ITFI20010054A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii - Google Patents

Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo :

"Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ΙI

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una nuova composizione farmaceutica contenente glibenclamide e metformina in un determinato rapporto in peso, efficace per il trattamento del diabete mellito di tipo II. STATO DELLA TECNICA

Il diabete non insulino-dipendente è un disordine metabolico caratterizzato da iperglicemia, legata ad una deficienza di insulina, ad una resistenza dei tessuti periferici alla stessa insulina, ad un incremento della produzione di glucosio da parte del fegato, ad una ridotta tolleranza al glucosio.

Esistono due categorie principali di farmaci antidiabetici: le sulfaniluree, tra cui ricordiamo la glibenclamide, clorpropamide, glicazide, tolazamide, gliquidone, glipizide, tolbutamide, e le biguanidi, tra cui ricordiamo la fenfòrmina e la metformina. Mentre (e sulfaniluree agiscono mediante stimolo della produzione di insulina da parte del pancreas, per cui è necessaria una residua attività di questo organo affinché tale categoria di farmaci possa avere una certa efficacia, le biguanidi agiscono mediante l’aumento del’utilizzazione del glucosio riducendo linsulino-resistenza e la gluconeogenesi epatica. Pertanto affinché tale categorìa di farmaci possa essere efficace, è necessaria una residua produzione di insulina da parte delle cellule beta dei pancreas.

E' codificato che il trattamento iniziale del diabete di tipo II si possa basare unicamente sul controllo della dieta e sull’esercizio fisico, ma spesso tali modificazioni delle abitudini di vita risultano insufficienti per un ottimale controllo della glicemia così che si rende necessario l'utilizzo dei suddetti farmaci antidiabetici orali.

La terapia del diabete mellito di tipo II mediante monoterapia con un farmaco antidiabetico orale può essere efficace a lungo ma, per un'ampia percentuale di pazienti l'efficacia progressivamente si riduce negli anni. Essendo dimostrato che sempre più spesso nel paziente diabetico di tipo Il vi è una concomitanza tra il deficit di produzione di insulina e l’insulinoresistenza periferica, e risultando che le sulfaniluree e biguanidi possiedono un meccanismo d’azione complementare, risulta evidente perché il trattamento consistente nell’associazione delle due suddette categorìe di farmaci risulti oggi ormai consolidato. Inoltre, per migliorare la compliance del paziente, sono state realizzate compresse contenenti già l’associazione dei due farmaci.

Il trattamento combinato sulfaniluree e biguanidi riveste quindi un importante ruolo nella terapia del diabete di tipo II, in quanto consente un miglior controllo metabolico in quei pazienti in cui le sole biguanidi o le sole sulfaniluree sono risultate inefficaci con il passare del tempo.

Ad oggi sono presenti in commercio cinque combinazioni che prevedono la presenza in un’unica compressa di glibenclamide e metformina, con differenti dosaggi, in particolare:

1) glibenclamide alla dose di 1.25 mg e metformina doridrato alla dose di 250 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:200) ;

2) glibenclamide alla dose di 2.5 mg e metformina doridrato alla dose di 500 mg (rapporto in peso glibendamide/metformina 1:200) ;

3) glibenclamide alla dose di 5 mg e metformina doridrato alla dose di 1000 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:200) ;

4) glibendamide alla dose di 2.5 mg e metformina doridrato alla dose di 400 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:160) ;

5) glibendamide alla dose di 5 mg e metformina doridrato alla dose di 500 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:100).

Dai più recenti dati di letteratura emerge che il dosaggio giornaliero massimo raccomandato per la glibenclamide per trattare i pazienti piu gravi e scarsamente controllati è di 20 mg, in una o più somministrazioni. Tale dose, al fine di otenere un otimale effeto terapeutico, può essere combinata con un dose giornaliera di metformina compresa tra 1000 e 2000 mg. La metformina è escreta immodifìcata nelle urine ; non è infatti sottoposta a metabolismo epatico (non si ritrovano infatti metaboliti nell’uomo) né ad escrezione biliare. In soggetti con diminuzione della funzione renale (basata sulla dearance della creatinina) l’emivita piasmatica della metformina è prolungata e la dearance renale è diminuita in proporzione alla riduzione della clearance della creatinina.

