ES2753435T3 - Composición farmacéutica que comprende capecitabina y ciclofosfamida - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende capecitabina y ciclofosfamida Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida, donde el comprimido bicapa comprende una primera capa y una segunda capa donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y que opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende capecitabina y ciclofosfamida
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida, a procedimientos para la preparación de las mismas y a su uso para tratar enfermedades cancerosas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Entre los posibles fármacos citotóxicos activos, la capecitabina es el agente más utilizado. La capecitabina ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO) resistentes a antraciclinas y/o taxanos. La capecitabina se usa ampliamente en diferentes pautas posológicas de combinación debido a un perfil terapéutico y de seguridad mejor con menores efectos secundarios. Además, el compañero de combinación de la capecitabina desempeña un papel importante para la activación de la enzima timidina fosforilasa (TP), que convierte la capecitabina en 5-FU activo. La ciclofosfamida es un fármaco quimioterápico antineoplásico. Este medicamento está clasificado como agente alquilante. La ciclofosfamida es un profármaco, que se convierte en el hígado en formas activas que ralentizan el crecimiento de las células cancerosas. La ciclofosfamida requiere activación enzimática y química para producir la forma activa. La ciclofosfamida se usa sola o en combinación con otros fármacos para tratar diversos tipos de cáncer como el CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO, el cáncer de ovario, y la leucemia. Cuando se administra por vía oral, la ciclofosfamida muestra una eficacia superior que cuando se administra por vía intravenosa.
Ha aumentado adicionalmente el interés en los agentes orales para el tratamiento del CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO porque muchos pacientes prefieren las pautas posológicas orales con respecto a las intravenosas debido a la administración en el hogar, sin necesidad de hospitalización, el miedo a las agujas y los menores costes asociados. La combinación de capecitabina y ciclofosfamida en la presente invención proporciona potencialmente una alternativa oral atractiva, que proporciona a los pacientes más libertad y una sensación de control sobre su tratamiento. Con una experiencia en aumento con la capecitabina después de su introducción, muchos médicos descubrieron que la administración oral de ciclofosfamida y capecitabina puede tener un mayor potencial para el tratamiento del CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO debido a la antiangiogénesis resultado de la dosificación metrónoma y la regulación positiva de la timidina fosforilasa por capecitabina. En particular, se observó una reducción marcada en el volumen tumoral durante el período de tiempo coincidente con la regulación positiva de dThdPasa. Además, varios estudios clínicos muestran que la eficacia de la ciclofosfamida en combinación con la capecitabina fue más que simplemente aditiva a efectos sinérgicos.
En vista de lo anterior, todavía hay una necesidad existente y continua de una combinación oral de dosis fija que comprenda capecitabina y ciclofosfamida. Los inventores de la presente invención abordan la necesidad de proporcionar una combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida para permitir la administración práctica de ambos fármacos en forma de un único comprimido y para un tratamiento eficaz con buena aceptabilidad a dosis más bajas.
El documento WO 2013/028186 generalmente desvela un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar al paciente una composición oral única que comprende una combinación de al menos dos agentes quimioterápicos tales como capecitabina y ciclofosfamida, que comprende opcionalmente agentes terapéuticos o quimioterápicos adicionales, por ejemplo, compuestos antieméticos o citotóxicos.
Los inventores de la presente invención investigaron el desarrollo de una composición farmacéutica que comprende capecitabina y ciclofosfamida para la administración oral.
Sin embargo, no se obtuvo una composición farmacéutica estable debido a la incompatibilidad entre los dos agentes terapéuticos, específicamente se descubrió que los niveles de impurezas totales aumentaban drásticamente.
Para superar el problema relacionado con las incompatibilidades tanto de los agentes terapéuticos como de los excipientes farmacéuticos, los inventores han proporcionado con el presente documento una nueva composición farmacéutica estable que puede formularse para la administración oral.
