KR101119587B1 - 육산화사비소를 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여형 약제학적 제제 - Google Patents

육산화사비소를 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여형 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 육산화사비소를 함유하는, 용출률 및 안정성이 개선된 경구용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 경구 투여용 제제는 육산화사비소의 용출률 및 안정성이 향상됨으로써 효과의 신속성을 도모할 수 있으므로 생체 이용률이 우수하여 경구 투여용 제제로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 경구투여용 제제는 안전성이 확보된 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는데 육산화사비소 기준으로 환자에게 1일 15~45㎎을 1~6회 분할 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다.

Description

육산화사비소를 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여형 약제학적 제제{Pharmaceutical formulation having improved dissolution rate and stability for oral administration containing tetraarsenic oxide}
본 발명의 경구용 제제는 육산화사비소의 용출률 및 안정성이 향상됨으로써 효과의 신속성을 도모할 수 있으므로 생체 이용률이 우수하여 경구 투여용 제제를 제공한다.
본 발명은 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소 및 특정 첨가제를 사용함으로써 pH 1.2 또는 pH 6.8 용출액에서 용출률이 50% 이상의 높은 경구투여용 제제를 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 경구투여용 제제는 육산화사비소 기준으로 환자에게 1일 15~45㎎을 1~6회로 분할 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다.
이 결과는 임상시험에서 육산화사비소의 입자직경과 투여용량이 안전성과 유효성에 매우 밀접한 관계가 있음을 증명한다. 또한 임상시험에서는 육산화사비소의 단회투여시 최고혈장비소농도(Cmax, ng/㎖)는 1~5 ng/㎖이며, 혈장-시간곡선하면적[0~24hr]은 테트라스 1 ㎎당 20~50 hr?ng/㎖ 이며, 반복투여시 최고혈장 비소농도도달시간(Tmax, hr)은 1.5~2 시간의 양상을 나타내어야 한다.
요약하면, 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는 1일 15~45 ㎎을 1~6회로 분할 투여하는 것이 특징인 암치료 경구 투여용 약제학적 제제 개발에 관한 것이다.
암은 비조절 성장, 분화의 결여, 국부조직으로의 침범 및 전이 능력을 갖는 광범위한 세포성 암에 대한 총칭이다. 이러한 신생물성 암은 다양한 정도의 유병률로 신체의 모든 조직 및 장기에 영향을 미친다.
지난 수십년 동안 다수의 치료제가 여러 종류의 암 치료를 위해 개발되어 왔다. 가장 흔히 사용되는 항암제의 종류는 하기를 포함한다: DNA-알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 백금배위 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴 등), 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 엽산 길항제, 5-플루오로우라실, 피리미딘 길항제 등), 미세소관 붕괴제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀 등), DNA-삽입제(예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신, 시스플라틴 등), 및 호르몬 치료(예를 들어, 타목시펜, 플루타미드 등).
상기 암 치료는 종양의 크기, 부위 및 단계, 악성종양이 신체 다른 부위에 퍼져 있는지 여부(전이) 및 환자의 건강 전반 상태에 좌우된다. 선택사항으로는 초기단계의 국소질환에 대한 종양을 수술로 제거하는 것, 화학요법 및 방사선요법이 포함된다. 그러나 화학요법은 일반적으로 오직 전이 질환용 치료법이다. 화학요법은 멀리 전이된 암을 가지고 있는 진행된 암의 치료에 필요하고 종종 수술 전에 종양의 감소에 도움이 되기 때문에 암 치료에 상당한 부분을 차지하며, 많은 항암제가 다양한 작용 양상을 기초로 하여 발전해 항종양 약물은 이상적으로 암 세포를 선택적으로 죽일 수 있고, 비-악성 세포의 독성에 대해 넓은 치료 지수를 갖는다. 이는 장기간 노출된 후에도 악성세포에 대한 효능을 유지한다. 불행하게도 현재의 화학요법 중 아무것도 이러한 이상적인 프로파일을 갖지 않으며, 대부분이 매우 좁은 치료지수를 갖는다. 또한 치사량에 가까운 농도의 화학요법제에 노출된 암 세포는 흔히 그러한 제제에 대해 내성을 갖게 되며 기타 항종양 약물에 대해서도 교차 내성을 갖는다.