Da studi effettuati nei soggetti anziani sani emerge che la dearance piasmatica della metformina è diminuita, l’emivita è prolungata ed il Cmax è aumentato rispetto a soggetti sani giovani. Questi dati dimostrano che le modificazioni della farmacocinetica della metformina sono legate prindpalmente ad una riduzione della funzione renale, che è noto ridursi progressivamente con l’età.

Risulta quindi evidente un aumentato rischio di accumulo di metformina nell’anziano, da cui consegue un aumentato rìschio di eventi avversi. I più comuni eventi avversi legati all’uso della metformina sono a carico dell’apparato gastrointestinale (diarrea, gusto metallico, vomito, nausea, gonfiore addominale, flatulenza, anoressia).

La comparsa di tali effetti indesiderati risulta relativamente frequente (circa 30% di differenza con pazienti trattati con placebo).

Risulta inoltre noto come tali eventi avversi della metformina siano dosecorrelati.

Per minimizzare la comparsa di suddetti effetti collaterali, oltre all'assunzione durante i pasti, è raccomandata una dose iniziale relativamente bassa (500 mg/die) ed un incremento graduale del dosaggio pari a circa 500 mg/settimana. Questo incremento graduale del dosaggio di metformina serve appunto a ricercare la dose giornaliera che dia l'efficacia massima con effetti collaterali minimi; il perìodo in cui si esegue questo incremento graduale è detto di 'dose titration'.

Nel caso si manifesti uno dei suddetti effetti collaterali durante il trattamento con metformina è raccomandata la sospensione temporanea o (a riduzione del dosaggio.

Nel paziente anziano, oltre a controllare periodicamente la funzionalità renale, viene quindi raccomandato che non si raggiunga mai la dose massima di metformina (durante lincremento della dose previsto nel periodo di dose trtration), e che inoltre si debba somministrare la minima dose richiesta di metformina (e di glibenclamide) per un adeguato controllo glicemico.

Risulta evidente che nessuna delle suddette formulazioni di associazioni di glibenclamide e metformina attualmente in commercio, riesce a fornire un’ottimale efficacia terapeutica nel paziente anziano affetto da diabete mellito di tipo II, a causa di uno sbilanciamento dei due prìncipi attivi in combinazione.

Infatti, utilizzando le suddette formulazioni con l’intento di ottenere la massima dose necessaria per trattare i casi più severi (20 mg di glibenclamide), devono essere assunte dal paziente 4-16 compresse/die ; in questo modo, però, il paziente viene ad assumere una dose di metformina compresa tra 2000 e 4000 mg/die che risulta significativamente più alta di quella massima che noi raccomandiamo per tale tipologia di pazienti (1600 mg).

Se in alternativa si decidesse di affiancare composizioni contenenti la sola glibenclamide a formulazioni contenenti l'associazione dei due farmaci con lo scopo di raggiungere il dosaggio massimale di glibenclamide senza eccedere nella somministrazione di metformina, si potrebbe, specialmente nei pazienti anziani che richiedono spesso anche altre terapie concomitanti per altre patologie, generare confusione o, peggio, errori nella somministrazione ; in ogni caso peggiorerebbe la ’compliance' del paziente.

Nella Domanda di Brevetto Intenazionale WO 97/17975 viene rivendicato l'uso di una associazione di metformina e glibendamide in rapporto 100:1 nei casi di fallimento secondario ad associazioni con maggiori rapporti di metformina idrocloruro, già disponibili in commercio, quali quelle 160:1 e 200:1. Questa composizione non risolve però il problema poiché quando venga richiesta la dose massimale di 20 mg di glibendamide si raggiunge necessariamente la dose di 2000 mg di metformina che può generare un'incienza troppo elevata dei noti effetti secondari indesiderati .

Pertanto sino ad oggi vi è il problema di identificare una combinazione di glibendamide e metformina che dimostri un elevato indice terapeutico dinico (ITC), in particolare nel paziente anziano, affetto da diabete mellito di tipo 11, dove per indice terapeutico dinico si intende la dose di farmaco richiesta per produrre gli effetti tossici in rapporto alla dose richiesta per esercitare l’effeto terapeutico desiderato.

