CN104586798A

CN104586798A - 一种吉非替尼分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN104586798A
Application number: CN201510002027.9A
Authority: CN
Inventors: 朱德其; 邱银
Original assignee: Chengdu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-04
Filing date: 2015-01-04
Publication date: 2015-05-06

Abstract

本发明公开了一种吉非替尼分散片及其制备方法，该分散片由以下重量份的原料组成：吉非替尼：40～60，辅料：35～60；所述的辅料包括填充剂，崩解剂和润滑剂；制备过程包括：备料，混合压片。该分散片能快速完全崩解，增加药物的达峰峰度，缩短达峰时间，提高药物的吸收度，具有成分简单，服用方便，药效释放快，利用率高的特点；其制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化生产。

Description

一种吉非替尼分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种吉非替尼分散片及其制备方法。

背景技术

吉非替尼最早公开于国际专利WO96/33980中，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，结构如下：

非临床(体外)研究资料表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。口服给药后，吸收较慢，平均半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间，口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59％。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/分，主要通过粪便排泄，少于4％通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。

吉非替尼目前已以普通片剂形式上市，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。普通片剂存在着崩解速度慢的缺点，影响药物的吸收；此外，普通片剂的体积较大，或一次常需用多片(粒)，需用水冲服，服用不方便，特别对给老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定困难。本发明将吉非替尼制成分散片，加快其崩解速度，服用方便。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种吉非替尼分散片，该分散片能快速完全崩解，提高了药物的吸收度，具有成分简单，服用方便，药效释放快，利用率高的特点。

本发明的另一目的在于提供吉非替尼分散片的制备方法，该制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种吉非替尼分散片，所述的分散片由以下重量份的原料组成：吉非替尼：40～60；辅料：35～60。

进一步地，所述的吉非替尼的重量份为50。

所述的辅料包括：填充剂，崩解剂和润滑剂。

所述的填充剂包括微晶纤维素。

进一步地，所述的填充剂还包括淀粉、乳糖中的一种或它们的组合。

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中一种或它们的组合。

进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或它们的组合。

所述的润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁的组合。

一种吉非替尼分散片的制备方法，它的制备过程如下：

S1.按上述比例称取各原料；

S2.吉非替尼过100目筛，辅料过80目筛，将其混合均匀，直接压片成型，得到分散片。

本发明具有以下优点：

1、本发明的分散片能快速完全崩解，增加药物的达峰峰度，缩短达峰时间；提高药物的吸收度，具有成分简单，服用方便，药效释放快，利用率高的特点；

2、本发明为分散片，通过试验发现分散片的硬度为50N～80N；崩解时间小于1分钟；药物组合物在10分钟时溶出度82％～87％，在20分钟时溶出度达到99％以上；

3、本发明的制备工艺简单，操作方便，易于控制，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：

实施例1：一种吉非替尼分散片，它由下述重量份的原料组成：吉非替尼:40；填充剂：乳糖：8，微晶纤维素：8；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：18；润滑剂：微粉硅胶：0.5，硬脂酸镁：0.5。

上述吉非替尼分散片的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述比例称取各原料；

实施例2：一种吉非替尼分散片，它由下述重量份的原料组成：吉非替尼:45；填充剂：淀粉：7，乳糖：7,微晶纤维素：6；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：14，交联羧甲基淀粉钠：20；润滑剂：微粉硅胶：0.8，硬脂酸镁：0.5。

上述吉非替尼分散片的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述比例称取各原料；

实施例3：一种吉非替尼分散片，它由下述重量份的原料组成：吉非替尼:50；填充剂：乳糖：14，微晶纤维素：8.5；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：12，交联羧甲基淀粉钠：12，羧甲淀粉钠：6；润滑剂：微粉硅胶：0.8，硬脂酸镁：0.7。

上述吉非替尼分散片的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述比例称取各原料；

实施例4：一种吉非替尼分散片，它由下述重量份的原料组成：吉非替尼:60；填充剂：淀粉：10，乳糖：10,微晶纤维素：7；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠：12，交联羧甲基淀粉钠：12，羧甲淀粉钠：6，低取代羟丙基纤维素：6；润滑剂：微粉硅胶：1.2，硬脂酸镁：1.2。