한편 본 발명자들은 이미 비소가 함유된 자연산 신석으로부터 분리정제 기술을 통하여 정제된 육산화사비소가 동물실험에서 암전이 억제효과를 나타냈으며, 아울러 자궁암, 방광암, 폐암, 상악동암, 신장암 등의 말기 암환자에게 투여하였을 때 뛰어난 항암 치료효과가 있다는 기술적 특징으로 특허등록(한국특허공보 제272835호) 받은바 있다.
또한, 전통적인 중국의학에서 항암제로서 사용된 삼산화이비소(As2O3)는 장기간의 임상 실험에서 급성 전골수 백혈병(Acute promyelocytic leukemia, APL)을 포함한 다양한 백혈병의 치료에 효과적인 것으로 알려져 왔을 뿐만 아니라, 방사선과의 병용 처리에 의한 방사선 민감도 증진작용에 대해 보고되었다(한국특허공개 제2003-005819호).
그러나, 삼산화이비소는 가장 간편하고 부작용이 적은 투여방법인 경구투여 시, 심각한 위장 독성을 유도하는 것으로 보고되었다(Z.X. Shen et al., Use of arsenic trioxide(As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89, 3354-60, 1997).
한편, 또 다른 비소 화합물인 육산화사비소(Tetras, As4O6; 2,4,6,8,9,10-헥산옥사-1,3,5,7-테트라아르사트리시클로[3.3.1.13,7]데칸)는 삼산화이비소와는 물리화학적 특성에 있어서 명백히 차이가 있는 화합물로서, 삼산화이비소는 무한의 이차원 쉬트 구조를 갖지만, 육산화사비소는 아다만틸 구조를 갖는다(K.A. Becker et al., The polymorphic modification of arsenic trioxide. Prog. Inorg. Chem., 4, 1-72, 1962).
이러한 육산화사비소는 부작용이 극히 적으면서 자궁암, 폐암, 상악동암, 신장암, 방광암 등의 다양한 암에 강력한 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으나(한국특허공개 제1999-0084594호),
아직까지 상기 육산화사비소를 포함한 제형을 인체에 적용하기 위한 구체적인 용출특성 및 안정성에 따른 유효성에 따른 경구투여용 제제에 대해서 전혀 개시된 바가 없다.
약물이 인체에 적용되기 위해서는 제제설계(dosage form design)가 필수적이다. 제제설계란 특정 약물의 화학적, 물리적 성상, 약리작용, 치료목적을 종합적으로 판단하여 최적의 조건을 갖춘 제형과 그 투여방법을 결정하는 것을 말한다. 즉, 의약으로서 효과를 발휘하기 위해서는 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 등 구체적인 제제화가 요구된다. 구체적인 제제의 특성은 특정 약물로 구현된 특정 제제를 통한 구체적인 실험에 의해서 뒷받침될 수 있다고 할 것이다.
주성분의 입자 크기를 작게 하여 경구용 제제의 용출률을 높이는 방법에 있어서, 일반적으로 주성분의 입자 크기가 작을수록 용출률이 향상되는 특징이 있다. 그러나 주성분의 입자 크기가 작아질수록 표면적이 증가하기 때문에 경구용 제제 내에 포함된 다른 첨가제들과 반응할 수 있는 기회가 증가되어 경구용 제제의 안정성이 저하된다.
이와 같이, 일반적으로 약학적 조성물의 경구용 제제를 제조할 시 활성물질 이외에 여러 가지 첨가제들이 많이 포함하게 되므로, 본 발명자들은 보다 간편하면서 효과적으로 안정성을 유지할 수 있는 방법에 대해 연구하게 되었다.
이에 본 발명자들은 육산화사비소의 용출률이 높으면서도 안전성을 유지할 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 육산화사비소의 평균 입자직경이 10~150 ㎛ 분포를 가지며 첨가제로서 특정 첨가제를 사용할 경우 제제학적으로 안정하면서도 용출률 및 안정성이 우수하게 유지됨을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 용출률 및 안정성이 개선되고 효과의 발현이 신속하면서 동시에 경구용 제제 제조가 편리한, 육산화사비소를 포함하는 경구투여용 약제학적 제제를 제공하는 데 있다.