E’ dunque molto sentita l’esigenza di individuare un’assodazione di glibendamide e metformina che, grazie a dosi bilandate, presenti in tale tipologia di pazienti la massima efficacia e mantenga un’elevata tollerabilità, mostrando una ridotta comparsa di effetti indesiderati.

SOMMARIO

Ora la Richiedente ha trovato una particolare combinazione di glibendamide e metformina che, rispetto alle combinazioni dei due prindpi attivi attualmente disponibili in commercio, mostra un sorprendente ITC per il paziente anziano affetto da diabete mellito di tipo 11.

Rappresentano pertanto oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche comprendenti glibenclamide e metformina, o suoi sali farmaceuticamente accettabili, in rapporto in peso compreso fra 1 : 85 e 1 . 75.

Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione dettagliata.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione il rapporto in peso tra glibenclamide e metformina, o suoi sali farmaceuticamente accettabili, è pari a 1 : 80, così da consentire la somministrazione massima giornaliera di 20 mg di glibenclamide e 1600 mg di metformina. Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione si sono dimostrate utili per il trattamento del diabete mellito di tipo II nel paziente anziano. Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione possono comprendere, oltre ai due principi attivi glibenclamide e metformina, eccipienti farmaceuticamente accettabili, scelti tra quelli utilizzati convenzionalmente nelle composizioni farmaceutiche, in modo da realizzare attraverso una miscela, un medicamento utile per il trattamento del diabete mellito di tipo II nel paziente anziano, particolarmente quando le altre associazioni attualmente in commercio abbiano dimostrato un ridotto indice terapeutico clinico.

Le composizioni secondo l’invenzione possono essere preparate in varie formulazioni, in particolare secondo il dosaggio preferito di 5 mg di glibenclamide e 400 mg di metformina cloridrato.

Il particolare bilanciamento tra i due su detti principi attivi, consente un ottimale effetto terapeutico, con una incidenza molto ridotta di eventi avversi, anche durante l’incremento del dosaggio, previsto dagli attuali schemi di trattamento, ma soprattutto quando si devono trattare dei pazienti anziani con diabete mellito di grado più severo, e quindi si devono utilizzare dosaggi elevati dei due suddetti prìncipi attivi.

Quando viene utilizzato un differente rapporto tra i due componenti deH’associazione, oggetto della nostra invenzione, si ottiene un composto caratterizzato da un indice terapeutico clinico più basso. In particolare quando si utilizza una associazione con un rapporto più basso di quello da noi raccomandato, non si riuscirà ad ottenere un ottimale controllo metabolico dei pazienti diabetici trattati oppure si riuscirà a controllarli metabolicamente a fronte però di una incidenza elevata di ipoglicemia. Viceversa, se si utilizza una associazione con un rapporto più alto di quello secondo l'invenzione si avrà una incidenza più elevata di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale.

La combinazione dei due prìncipi attivi secondo l’invenzione fa aumentare il numero di pazienti anziani che rispondono al trattamento, e determina una incidenza più bassa di effetti collaterali.

Essendo il diabete mellito di tipo II cronico e dovendo somministrare dosaggi relativamente elevati (5 mg di glibenclamide 400 mg di metformina), la via orale di somministrazione è ritenuta quella più idonea, e può essere realizzata ad esempio preparando le composizioni farmaceutiche deH’invenzione nella forma di compresse rivestite o non rivestite, compresse a rilascio controllato, confetti, capsule, granulati e microgranulati confezionati in bustine, e sospensioni orali. Tra queste formulazioni le compresse sono preferite.

Formulazioni particolarmente preferite sono le compresse divisibili. Infatti, il trattamento del paziente anziano affetto da diabete mellito di tipo II può iniziare con una singola compressa di 5 mg di glibenclamide 400 mg di metformina; tale dose può essere così incrementata progressivamente di una unità posologica, o di una frazione di essa (1/2 di cpr), rimanendo comunque sempre costante il rapporto fisso tra i due componenti l’associazione.

