CN104042577A - 一种稳定的托匹司他片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的托匹司他片及制备方法，属于医药制剂技术领域。所述的片剂，其中托匹司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的重量比为：托匹司他：填充剂：崩解剂：粘合剂：润滑剂=1：1.2～1.3：0.5～0.6：0.6～0.7：0.2～0.3；比为1:8-15:0.5-1.5:0.1-0.3。本发明的片剂质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

Description

一种稳定的托匹司他片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种稳定的托匹司他片及其制备方法。

背景技术

痛风是嘌呤类物质代谢紊乱，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。临床上表现为高尿酸血症( hype-ruricemia) 、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石，痛风性关节炎常为该综合征的首发表现。痛风的生化标志是高尿酸血症，与高血压、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。近年来，全球痛风发病率明显增加，尤其在发达地区，我国富裕城区的痛风发病率明显高于农村，痛风已逐渐成为一种富贵病。然而，目前治疗高尿酸血症的药物有限，且毒副作用大，患者常常不能耐受。因此，随着高尿酸血症发病机制的研究不断深入，抗痛风药物的研究也日益受到关注。

托匹司他的基本信息如下：

英文名：Topiroxostat

日文名：トピロキソスタット

中文化学名：4-［5-（吡啶-4-基）-1H-1,2,4-三唑-3-基］吡啶-2-甲腈

英文化学名：4-［5-（Pyridin-4-yl）-1H-1,2,4-triazol-3-yl］pyridine-2-carbonitrile

结构式：

分子式：C₁₃H₈N₆

分子量：248.24

基本理化性质：本品是一种白色至淡黄色结晶性粉末。难溶於N，N-二甲基甲酰胺，微溶於0.1mol / L盐酸酸，极微溶於乙醇（99.5%）和甲醇，几乎不溶於水。熔点约329℃（分解）。

药效与药理：1 作用机理 抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制（Ki值5.1nmol/ L）尿酸的生产。没有显示嘌呤嘧啶代谢酶的抑制作用，抑制黄嘌呤氧化还原酶选择性。2 药理作用。（1）血尿酸降低效果统计显示，血液单剂量口服降尿酸效果。（2）尿中尿酸排泄降低效果减少尿酸在尿中的排泄，单剂量口服。

本品於2013年6月28日获得批准，2013年9月在日本正式上市，上市规格为20mg/片、40mg/片、60mg/片，用途为：痛风，高尿酸血症；其用法用量为：通常成年人，在早晨和傍晚，每天两次口服20毫克一次。要根据需要逐渐增加，同时检查血液中的尿酸水平。维持剂量为每日2次，一次60毫克通常可以适当地增加或减少，根据患者的病情，每日2次，最大剂量80毫克一次。

托匹司他，几乎不溶於水，WO 2014/017515公开了托匹司他的三种晶型，晶型I、晶型II及托匹司他水合物。我们在研究时发现，晶型I与晶型II在压片过程中有互转现象，晶型的转化对于药剂性质例如药物制剂的溶出度或稳定性等存在替在的影响。托匹司他的上述性质例如水中的溶解性使该药物在制备固体制剂特别是片剂时，特别是在制备具有良好溶出性能和/或稳定性能的片剂时遇到了挑战。

国内外学者也没有发表关于托匹司他片的研制报道。

因此，本领域技术人员期待有一种新的方法来制备具有良好药学特征的托匹司他固体制剂特别是托匹司他片剂。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供了一种稳定的托匹司他片剂。该片剂的质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

本发明的目的是这样实现的：

一种稳定的托匹司他片，包含托匹司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述的稳定的托匹司他片，按重量计，托匹司他：填充剂：崩解剂：粘合剂：润滑剂=1：1.2～1.3：0.5～0.6：0.6～0.7：0.2～0.3。

优选地，所述的填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素的混合物，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素，所述的粘合剂选自低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

所述的一种稳定的托匹司他片，进一步优选地，所述的托匹司他原料药至少含90%以上的粒径小于10μm的粒子。

所述的一种稳定的托匹司他片，进一步优选地，所述的填充剂一水乳糖和微晶纤维素的重量比为1:1。

所述的一种稳定的托匹司他片，优选地，规格为20mg/片的每1000片中，由托匹司他20g、一水乳糖12g、微晶纤维素12g、交联羧甲基纤维素10g、低取代羟丙基纤维素12g及硬脂酸镁4g组成。

其它规格如40mg/片和60mg/片，处方是等比例放大。

本发明一种稳定的托匹司他片的制备方法，采用的是粉末直接压片，其制备方法包括以下步骤：

①、预处理：托匹司他微粉化处理达到至少含90%以上的粒径小于10μm粒子的要求；一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁达到100目的要求。