따라서 본 발명의 목적은 평균 입자직경이 10~150 ㎛ 분포를 갖는 육산화사비소를 유효성분으로 포함하는 경구투여용 약제학적 제제를 특징으로 하며, 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는데 상기 경구투여용 제제를 육산화사비소 기준으로 1일 15~45 ㎎을 1~6회로 분할 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는 1일 15~45 ㎎을 1~6회로 분할 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 육산화사비소의 평균 입자크기가 10~150 ㎛를 가지는 육산화사비소를 유효성분으로 함유하고, 유당(Lactose), 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate), 아비셀(Microcrystalline cellulose), 씨엠씨칼슘(Carboxymethyl cellulose)을 포함하는 용출률 및 안정성이 개선된 육산화사비소를 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제의 용출률 실험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험법에 따라 pH 1.2 및 pH 6.8에서 실험하였으며 각각 6시간 이내에 50% 이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 임상시험에서 육산화사비소에 대한 비소 함량 기준으로 반복 투여시 Tmax(최고혈장농도 도달시간) 1.5~2시간; 단회 투여시 Cmax(최고혈장 비소농도) 1~5 ng/㎖; 단회 투여시 혈장 AUC[0-24hr] 테트라스 1㎎당 20~50 hr?ng/㎖; 단회 투여시 최종반감기(terminal half life, t1/2) 40~60 시간; 반복 투여시 최종반감기 65~80 시간; 단회 투여시 평균체류시간(MRT[0-24hr]) 11~14 시간; 단회 투여시 신배설율 0.5~1.2 L/hr; 반복 투여시 신배설율 0.8~5.5 L/hr; 반복 투여시 유효반감기(effective half-life) 27~34 시간; 반복 투여시 평균체류시간(MRT): 40~49 시간이 된다.
본 발명의 제제는 암 환자에 대해서 1일 15~45 ㎎을 1~6회 분할 투여시 우수한 항암효과를 가진다.
본 발명의 경구투여용 제제는 육산화사비소의 용출률 및 안전성이 향상됨으로써 효과의 신속성을 도모할 수 있으므로 생체이용율이 우수할 뿐만 아니라, 인체에 대한 유효성 및 안전성이 개선된 경구 투여용 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명이 치유하고자 하는 감수성 종양으로는 백혈병을 포함한 혈액암 뿐만 아니라 고형 종양, 특히 진행된 고형 종양 및 위암, 자궁경부암, 두경부암, 방광암을 들 수 있다. 본 발명은 다수의 구체적인 실시예를 참고하는 경우 당업계의 숙련자라면 하기 특허청구의 범위에서 설정한 본 발명의 범주내에서 다양하게 변화시킬 수 있을 것이다.
본 발명은 육산화사비소의 평균 입자크기가 10~150 ㎛를 가진 육산화사비소를 유효성분으로 함유하고, 유당(lactose), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 아비셀(microcrystalline cellulose), 씨엠씨칼슘(carboxymethyl cellulose)을 포함하는 용출률 및 안정성이 개선된 육산화사비소를 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 육산화사비소는 평균 입자크기가 10~150 ㎛를 가진 육산화사비소를 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 만약 입자가 평균입자가 10㎛ 미만인 경우에는 입자의 크기가 작아 표면적이 증가하여 유년물질의 증가 또는 용출률 증가로 육산화사비소의 독성이 발생될 수 있고, 150 ㎛를 초과하는 경우에는 경구용 제제의 용출률이 낮아지는 문제점이 있다.