Si possono in aggiunta prevedere compresse contenenti frazioni o multipli del dosaggio preferito, comunque mantenendo sempre il rapporto in peso tra i due principi attivi pari a quello oggetto della presente invenzione.

La metformina è utilizzata preferibilmente nelle composizioni della presente invenzione in forma di cloridrato. Comunque è possibile utilizzare ugualmente equivalenti quantità di altri sali quali ad esempio citrato, benzoato, acetato, fosfato, solfato, pamoato o una loro miscela. La glibenclamide, essendo praticamente insolubile, può essere utilizzata così come reperibile nel commercio oppure micronizzata.

Esempi non limitativi di formulazioni farmaceutiche contenenti i principi attivi metformina e glibenclamide nelle proporzioni previste dalla presente invenzione sono i seguenti:

ESEMPIO 1

Preparazione di compresse rivestite, da 400 ma di metformina e 5 ma di alibenclamide

Composizione di ciascuna compressa :

Principio attivo :

Metformina cloridrato 400 mg Glibenclamide 5 mg Eccipienti :

cellulosa microcristallina 65 mg amido di mais 55 mg biossido di silicio 20 mg Gelatina 40 mg Glicerina 17.5 mg Talco 15 mg magnesio stearato 7.5 mg Rivestimento :

cellulosa acetoftalato 2 mg dietilftalato 0,5 mg Le compresse sono ottenute secondo il procedimento di preparazione seguente realizzato per lotti industriali da 300000 compresse rivestite, pari a circa 188 kg di miscela.

Si prepara una soluzione granulante sciogliendo la gelatina in acqua a 100°C, raffreddando a circa 50°C e si aggiungendo la glicerina.

In un granulatore a letto fluido si introduce la glibenclamide, l'amido di mais, la cellulosa microcristallina, il biossido di silicio, la metformina cloridrato e si miscela per alcuni minuti. Si aggiunge la soluzione granulante precedentemente preparata e si essicca il granulato fino ad una umidità residua del 2-3%.

Si omogeneizza il granulato in granulatore oscillante su rete inox con opportuna luce e si miscela infine con il talco ed il magnesio stearato. Si comprime il granulato in compresse del peso teorico di 625 mg dascuna. Mediante l'uso di punzoni opportuni è possibile ottenere compresse con un solco mediano che ne permetta la eventuale divisione in due metà di peso equivalente.

Le compresse vengono poi rivestite mediante immersione in una soluzione filmante costituita da acetoftalato di cellulosa e dietilftalato in acetone.

ESEMPIO 2

Preparazione di compresse rivestite, da 400 ma di metformina e 5 ma di glibendamide

Composizione di ciascuna compressa :

Principio attivo :

Metformina clorurato 400 mg Glibendamide 5 mg Eccipienti :

cellulosa microcristallina 65 mg amido di mais 70 mg biossido di silicio 32.5 mg Gelatina 12.5 mg Glicerina 17.5 mg Talco 15 mg magnesio stearato 7.5 mg Rivestimento :

cellulosa acetoftalato 2 mg dietilftalato 0,5 mg Compresse rivestite aventi la composizione sopra, sono state preparate secondo il prò cedimento descritto in Esempio 1.

ESEMPIO 3

Preparazione di compresse rivestite, da 400 ma di metformina e 5 mg di glibencamide

Composizione di ciascuna compressa :

Principio attivo :

Metformina cloridrato 400 mg Glibenclamide 5 mg Eccipienti :

biossido di silicio 8.5 mg polivinilpirrolidone K30 33 mg Macrogol 4000 42 mg magnesio stearato 10 mg Rivestimento :

cellulosa acetoftalato 3 mg dietilftalato 1 mg Compresse rivestite aventi la composizione sopra, sono state preparate secondo il procedimento descritto in Esempio 1 .

STUDIO CLINICO

Riportiamo i dati di uno studio che in modo sorprendente ha dimostrato un elevato indice terapeutico clinico per (e presenti composizioni.

