨酸、稀释剂、崩解剂、粘合剂以及半量润滑剂加入混合机中混匀；
(3)干法制粒：将上述混料加入干法制粒机制粒；
(4)总混：将所述重量份的助流剂以及剩余助流剂与上述颗粒混合，整体转移至混匀机混匀；
(5)中间体含量检测：取样，采用高效液相色谱法，根据中间体质量标准检测甘草酸苷、甘氨酸、甲硫氨酸的含量；
(6)压片：中间体含量检测合格后，根据测定结果计算理论片重，用压片机压制素片；
(7)包衣：将所述重量配比的包衣粉配制成8wt％的包衣液，素片置于包衣机中，喷洒制备薄膜衣片，即得复方甘草酸苷片成品。
2.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
3.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：所述粘合剂选自聚维酮K30或羟丙基纤维素。
4.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：所述稀释剂选自微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：所述包衣粉选自含有二氧化钛、羟丙甲纤维的欧巴代薄膜包衣粉。
6.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：所述复方甘草酸苷片片芯由如下重量百分比的原料制成：甘草酸单铵(以甘草酸苷计)12.5～14.5wt％，甘氨酸12.5～14.5wt％，DL-甲硫氨酸12.5～14.5wt％，微晶纤维素27.5～38.2wt％，羧甲淀粉钠11.6～20.0wt％，聚维酮K30 2.0～2.3wt％，硬脂酸镁0.4～0.46wt％，二氧化硅0.75～1.0wt％，每片包衣片中含包衣粉2.5～3.5wt％。
7.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷片的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，控制片重175mg～200mg，硬度5～7kg。
8.一种如权利要求1～7任一项所述制备方法所制复方甘草酸苷片的质量控制检测方法，包括中间体含量检测以及成品含量、有关物质和溶出度检测，其特征在于：采用非衍生法的高效液相色谱法，以甘氨酸和DL-甲硫氨酸为检测标的物直接检测含量、有关物质和溶出度。
9.根据权利要求8所述的质量控制检测方法，其特征在于：
所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸含量测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和甲硫氨酸分离度不小于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000；
所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸有关物质测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：75∶25)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和DL-甲硫氨酸与相邻杂质峰的分离度大于1.5，拖尾因子不得大于2.0，理论板数不小于2000；
所述甘氨酸和DL-甲硫氨酸溶出度测定的色谱条件和系统适用性条件包括：以硅胶为基质的新型固定相为填充剂，以乙腈-甲酸铵0.01mol/L(体积比：85∶15)为流动相，流速0.5～1.5ml/min，检测波长200nm，柱温20～40℃，甘氨酸和DL-甲硫氨酸的分离度不大于2.0，拖尾因子不大于2.0，理论板数不小于2000。
10.根据权利要求7所述的质量控制检测方法，其特征在于：所述十八烷基硅烷键合硅胶填充剂Φ4.6×250mm，所述以硅胶为基质的新型固定相填充剂Φ4.6×250mm。
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