상기 육산화사비소의 분쇄는 습식법 또는 건식법에 의해 적합한 분쇄기를 사용하여 분쇄할 수 있다. 상기 적합한 분쇄기는 육산화사비소의 평균 입자직경을 10~150 ㎛로 분쇄할 수 있는 것이면 사용가능하며, 예를 들면 유체 에너지 밀링기(fluid energy mill), 미크론 밀링기(micron mill) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 상기 경구 투여용 제제는 첨가제로서 특정 함량의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함할 수 있다. 이들 첨가제들은 유효성분인 육산화사비소과 함께 사용되어 유연물질의 증가율을 감소시킨다는 관점에서 하기에서 설명되는 것을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 부형제로서 유당, 인산수소칼슘 및 전분; 결합제로서 미결정셀룰로오스(아비셀), 잔탄검 및 카라기난; 붕해제로서 카르복시메칠셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 전분; 및 활택제로서 스테아린산마그네슘 및 탈크를 포함하는 것이 바람직하다.
상술한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등은 육산화사비소와 함께 사용함으로써 유연물질의 발생을 최소화할 수 있다. 이러한 선택성은 유효성분으로 사용되는 육산화사비소의 입자크기와 관련이 있다. 육산화사비소의 입자크기가 150 ㎛를 초과하는 경우에는 첨가제의 종류를 달리하여도 유연물질의 증가율에 미치는 영향이 현저하지 않으나 상기한 바와 같이 용출률이 낮고, 가용화제를 가하는 경우 용출률은 증가할 수 있겠으나 유연물질이 다량 생기므로 안정성이 저하되는 것을 알 수 있다.
그러나 본 발명에 따른 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소를 사용하면서, 특정 첨가제를 사용하는 경우에는, 가용화제를 사용하지 아니하여도 용출률이 개선되고, 경구용 제제를 만들기 위하여 필요한 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가제를 가하여도 유연물질 증가율이 거의 변하지 않아 안정함을 알 수 있다. 이는 육산화사비소의 평균 입자직경을 100 ㎛로 하고, 첨가제의 종류 및 함량에 따라 혼합한 후, 60℃의 가혹조건에서 4주간 보관한 후에 유연물질의 증가율을 측정한 하기 표 1에 의해 설명될 수 있다.
Figure 112011017536952-pat00001
본 발명은 10~150 ㎛의 평균 입자직경을 가지는 육산화사비소(As4O6)를 유효성분으로 함유하고, 유당, 인산수소칼슘 및 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 부형제 10~150 중량부; 스테아린산마그네슘 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 활택제 0.001~5 중량부; 미결정셀룰로오스(아비셀), 잔탄검 및 카라기난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 결합제 1~60 중량부; 카르복시메칠셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 붕해제 0.1~40 중량부; 로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 용출률 및 안정성이 개선된 암치료용 경구 투여용 약제학적 제제이다.
상기 첨가제들의 함량은 육산화사비소 1 중량부에 대하여 상기 부형제 10~150 중량부, 결합제 1~60 중량부, 붕해제 0.1~40 중량부, 활택제 0.001~5 중량부인 것이 바람직하다. 부형제의 함량이 10 중량부 미만인 경우 정제가 성형되지 않고, 150 중량부를 초과하는 경우 정제당 약물 함량이 감소하는 문제가 있다. 결합제의 함량이 1 중량부 미만인 경우 정제의 경도가 낮아 쉽게 부서지고, 60 중량부를 초과하는 경우 용출률이 감소한다. 붕해제의 함량이 0.1 중량부 미만인 경우 체내에서 붕해가 일어나지 않으며, 40 중량부를 초과하는 경우 제제를 보관시 수분을 많이 흡수하게 되어 정제의 안정성이 감소한다. 활택제의 함량이 0.001 중량부 미만인 경우 유동성이 나빠져 정제의 중량 편차가 나타나고, 5 중량부를 초과하는 경우 타정이 힘들고 용출이 지연된다. 용출률의 향상과 유연물질의 증가율을 억제한다는 관점에서 본 발명에 따른 경구 투여용 제제의 일실시형태는 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소를 유효성분으로 함유하고 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 제제는 통상의 경구 투여용 제제의 제조방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 제제의 형태는 환자의 편의성의 관점에서는 가장 바람직하게는 정제이어야 한다. 그러나 산제, 캅셀제, 과립제, 시럽제 등 기타 적합한 제제도 즉각적인 효과 및 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 관점에서 사용할 수 있으며, 통상의 방법에 의해 여러 가지 경구투여의 고형 제제로 제조가 가능하다.