Además, la presente invención proporciona las ventajas de la terapia de combinación al tiempo que reduce el número de recetas y el número de comprimidos que se han de tomar, lo que da como resultado la mejora del cumplimiento del paciente y de los costes administrativos relacionados. Las terapias de combinación con agentes que tienen mecanismos de acción complementarios pueden proporcionar ventajas de cada tipo de agente y reducir algunos de los efectos adversos de las dosis altas de fármacos individuales.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica sólida para la administración oral que comprende una combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida en forma de un comprimido bicapa, donde el comprimido bicapa comprende una primera capa y una segunda capa, donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes, y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes, y que opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica anterior que comprende una primera capa y una segunda capa, donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes, y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes, y que opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.
Otro objeto de la invención es proporcionar la composición farmacéutica anterior para su uso en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del organismo humano (o animal) mediante terapia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida en forma de dosificación sólida para la administración oral, a procedimientos para la preparación de las mismas y a su uso para tratar enfermedades cancerosas. Adicionalmente, la combinación de capecitabina y ciclofosfamida es una pauta posológica eficaz, práctica y bien tolerada para el cáncer de mama metastásico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
A menos que se indique lo contrario, los términos en la presente memoria descriptiva tienen por objeto tener el significado habitual en la técnica pertinente.
La presente invención se refiere a una combinación de dosis fija que comprende capecitabina y ciclofosfamida en forma de comprimido bicapa. La combinación oral de capecitabina y ciclofosfamida son fármacos convencionales para el tratamiento y son una pauta posológica eficaz y bien tolerada para el cáncer de mama metastásico.
De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica que comprende una combinación de dosis fija presente en forma de dosificación sólida, en particular en forma oral, es un comprimido bicapa.
La combinación de dosis fija de acuerdo con la presente invención se proporciona en forma de una composición farmacéutica de comprimido bicapa que comprende una primera capa y una segunda capa, donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes, y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes.
De acuerdo con la presente invención, el comprimido bicapa opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.
En general, los excipientes que pueden usarse pueden seleccionarse normalmente entre el grupo que consiste en uno o más diluyentes o cargas, uno o más aglutinantes, una o más sustancias de deslizamiento, uno o más disgregantes, uno o más lubricantes y similares. La cantidad de cada excipiente en una formulación de dosificación sólida puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica.
La composición farmacéutica que se describe en el presente documento puede prepararse mediante tecnología convencional bien conocida por los expertos en la materia, tal como granulación en húmedo, granulación en seco y compresión directa y similares.
Más preferentemente en la presente invención, la primera capa que comprende capecitabina puede prepararse por granulación en húmedo como se describe en lo sucesivo en el presente documento, mientras que la segunda capa que comprende ciclofosfamida puede prepararse mezclando los excipientes para compresión directa.
Como alternativa, la segunda capa que comprende ciclofosfamida puede prepararse por granulación en húmedo. Después, ambas capas pueden combinarse y comprimirse juntas como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Además, la forma de dosificación de comprimido bicapa puede comprender un recubrimiento pelicular. El recubrimiento pelicular adecuado es conocido y está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos.
De acuerdo con la presente invención, el material de recubrimiento pelicular es un material de recubrimiento pelicular polimérico que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, polisorbato, carboximetilcelulosa de sodio, Talco, Dióxido de titanio, simeticona, Eudragit, agua purificada y colorante.
De acuerdo con una de las realizaciones, un comprimido bicapa de acuerdo con la presente invención generalmente contiene 50-1800 mg, preferentemente 100-1500 mg, más preferentemente 300-800 mg de capecitabina; y 10­ 100 mg, preferentemente 20-80 mg, más preferentemente 20-60 mg de ciclofosfamida. Son formas preferidas en el presente documento comprimidos bicapa que comprenden 300/20 mg, 400/20 mg, 600/40 y 700/30 mg de capecitabina y ciclofosfamida, respectivamente.