②、总混：托匹司他和一水乳糖混匀后加入硬脂酸镁以增加流动性，混匀，再加入其他辅料，混匀。

③、压片：直接压片，压片间温度18～26℃，相对湿度控制在45～65%。

本发明人发现制备的托匹司他片，具有如本发明所述特定的配方的片剂具有优良的药剂学性能

四、具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例 1 托匹司他片的制备

处方：

制备工艺：

①、预处理：将处方量的托匹司他微粉化处理达到至少含90%以上的粒径小于10μm粒子；将一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁粉碎过100目筛。

②、总混：托匹司他和一水乳糖混匀后加入硬脂酸镁以增加流动性，混匀，再加入其他辅料，混匀。

③、压片：直接压片，压片间温度18～26℃，相对湿度控制在45～65%。

实施例 2 影响因素试验对比研究结果

高温试验

取本品（实施例1，20mg/片，批号：20140209）及上市对照药（ウリアデック^®，批号：S02142），置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见下表：

高湿度试验

取本品（实施例1，20mg/片，批号：20140209）及上市对照药（ウリアデック^®，批号：S02142），置于恒湿密闭干燥器中，在25℃、相对湿度为92.5%条件下放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、聚合物、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见下表：

强光照射试验

取本品（实施例1，20mg/片，批号：20140209）及上市对照药（ウリアデック^®，批号：S02142），置于4500LX下光照10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、聚合物、有关物质和含量等考察项目进行测定，结果见下表：

上述试验结果表明，本发明样品在高温、高湿及强光照射条件下分别放置10天，各指标无明显变化。相对于上市对照药有很大改善。

实施例 3 崩解时限的测定

取本发明（实施例1，20mg/片，批号：20140209）及上市对照药（ウリアデック^®，批号：S02142），各6片，置250m1烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，测定崩解时限。试验结果见下表：

样品	片重硬度（N）	崩解时限（s）
			20140209	55～60	62～68
ウリアデック®	50～55	71～76

实施例 4 溶出度的测定

按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本发明（实施例1，20mg/片，批号：20140209）及上市对照药（ウリアデック^®，批号：S02142）各12片，分别以pHl.2盐酸、水为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5，10，15，30，45分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取托匹司他对照品约20mg，置25m1量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取lml置100m1量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010.版(附录工VA)紫外一可见分光光度法，在279nm处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见下表：

托匹司他片及市售品在pHl. 2盐酸中的溶出度

药物	5min	10min	15min	30min	45min
						20140209	11.54%	36.78%	54.31%	77.65%	90.86%
ウリアデック®	9.97%	32.24%	48.96%	70.43%	81.93%

托匹司他片及市售品在水中的溶出度

药物	5min	10min	15min	30min	45min
						20140209	6.13%	16.79%	37.82%	46.05%	51.29%
ウリアデック®	5.61%	12.37%	25.79%	38.70%	43.86%

根据以上实验结果可以看出，本发明制备的托匹司他片在pHl. 2盐酸和水中的溶出度比市售片溶出略高。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时溶出迅速。

Claims (6)

1.一种稳定的托匹司他片，其特征在于，包含托匹司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，按重量计，托匹司他：填充剂：崩解剂：粘合剂：润滑剂=1：1.2～1.3：0.5～0.6：0.6～0.7：0.2～0.3；其中，所述的填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素的混合物，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素，所述的粘合剂选自低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的一种稳定的托匹司他片，其特征在于：所述的托匹司他原料药至少含90%以上的粒径小于10μm的粒子。

3.根据权利要求1所述的一种稳定的托匹司他片，其特征在于：所述的填充剂一水乳糖和微晶纤维素的重量比是1:1。

4.根据权利要求1所述的一种稳定的托匹司他片，其特征在于：规格为20mg/片的每1000片中，由托匹司他20g、一水乳糖12g、微晶纤维素12g、交联羧甲基纤维素10g、低取代羟丙基纤维素12g及硬脂酸镁4g组成；规格为40mg/片和60mg/片的组成相同，处方是等比例放大。

5.根据权利要求1所述的一种稳定的托匹司他片的制备方法，其特征在于：该制备方法采用粉末直接压片。

6.根据权利要求5所述的一种稳定的托匹司他片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①、预处理：托匹司他微粉化处理达到至少含90%以上的粒径小于10μm粒子的要求；一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁达到100目的要求；

②、总混：托匹司他和一水乳糖混匀后加入硬脂酸镁以增加流动性，混匀，再加入其他

辅料，混匀；

③、压片：直接压片，压片间温度18～26℃，相对湿度控制在45～65%。