상기의 시험결과 In-vitro상의 용출양상에 따라 육산화사비소의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 이는 In-vitro에서 적절한 육산화사비소의 용출양상은 In-vivo에서의 육산화사비소의 약리활성을 바람직하게 나타내게 함을 확인할 수 있었다.
상기의 약리학적 동태를 확인한 경구용 제제로 육산화사비소의 인체 내 약리학적 동태를 확인한 결과 본 발명의 목적인 안전성과 유효성을 가지는 약리활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명의 육산화사비소 제제의 제조
정제수 500 ㎖에 미결정셀룰로오스(아비셀) 30 g을 넣고 결합액을 제조한다. 별도로 평균 입자직경이 50 ㎛인 육산화사비소 5 g, 유당 200 g, 카복시메칠셀룰로오스 18 g을 혼합한다. 이 혼합물에 상기 결합액을 넣고 연합하여 과립화하고, 건조한 후 18 매쉬 체로 정립한다. 이 정립물을 스테아린산마그네슘 2 g과 혼합한다.
<실시예 2-30> 본 발명의 육산화사비소 제제의 제조
하기 표 2에 기재한 바와 같이 육산화사비소의 평균 입자직경을 달리하고, 첨가제의 종류 및 함량을 달리 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
Figure 112011017536952-pat00002
<비교예 1-20>
하기 표 3에 기재한 바와 같이 육산화사비소의 평균 입자직경을 달리하고, 첨가제의 종류 및 함량을 달리 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
Figure 112011017536952-pat00003
<비교예 21-30>
하기 표 4에 기재한 바와 같이 첨가제의 종류 및 함량을 달리 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
Figure 112011017536952-pat00004
<실험예 1> 육산화사비소를 함유하는 경용 제제의 용출률 측정
육산화사비소의 평균 입자직경 및 첨가제의 차이에 따른 육산화사비소 정제의 용출률을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 실시예 1~30 및 비교예 1~20에서 제조한 육산화사비소 정제를 용출률 실험 시료로 사용하였다. 용출률 실험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 따라 실험하였다. 구체적으로 용출액은 900 ㎖ (pH 6.8 액), 온도는 37 ± 0.5℃, 패들의 회전속도는 50 rpm으로 하여 용출하였다. 실험 시작 6시간 후 용출액을 취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과하고 ICP/MS로 분석하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure 112011017536952-pat00005
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 육산화사비소의 평균입자직경이 10~150 ㎛ 이면서 특정 첨가제를 사용할 경우 50% 이상의 일정한 높은 용출률을 나타내고 있다. 비교예 1 내지 10과 같이 육산화사비소의 평균입자 크기가 200 ㎛인 경우 43%이하의 낮은 용출률을 나타내고 있으며, 비교예 11 내지 20과 같이 육산화사비소의 평균입자 크기가 300 ㎛인 경우에는 34% 이하의 낮은 용출률을 나타내고 있다. 이로부터 본 발명은 평균 입자직경이 10~150 ㎛인 육산화사비소 및 특정 첨가제를 사용함으로써 용출률이 50% 이상의 높은 경구투여용 제제를 제공할 수 있다. 한편 pH 1.2 용출액에서도 6시간 후 용출률도 50% 이상을 나타내었다.
<실험예 2> 육산화사비소를 함유하는 경구용 제제의 유연물질 증가율 측정
첨가제의 종류에 따른 경구용 제제의 안정성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 상기 실시예 1~10 및 비교예 21~30에서 제조한 정제를 60℃의 가혹조건에서 2주간 보관하였다. 2주 후에 총 유연물질의 생성량을 측정한 후, 유연물질의 증가율을 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112011017536952-pat00006
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 육산화사비소의 평균입자 직경이 10~150㎛ 이면서 특정 첨가제를 사용할 경우 유연물질 증가율이 거의 변화가 없으나, 비교예 21 내지 30과 같이 만니톨, 자일리톨, 포비돈 글리세릴베히네히트, 경질무수규산 등의 특정 첨가제를 사용할 경우 유연물질 증가율이 390% 이상임을 알 수 있다. 이로부터 본 발명은 상술한 첨가제들을 선택적으로 사용함으로써 유연물질의 생성을 최소화시킴으로써 장기간 보관시에도 안정한 경구투여용 제제를 제공할 수다.