La primera capa de comprimido de acuerdo con la presente invención comprende capecitabina como agente activo y uno o más excipientes. La primera capa que contiene capecitabina de la invención se prepara por granulación en húmedo. Son métodos alternativos para la granulación del principio activo y los excipientes con un líquido de granulación, la granulación en lecho fluido o la granulación por pulverización superior.
En el procedimiento de granulación en húmedo, el líquido de granulación es un disolvente tal como agua purificada, etanol, isopropanol, acetona o una mezcla de los mismos, preferentemente agua purificada. El disolvente es un componente volátil, que no permanece en el producto final.
Los excipientes de la primera capa pueden seleccionarse en particular entre el grupo que consiste en una o más cargas, uno o más aglutinantes, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes.
De acuerdo con la presente invención, la primera capa del comprimido bicapa se prepara por granulación en húmedo que comprende las siguientes etapas:
a) tamizar la capecitabina, una o más cargas, uno o más disgregantes a través de una malla apropiada y mezcla en un mezclador adecuado,
b) disolver un aglutinante en un disolvente para producir un líquido de granulación,
c) realizar la granulación en lecho fluido usando el líquido de granulación de la etapa (b) para pulverizar sobre la mezcla de la etapa (a),
d) después de completar el secado por granulación y opcionalmente cerner el granulado obtenido en la etapa (c), e) opcionalmente mezclar el granulado obtenido en la etapa (d) con excipientes adicionales; y
f) lubricar los gránulos mezclados obtenidos en la etapa (e) para preparar la composición final de la primera capa.
Como alternativa, puede añadirse un aglutinante con la mezcla obtenida en la etapa (a) y se realiza una granulación adicional con un disolvente adecuado que actuaría como líquido de granulación.
Los ejemplos de carga para la primera capa incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina, manitol, sacarosa u otros azúcares o derivados de azúcar, HPC de baja sustitución, fosfato dicálcico, lactosa y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de aglutinante para la primera capa incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa MK GR) y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de disgregante para la primera capa incluyen, sin limitación, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón, almidón pregelatinizado y una combinación de los mismos.
Los ejemplos de lubricante para la primera capa incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, silicato de aluminio o calcio, ácido esteárico, talco y combinaciones de los mismos.
La segunda capa de comprimido de acuerdo con la presente invención comprende ciclofosfamida como agente activo y uno o más excipientes.
De acuerdo con una de las realizaciones, la segunda capa comprende ciclofosfamida que tiene un tamaño de partícula D90 de menos de 300 micrómetros, más preferentemente de 100 micrómetros.
De acuerdo con la presente invención, la segunda capa del comprimido bicapa se prepara mediante compresión directa que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar la ciclofosfamida con una o más cargas, one or more binder, uno o más disgregantes en un mezclador adecuado,
b) añadir uno o más lubricante en la mezcla obtenida en la etapa (a) y mezclarlos hasta obtener una mezcla en polvo homogénea; y
c) comprimir la mezcla en polvo final para formar la composición final de la segunda capa.
De acuerdo con la presente invención, la segunda capa del comprimido bicapa también puede prepararse por granulación en húmedo que comprende las siguientes etapas:
(a) Cotamizar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y preparar una mezcla,
(b) granular la mezcla anterior usando disolvente,
(c) secar el granulado anterior y moler los gránulos secos,
(d) preparar la mezcla de fármacos por separado cotamizando ciclofosfamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
(e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (c) y la mezcla de fármacos de la etapa (d); y
(f) lubricar la mezcla combinada obtenida en la etapa (e) para formar la mezcla final para la segunda capa.
Los excipientes de la segunda capa pueden seleccionarse en particular entre el grupo que consiste en una o más cargas, uno o más aglutinantes, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes.
Los ejemplos de carga para la segunda capa incluyen, sin limitación, fosfato de calcio dibásico anhidro, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, sacarosa u otros azúcares o derivados de azúcar, HPC de baja sustitución, almidón pregelatinizado y una combinación de los mismos.
