CN109528667A - 一种达克替尼药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种达克替尼药物组合物，其为片芯，所述片芯包含占片芯总重量百分比为5~30%的达克替尼一水合物及占片芯总重量百分比为70~95%的药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。本发明通过合理选择辅料配方，成功制备出粉末直压工艺的达克替尼片剂，所选辅料的组合配比，对药物有较大的容纳量，并且还与药物的堆密度相近，从而解决片剂制备过程中出现物料分层、裂片、松片、片面不光滑等问题。

Description

一种达克替尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种达克替尼的药物组合物，具体地涉及一种直接混合工艺制备的达克替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，是我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。非小细胞肺癌占肺癌80%，表皮生长因子受体（EGFR）是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质，当它发生突变时，可导致癌细胞形成，EGFR突变在全球10%至35%的非小细胞肺癌（NSCLC）中出现。2002年，第一个针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂吉非替尼上市，时隔10年，涉及EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC的各类研究越来越多，各类指南推荐的TKIs治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗、一线治疗等。

达克替尼（英文名：Dacomitinib）结构式如下：

H₂O

达克替尼是一种口服、强效、泛人类表皮生长因子受体（pan-HER）抑制剂，是由辉瑞公司研发，作为一种小分子靶向HER-1（EGFR）、HER-2和HER-4酪氨酸激酶的高选择性的不可逆性的抑制剂，其通过结合ATP结合位点，导致ATP结合袋中发生半胱氨酸共价修饰，从而抑制HER家族的酪氨酸激酶活性。与其他获批上市的治疗非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，如吉非替尼、厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（吉泰瑞），从无进展生存期的临床试验结果来看，达克替尼是目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂中效果最好的药物，其对EGFR的阻断效果比一代药物更好，因此对肿瘤生长的抑制时间更长。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种质量稳定性好的达克替尼药物组合物。

一种达克替尼药物组合物，其为片芯，所述片芯包含占片芯总重量百分比为5~30%的达克替尼一水合物及占片芯总重量百分比为70~95%的药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述达克替尼一水合物占片芯重量百分比为15~20%。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述填充剂占片芯总重量的百分比为70~90%，所述崩解剂占片芯总重量的百分比为1~8%，所述润滑剂占片芯总重量的百分比为0.3~2%。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述填充剂占片芯的重量百分比为75~85%。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和淀粉或其两者或三者的组合物。

进一步优选地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合物。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，优选羧甲基淀粉钠。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁或富马硬脂酸钠，优选硬脂酸镁。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其由所述达克替尼一水合物和所述药学上可接受的辅料直接混合后压制成片芯。

进一步地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其进一步包含薄膜包衣，所述薄膜包衣为采用胃溶型薄膜包衣预混剂包覆于片芯表面而成，所述薄膜包衣占片芯总重量的百分比为1.5~4%。

优选地，本发明所述的达克替尼药物组合物，所述薄膜包衣包含聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛和聚乙二醇。

进一步优选地，本发明所述的达克替尼药物组合物，所述薄膜包衣为商品名为85F30716型的欧巴代II。

优选地，本发明所述的达克替尼药物组合物，其所述薄膜包衣占片芯总重量的百分比为2.5%。

本发明还提供所述达克替尼组合物的制备方法。

制备本发明所述达克替尼药物组合物的方法，包括以下步骤：

（1）取达克替尼一水合物，加入填充剂、崩解剂进行预混合；

（2）加入润滑剂进行总混合；

（3）压制成片剂；

（4）包衣制成薄膜衣片。

以下是本发明技术方案能实现的技术效果如下：

服用本品的患者一般为长期用药，因此，本发明选择了应用最广泛、患者最容易接受的片剂，并制成薄膜衣片，使产品更稳定，也起到掩味作用，改善患者顺应性。本发明制备的薄膜衣片，工艺过程易于控制，产品质量稳定性好，批间重现性好，适合产业化。

由于达克替尼一水合物在大于pH5.0溶液中的溶解度非常小，而药物在胃中停留时间较短，故药物在胃内的溶出速率非常关键，其决定了药物的生物利用度，本发明的发明人在达克替尼制剂的研制过程中发现，采用本发明所述的组合物比例在直接混合后压制成片剂制备工艺可以实现在胃内快速溶出，15min溶出达到85%以上，能够保证药物充分的被吸收和利用。且该组方及工艺制成的产品在效期内质量稳定。

目前，国内以湿法制粒压片法应用最为广泛，直接压片法由于受国内制剂辅料发展的限制，较少采用。但近年来随着国内制剂技术向着国际制剂水平进步以及优质辅料国内日渐普及，直接压片法已经在制药技术方面有了较多的成功尝试，大大降低了工艺成本和时间成本；然而，并不是所有的药物都适合采用直接压片法制备成片剂，尤其是粉末直接压片法，对药物的自身性质和辅料的性能要求很高。

粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒（湿颗粒或干颗粒）而直接压制成片，它要求药物自身及所选用的辅料，以及二者经过配伍混合之后，均具有良好的流动性、可压性和润滑性，但多数药物不具备这些特点。本发明的发明人在研究过程中对比了多种工艺，最初并没有发现达克替尼具有适宜粉末直接压片的性能，但经过进一步深入研究，发现通过选用流动性好、可压性好和润滑性好的辅料组合可以达到改善药物性能的效果，最终成功实现了达克替尼的粉末直接压片工艺。另外采用薄膜包衣，对药物起到矫味和掩味的作用，增加患者顺应性。

本发明中，辅料的配比组合也对粉末直压工艺有关键作用，所选辅料的组合配比，对药物有较大的容纳量（即加入的药物占比从5%~30%都不影响物料的流动性和可压性），并且还与药物的堆密度相近，从而解决片剂制备过程中出现物料分层、裂片、松片、片面不光滑等问题，最终制成合格的达克替尼粉末直压片。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进行阐述，以下实施例仅是对本发明的解释和说明，并不构成对本发明技术方案的限定。

实施例1（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例2（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例3（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例4（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例5（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例6（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例7（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例8（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例9（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例10（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例11（1000个制剂单位）

将达克替尼一水合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠加入到混合机中进行预混合15min，加入硬脂酸镁进行总混合15min，出料，压片，包衣。评价指标为总混后粉末流动性、片剂硬度、片芯和包衣片外观。

实施例12 粉末或者颗粒流动性的评价

具体见表1。

表1流动性评价指标

根据评价结果，本发明各实施例总混后粉末均具有良好的流动性，适于直接压片。

实施例13 实施例1-11所制制剂的溶出比较试验

具体操作：取样品，照溶出度测定法（中国药典2015年版四部 通则0931 第二法），以pH1.2的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、15、30、45分钟时，分别取溶液10ml，取样后立即补充空白溶出介质10ml，过滤，续滤液作为供试品溶液，采用紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部 通则0401）对样品进行分析。分析结果见表2。

表2 实施例1-11制剂的溶出测定结果

由表所示数据可以看出，按照本发明的方法制备的制剂实施例1-11在15min溶出度均达到了85%以上，从而保证了药物在胃内能快速的溶出，同时快速的通过胃内的生物膜系统，从而全面的发挥药效。因为达克替尼一水合物在大于pH5.0溶液中的溶解度非常小，药物在胃中的停留时间小于0.5小时，故药物在胃中的溶出速率非常关键，其决定了该药物的生物利用度，溶出速率慢则缩短了药物在胃内的吸收时间，从而可能影响临床有效性。

实施例14 部分实施例所制制剂的稳定性研究

按照原料药物和制剂稳定性试验指导原则（中国药典2015年版四部 通则9000）对实施例1、2、3、5、9进行了稳定性试验研究，试验条件为在含有干燥剂的聚乙烯瓶在40℃/75%RH下放置6个月，取样时间点为1、2、3及6月，然后进行检测，结果见表3。

表3 实施例1、2、3、5、9所制制剂的稳定性研究结果

实施例1、2、3、5、9经过6个月的加速稳定性研究，与0月比较，各项检查均无明显变化，说明所述组合物稳定性良好。

Claims (11)

1.一种达克替尼药物组合物，其特征在于，其为片芯，所述片芯包含占片芯总重量百分比为5~30%的达克替尼一水合物及占片芯总重量百分比为70~95%的药学上可接受的辅料，其中，所述辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

2.根据权利要求1所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述达克替尼一水合物占片芯重量百分比为15~20%。

3.根据权利要求1所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂占片芯总重量的百分比为70~90%，所述崩解剂占片芯总重量的百分比为1~8%，所述润滑剂占片芯总重量的百分比为0.3~2%。

4.根据权利要求3所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂占片芯的重量百分比为75~85%。

5.根据权利要求3所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和淀粉或其两者或三者的组合物。

6.根据权利要求5所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合物。

7.根据权利要求3所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。

8.根据权利要求3所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁或富马硬脂酸钠。

9.根据权利要求1所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，由所述达克替尼一水合物和所述药学上可接受的辅料直接混合后压制成片芯。

10.根据权利要求1~9中任一项所述的达克替尼药物组合物，其特征在于，其进一步包含薄膜包衣，所述薄膜包衣为采用胃溶型薄膜包衣预混剂包覆于片芯表面而成，所述薄膜包衣占片芯总重量的百分比为1.5~4%。

11.制备根据权利要求10所述的达克替尼药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）取达克替尼一水合物，加入填充剂、崩解剂进行预混合；

（2）加入润滑剂进行总混合；

（3）压制成片剂；

（4）包衣制成薄膜衣片。