<실험예 3> 육산화사비소를 함유하는 경구용 제제의 임상시험
(3-1) 임상 안전성 및 유효성 평가
본 발명의 ㈜천지산 테트라스？캅셀(실시예 1로 제조된 캅셀제)의 안정성 및 유효성 평가를 위한 피험자의 선정 및 평가 방법을 위하여 테트라스？캅셀(실시예 1)을 1일 3회(1그룹 내지 5그룹) 및 1일 1회(6그룹) 식사와 무관하게 투약하였다. 하기 표 7과 같이 피험자 번호 R-01 내지 R-05(1그룹)은 1회 복용량이 2.5㎎, R-06 내지 R-10(2그룹)은 1회 복용량이 5㎎, R-11 내지 R-15(3그룹)는 1회 복용량이 10㎎, R-16 내지 R-20(4그룹)은 1회 복용량이 15㎎, R-21 내지 R-25(5그룹)는 1회 복용량이 20㎎, R-26 내지 R-30(6그룹)는 1일 1회 복용량으로 30㎎씩 투약 받았다. 각 용량군마다 선정/제외기준에 적합한 5명을 등록하여 4주를 투약/관찰하되, 용량제한독성(DLT) 판정기준상의 이상반응이 관찰되면 해당 용량군에서 추가적으로 3명을 더 등록하여 관찰하게 되며, 8명중 3명(또는 초기 5명 중 3명) 이상에서 DLT 판정기준상의 이상반응이 관찰되는 경우에는 그 이상반응을 용량제한독성(DLT)으로 하였다 용량제한독성(DLT)이 나타나면 더 이상의 증량을 허용하지 않았다. 이 때, 용량제한독성이 나타나기 이전단계에서 투약된 용량을 최대허용량(MTD)으로 하였으며, MTD에서 최소 8명의 환자가 치료받도록 하였다. 즉, 용량제한독성(DLT) 발현군의 전단계 용량군의 피험자 수가 5명인 경우에는 5명을 추가 시험하여 총 10명 중에서 2명 이하의 DLT 판정기준상의 이상반응이 발현된 경우에만 최대허용량(MTD)로 결정하기로 하였다. 한 용량군에서의 평가를 종료한 후에 증량된 다음 용량군으로 진행하였다. 즉, 하위 용량군에서 용량제한독성(DLT)이 관찰되지 않는 경우에 한하여 다음 용량군으로 진행하였다. 시험약물의 약물동태학 평가를 위해 투여 개시일(Visit 1)과 시험종료일(Visit 5)에는 입원 상태에서 24시간 동안 8회(또는 10회)의 채혈과 24시간 뇨 채취를 실시하고, Visit 2, 3, 4에는 단회의 채혈을 실시하였다.