Los ejemplos de aglutinante para la segunda capa incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona, povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa MK GR) y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de disgregante para la segunda capa incluyen, sin limitación, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón, almidón pregelatinizado y una combinación de los mismos.
Los ejemplos de lubricante para la segunda capa incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, silicato de aluminio o calcio, ácido esteárico, talco y combinaciones de los mismos.
Para preparar un comprimido de acuerdo con la presente invención, las capas de comprimido primera y segunda preparadas como se ha descrito anteriormente en el presente documento pueden comprimirse de la manera habitual en una prensa de comprimido bicapa.
Otro aspecto preferido de la presente invención también incluye un recubrimiento pelicular opcional sobre el comprimido bicapa. Los detalles con respecto al componente de material de recubrimiento pelicular son como se han descrito anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con la presente invención, la capecitabina y la ciclofosfamida son sustancias físicamente incompatibles. Cuando ambos fármacos se mantuvieron a 40 °C (abiertos) durante 1 mes, se obtuvieron diferentes tipos de impurezas relacionadas con ciclofosfamida durante los estudios de preformulación. El % de impurezas relacionadas con la ciclofosfamida obtenido durante los estudios de preformulación es el siguiente.
Figure imgf000005_0001
(continuación)
Figure imgf000006_0001
Los límites aceptables de las impurezas de ciclofosfamida mencionadas anteriormente de acuerdo con la presente invención son individualmente no superiores al 0,5 % p/p y la impureza total de ciclofosfamida no debe ser superior al 3 % p/p, cuando se determina después de un mes mantenida a 40 °C.
En consecuencia, los estudios de preformulación para la combinación de capecitabina y ciclofosfamida no cumplen con los límites aceptables mencionados anteriormente. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida que tiene un mayor potencial para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
Además, la presente invención proporciona una mejor eficacia terapéutica mediante la administración combinada de capecitabina y ciclofosfamida en lugar de cuando se usan por separado.
EJEMPLOS
El alcance de la invención no se limita de ninguna manera a los ejemplos que se desvelan.
Ejemplo 1 y 2
Figure imgf000006_0002
(continuación)
Figure imgf000007_0002
Breve procedimiento de fabricación de los Ejemplos 1 y 2
Preparación de la capa de capecitabina:
1. Tamizar capecitabina, celulosa microcristalina (Avicel PH112), croscarmelosa de sodio, a través de un tamiz ASTM n.° 20.
2. Colocar los materiales de la etapa 1 en un secador de lecho fluido y mezclar en seco durante 5 min a 50 °C.
3. Disolver hipromelosa E5 en agua purificada usando un agitador.
4. Granular los materiales en el secador de lecho fluido usando una solución aglutinante de la etapa 3.
5. Secar los gránulos en el secador de lecho fluido a 55 °C.
6. Hacer pasar los gránulos secos a través de un tamiz ASTM n.° 20.
7. Tamizar croscarmelosa de sodio a través de un tamiz ASTM n.° 20 y mezclar con los gránulos de la etapa 6 en el mezclador durante 10 min a 25 RPM.
8. Tamizar estearato de magnesio a través de un tamiz ASTM n.° 40 y mezclar con la mezcla de la etapa 7 durante 3 min.
Preparación de la capa de Ciclofosfamida:
9. Por separado, tamizar ciclofosfamida, celulosa microcristalina (Avicel PH 112), povidona k-90 y croscarmelosa de sodio, a través de un tamiz ASTM n.° 20. Mezclar en un mezclador durante 10 min a 25 RPM.
10. Tamizar estearato de magnesio a través de un tamiz n.° 40 y mezclar con la mezcla de la etapa 9 durante 3 min a 25 RPM.
Compresión del comprimido bicapa
11. Se comprimieron comprimidos bicapa usando la mezcla de la etapa 8 y la mezcla de la etapa 10 usando una máquina rotativa de compresión de comprimidos.