上述吉非替尼分散片的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述比例称取各原料；

以下通过试验说明本发明的有益效果：

处方1：制成1000片，

处方2：制成1000片

处方3：制成1000片

1.片剂硬度试验

(1)实验仪器：YPD-200C型片剂硬度仪。

(2)试验分组：

处方1样片，批号20140101，0.25g/片，6片；

处方2样片，批号20140102，0.25g/片，6片；

处方3样片，批号20140103，0.25g/片，6片。

(3)试验方法：取处方1、处方2和处方3样片，置于硬度测定仪进行检测，记录平均值。

(4)试验结果：

处方1：片剂平均硬度为60N；

处方2：片剂平均硬度为70N；

处方3：片剂平均硬度为60N。

2.片剂溶出度试验

(1)试验分组：

吉非替尼片：易瑞沙，印度产品，批号700301，0.25g/片，12片，其中，3片用于崩解试验，6片用于溶出度试验，3片用于含量测定；

处方1样片，批号20140101，0.25g/片，12片，其中，3片用于崩解试验，6片用于溶出度试验，3片用于含量测定；

处方2样片，批号20140102，0.25g/片，12片，其中，3片用于崩解试验，6片用于溶出度试验，3片用于含量测定；

处方3样片，批号20140103，0.25g/片，12片，其中，3片用于崩解试验，6片用于溶出度试验，3片用于含量测定。

(2)试验设计及方法

a崩解试验：

照片剂崩解时限测定法(中国药典二部附录X)，观察片剂的崩解时间。

b溶出度试验：

按溶出度测定法(中国药典二部附录XC第一法)，计算出不同时间的溶出度。

c含量试验：

参照高效液相法(中国药典二部附录V D)测定，得吉非替尼的含量。

(4)试验结果

a崩解试验结果：

吉非替尼片(易瑞沙，印度产品，批号700301)：崩解时限平均为23min；

处方1:崩解时限＜1min；

处方2:崩解时限＜1min；

处方3:崩解时限＜1min。

从崩解试验结果可知：处方1、处方2和处方3比吉非替尼片(易瑞沙，印度产品，批号700301)，崩解速度更快，在1min内能崩解完全。

b溶出度试验结果：

吉非替尼片(易瑞沙，印度产品，批号700301)：10min吉非替尼的溶出度为50％～55％；20min吉非替尼的溶出度为65％～67％；30min吉非替尼的溶出度为76％～80％；40min吉非替尼的溶出度为85％～90％；50min后吉非替尼的溶出度为99％；

处方1:10min吉非替尼的溶出度为81％～85％；20min吉非替尼的溶出度为99％；

处方2:10min吉非替尼的溶出度为85％～87％；20min吉非替尼的溶出度为99％；

处方3:10min吉非替尼的溶出度为83％～85％；20min吉非替尼的溶出度为99％。

从溶出度结果可知：处方1、处方2与处方3在10min时，吉非替尼的溶出度已经达到80％以上；在20min时，吉非替尼的溶出度达到99％。与吉非替尼片(易瑞沙，印度产品，批号700301)相比，处方1、处方2和处方3在20min内吉非替尼的体外溶出度明显更高。

c含量试验结果：

吉非替尼片(易瑞沙，印度产品，批号700301)：测得吉非替尼的含量为99.7％；

处方1:测得吉非替尼的含量为99.2％；

处方2:测得吉非替尼的含量为99.5％；

处方3:测得吉非替尼的含量为99.6％。

从含量结果可知：处方1、处方2和处方3吉非替尼的含量＞99.0％，符合吉非替尼分散片的含量规定要求。

Claims

1.一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的分散片由以下重量份的原料组成：吉非替尼：40～60；辅料：35～60。

2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的吉非替尼的重量份为50。

3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的辅料包括：填充剂，崩解剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的填充剂包括微晶纤维素。

5.根据权利要求3所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的填充剂还包括淀粉、乳糖中的一种或它们的组合。

6.根据权利要求3所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中一种或它们的组合。

7.根据权利要求3所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或它们的组合。

8.根据权利要求3所述的一种吉非替尼分散片，其特征在于，所述的润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁的组合。

9.一种吉非替尼分散片的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

S1. 按上述比例称取各原料；

S2. 吉非替尼过100目筛，辅料过80目筛，将其混合均匀，直接压片成型，得到分散片。