Figure 112011017536952-pat00007
임상의 이상반응은 NCI-CTC(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) version 2.0에 따라서 평가하였다. 비혈액학적 이상반응(Non-hematologic toxicity)의 경우, 탈모, 식욕부진은 발현정도(grade)에 관련 없이 용량제한독성(DLT) 판정대상에서 제외하였다. 비혈액학적 이상반응(Non-hematologic toxicity)의 경우, grade 3 이상의 이상반응을 DLT 판정기준상의 이상반응으로 하되, 2일간의 대증치료(symptomatic treatment) 후에 grade 1 이하로 감소하는 경우에는 용량제한독성(DLT) 판정대상에서 제외하였다. 혈액학적 이상반응(Hematologic toxicity)의 경우에는, Grade 4의 호중구감소증이 5일 이상 지속되거나, grade 4의 혈소판감소증이 있거나, grade 3 이상의 호중구감소증과 동반하여 발열이 있을 때에만 용량제한독성(DLT) 판정대상으로 고려하였다. 시험약물 투여시 용량제한독성(DLT: dose limiting toxicity) 발현 여부 관찰을 통한 최대내약용량(MTD: maximum tolerated doses)을 추정하고, 시험약물의 약물동태학적 특성을 평가하는 것을 1차 목적으로 하였으며, 2차적으로는 해당 피험자에 대한 시험약물의 항종양 효과에 대하여 탐색적으로 고찰하였다 시험약의 MTD(Maximum Tolerable Dosage)를 확인하고자 저용량(5㎎/day)을 개시 용량으로 하여 해당 용량군에서 안전성이 확인된 경우 Modified Fibonacci sequence 에 따라 다음 용량으로 증량하는 "dose escalation study"로 설계되었으며, 시험약의 약물동태학적 특성을 파악하기 위해 초회 투여 시 24시간까지, 반복투여시 1주 단위로 그리고 약물투여 종료 시에는 72시간까지 피험자의 혈중 비소농도의 변화와 뇨중 배설량을 확인하였다. 또한, 탐색적인 의미지만 종양의 변화를 관찰하여 투약 전 대비 종료시점(4주)에서 객관적 종양 반응(WHO 기준 적용)을 관찰하였다.
종양 크기에 대한 호전은 다음과 같은 WHO 기준에 따라 평가하였다.
- 완전 관해(Complete Response, CR): 4주 이상 알려진 모든 병기가 소실된 경우
- 부분 관해(Partial Response, PR): 4주 이상 종양 크기가 50% 이상 감소한 경우, 또한 새로운 병변의 발현이 없고 다른 어떤 병변들도 진행이 되지 않았을 경우
- 불변(Stable Disease, SD): 종양의 크기가 50% 미만의 감소를 보이거나 한 개 이상의 측정 가능한 병변의 크기가 25% 미만 증가한 경우
- 진행성(Progressive Disease, PD): 새로운 병변이 나타났거나 적어도 한 개의 측정 가능한 병변의 크기가 25% 이상 증가한 경우로 하였다.
(3-2) 임상 안전성 평가 결과
본 발명의 테트라스ㄾ캅셀(실시예 1)을 1일 7.5 내지 45 ㎎/day 용량 3회 분할 투여군(1그룹 내지 4그룹)과 1일 30 ㎎/day 용량 단회 투여군(6그룹)에서는 DLT 판정 기준 상의 이상반응이 관찰되지 않은 반면, 60 ㎎/day 투여군(5그룹)에서 투약 21일째에 grade 4의 호중구 감소증이 발생, 5일 이상 지속되는 DLT 판정 기준상의 이상반응이 관찰되었다. 본 시험약물의 DLT(Dose Limiting Toxicity)는 혈액학적 이상반응(Hematologic toxicity) 중 하나인 호중구감소증(Neutopenia)이며, 최대 허용량(MTD)은 5례에서 모두 DLT가 발현되지 않은 1일 45㎎/day의 투여임을 확인하였다.
(3-3) 임상 유효성 평가 결과
임상 항암효과의 유효성 결과 1 내지 6그룹 전례(30례)에서 4주간의 시험기간 중 WHO 기준에 따른 완전관해는 관찰되지 않았으나, 4주 동안의 시험약물 투약 후 관찰된 탐색적인 목적의 항암 효과를 정리하면 다음 표 8과 같다.