12. Los comprimidos se recubrieron usando una solución de recubrimiento que contenía polietilenglicol 6000, polisorbato 80, carboximetilcelulosa de sodio, talco, dióxido de titanio, Eudragit NE30D, rojo de óxido férrico, amarillo de óxido férrico y agua purificada.
13. Envasar los comprimidos recubiertos con película en un envase adecuado usando una máquina de envasado.
Ejemplo 3 y 4
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
Breve procedimiento de fabricación de los Ejemplos 3 y 4
Preparación de la capa de capecitabina:
El procedimiento para la preparación de la capa de capecitabina fue similar al del ejemplo 1 y 2.
Preparación de la capa de Ciclofosfamida:
9. Cotamizar celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico deshidratado, almidón pregelatinizado y povidona K-90 a través de un tamiz ASTM n.° 30.
10. Mezclar en seco y granular la mezcla de la etapa 9 usando agua purificada. Secar los gránulos a 60 °C. Moler los gránulos a través de un molino.
11. Por separado, cotamizar ciclofosfamida, almidón pregelatinizado (Starch 1500) y croscarmelosa de sodio a través de un tamiz ASTM n.° 40.
12. Cotamizar talco y sílice coloidal anhidra E a través de un tamiz ASTM n.° 40. Se tamizó amarillo de óxido férrico a través de un tamiz ASTM n.° 80.
13. Mezclar los gránulos de las etapas 10, 11 y 12 en el mezclador.
14. Tamizar estearato de magnesio a través de un tamiz n.° 40 y mezclar con la mezcla de la etapa 13.
Compresión y recubrimiento con película del comprimido bicapa
El procedimiento para la preparación del recubrimiento pelicular es similar al de los ejemplos 1 y 2.
Perfil de disolución in vitro
Los comprimidos bicapa de combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida preparados como las composiciones del ejemplo 1 al ejemplo 4 se sometieron a estudios de disolución en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C usando un aparato de cesta con velocidad de rotación a 100 rpm.
La Tabla 2 proporciona el perfil de disolución de comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 al ejemplo 4.
Figure imgf000008_0002
(continuación)
Figure imgf000009_0002
Los datos del estudio de disolución anterior cumplen con los requisitos de ensayos de disolución de formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata.
Estudio de estabilidad
El estudio del perfil de impurezas A, B, C y D de ciclofosfamida de los ejemplos 1 a 4 se realizó a 30 °C/HR del 65 % durante 1 mes.
Los resultados del perfil de impurezas obtenidos son los siguientes:
Figure imgf000009_0001
El perfil de impurezas de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con los ejemplos 1 a 4 cumple con los criterios de aceptación de impurezas individuales y totales de ciclofosfamida como se ha desvelado anteriormente.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de capecitabina y ciclofosfamida, donde el comprimido bicapa comprende una primera capa y una segunda capa donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y que opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.
2. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 1, donde la primera capa contiene de 100 a 1500 mg de capecitabina.
3. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, donde la segunda capa contiene de 10 a 100 mg de ciclofosfamida.
4. La composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse entre uno o más diluyentes o cargas, uno o más aglutinantes, una o más sustancias de deslizamiento, uno o más disgregantes, uno o más lubricantes y combinaciones de los mismos.
5. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una primera capa y una segunda capa donde la primera capa comprende capecitabina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y la segunda capa comprende ciclofosfamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y que opcionalmente comprende adicionalmente un recubrimiento pelicular que cubre ambas capas.
6. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
• WO 2013028186 A [0007]
ES14850037T 2013-09-30 2014-09-29 Composición farmacéutica que comprende capecitabina y ciclofosfamida Active ES2753435T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

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IN3118MU2013 IN2013MU03118A (es) 2013-09-30 2014-09-29
PCT/IN2014/000625 WO2015044961A2 (en) 2013-09-30 2014-09-29 Pharmaceutical composition comprising capecitabine and cyclophosphamide

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