Figure 112011017536952-pat00008
(3-3) 약동학 시험 및 결과
단회 투여 시와 반복투여(경구)후의 안정상태(steady state)에서의 비소 최저혈장농도(Css,min), 최고혈장농도 (Css,max), 최고혈장농도 도달시간(Tmax), 혈중곡선하 면적(AUC, area under the plasma-concentration time curve), 체내 반감기(t1/2), 체내소실상수(k), 비소 뇨중 배설량 등을 평가하였다. 약물동태연구를 위한 샘플 채혈 및 분석은 전례(25례)에 대하여 실시하였다. Sample(혈액)의 채취는, Visit 1(개시일)과 Visit 5(종료일)의 경우에는 입원상태에서 8회는 10회 채혈, 측정하고, Visit 2(1주), 3(2주), 4(3주)의 경우에는 단회 채혈하여 분석하였으며, 채혈시에는 계획된 채혈 시간과 실제 채혈 시간을 분단위까지 정확히 기록하였으며, 채혈전 마지막 시험약물 복용 시기도 기록되어야 하므로 피험자 교육을 통하여 매 방문 시(Visit 2~5) 당일 마지막 약물 복용시간(통상, 아침 식후 복용시간)을 확인토록 하였다. 한편, 처음 약물 복용후 24시간까지(0 to 2, 2 to 6, 6 to 12, 12 to 24hr) 및 마지막 4주째 방문(Visit5)시 최종 약물 복용 이후 72시간 동안에는 전량 채뇨(0 to 2, 2 to 6, 6 to 12, 12 to 24, 24 to 72hr)를 실시하였다. 주성분(비소 및 그 대사체)에 대한 분석은 ICP-Mass(원자흡광광도계-질량검출기)로 실시하였으며 분석방법은 다음과 같다(분석기관: 한국과학기술연구원(KIST)): 분석샘플(혈장)을 100 ㎕를 취하여 1M-NaOH 용액 1.0 ㎖을 가하여 제단백시킨 후, 15분간 진탕시킨다. 이를 12,000 rpm에서 15분간 원심분리하여 상층액 1.0 ㎖를 취한 후 증류수 3.0 ㎖를 가하여 최종시료용액 4.0 ㎖를 ICP-Mass에 주입한다. 분석의 재현성을 확보하기 위하여 내부표준물질(internal standard)로 Ge (20 ng/㎖)를 사용하여 내부표준물질에 대한 As의 비율로 계산하였다. 약동학 분석을 위하여 noncompartmental model로 각종 약동학적 파라미터를 구하고, 최고혈중농도(Cmax)와 최고혈중농도도달시간(Tmax)은 관측된 값을 그대로 사용하였다. 분석시에는 예정 시간이 아닌 실제채혈시간(actual sampling time)을 이용하고 투여용량에 따른 각종 약동학적 성상의 dose-proportionality를 검정함으로 상대적 생체이용율 또는 체내소실특성 등의 포화, 비선형 소실의 가능성 등을 검토하였다. 투약 후 시험약의 혈중 농도, 뇨중 배설 양상으로부터 다음 파라미터들을 분석하였다. ICP-MS를 이용하여 KAIST에서 피험자로부터 채취된 혈액으로부터 전체 비소의 농도(total arsenic concentration)를 측정하였으므로, 투약은 비소의 총량으로 환산하여 약동학 파라미터를 산출하였으며 결과는 표 9와 같다.
Figure 112011017536952-pat00009

Claims (6)

10~150 ㎛의 평균 입자직경을 가지는 육산화사비소(As4O6)를 유효성분으로 함유하고,
상기 육산화사비소 1 중량부에 대하여,
유당, 인산수소칼슘 및 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 부형제 10~150 중량부;
스테아린산마그네슘 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 활택제 0.001~5 중량부;
미결정셀룰로오스, 잔탄검 및 카라기난으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 결합제 1~60 중량부;
카르복시메칠셀룰로오스 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 붕해제 0.1~40 중량부;로 이루어지며,
pH 1.2 또는 pH 6.8 용출액에서의 6시간 이내 육산화사비소 용출률이 50% 이상인 것을 특징으로 하는 용출률 및 안정성이 우수한 암치료 경구 투여용 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서,
부형제로서 유당 10~150 중량부; 활택제로서 스테아린산마그네슘 0.001~5 중량부; 결합제로서 미결정셀룰로오스 1~60 중량부; 붕해제로서 카르복시메칠셀룰로오스 0.1~40 중량부;로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 용출률 및 안정성이 우수한 암치료 경구 투여용 약제학적 제제.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 제제는 정제, 과립제, 캅셀제 또는 건조시럽제인 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 제제는 1일 15~45 ㎎을 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제.
제 5 항에 있어서,
상기 제제는 1일 1 내지 3회 분할 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료 경구 투여용 약제학적 제제.
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