Sono stati studiati 128 pazienti anziani affetti da diabete mellito di tipo II provenienti da fallimento terapeutico alla monoterapia. Scopo dello studio è stato di valutare la capacità di mantenere l’omeostasi glicidica (glicemia a digiuno, emoglobina glicata) per 12 settimane della associazione 5 mg glibenclamide 400 mg metfòrmina preparati come descritto in Esempio 1, nei confronti di una altra associazione precostituita (5 mg glibenclamide 500 mg metfòrmina, disponibile in commercio con il nome Gliconorm<®>, prodotta da Abiogen Pharma), e di controllarne la tollerabilità sistemica con particolare riguardo a quella gastrointestinale. Lo studio è stato condotto in doppio cieco (confezionando le compresse dei due prodotti in studio all'interno di capsule) secondo un disegno sperimentale randomizzato tra pazienti.

L’età media dei suddetti pazienti era 73 3 anni; la popolazione in studio era costituita da 71 maschi (55.5 %) e 57 femmine (44.5 %).

Alla fine delle prime 4 settimane necessarie per la 'dose titration', 86 pazienti (40 pz. glibenclamide 5 mg 400 mg metfòrmina e 46 pz. Gliconorm<®>) hanno dovuto assumere come dosi efficaci rispettivamente le dosi 20 mg glibenclamide 1600 mg metfòrmina e 20 mg glibenclamide 2000 metfòrmina). Da un’analisi dei dati di efficacia e tollerabilità di questo sottogruppo di pazienti sono emersi i risultati riportati rispettivamente nelle seguenti Tabella A e Tabella B, dove “p” deriva dall'analisi della varianza e rappresenta la significatività:

TABELLA A

TABELLA B

<*>NS = non significativo fra i due gruppi

Esaminando dettagliatamente i singoli parametri sui risultati relativi alla efficacia e tollerabilità dello studio si è potuto constatare che si sono ottenute elevate riduzioni della glicemia a digiuno e della emoglobina glicata per entrambi i farmaci con riduzioni statisticamente significative verso i valori di base, mentre non si è apprezzata una differenza tra i due trattamenti. Analizzando invece i parametri di tollerabilità sistemica (ed in particolare quelli relativi all’apparato gastroenterico), sorprendentemente si è potuto apprezzare una differenza statisticamente significativa tra i due tratamenti.

In conclusione possiamo affermare che le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione, comprendenti un’associazione tra glibenclamide e metformina in un rapporto in peso ben definito, compreso tra 1 : 75 e 1 : 85, e preferibilmente pari a 1 : 80, ha dimostrato in una popolazione di pazienti anziani diabetici una efficacia comparabile a quella di prodotti attualmente presenti in commercio ma un profilo di tollerabilità sicuramente migliore dimostrando così un più elevato indice terapeutico.

Claims (14)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche comprendenti glibenclamide e metformina, o suoi sali farmaceuticamente accettabili, in rapporto in peso compreso fra 1 : 85 e 1 : 75.
2. 2. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui deto rapporto in peso è 1 : 80.
3. 3. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui detto sale farmaceuticamente accettabile di metformina è scelto nel gruppo consistente di cloridrato, citrato, benzoato, acetato, fosfato, solfato, pamoato o loro miscele.
4. 4. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, in cui detto sale farmaceuticamente accettabile di metformina è il cloridrato.
5. 5. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 , comprendenti glibenclamide in forma micronizzata.
6. 6. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, comprendenti 400 mg di metfomina idrocloruro e 5 mg di glibenclamide in una singola dose.
7. 7. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-6, comprendenti inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili.
8. 8. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7, in una formulazione somministrabile per via orale.
9. 9. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-8, in cui detta formulazione è scelta nel gruppo consistente di compresse, eventualmente rivestite, compresse a rilascio controllato, confetti, capsule, granulati, microgranulati, e sospensioni orali.
10. 10. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in forma di compresse.
11. 11. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 10, in forma di compresse divisibili.
12. 12. Uso di glibenclamide e di metfòrmina, o suoi sali farmaceuticamente accettabili, per (a preparazione delle composizioni farmaceutiche come descritte nelle rivendicazioni da 1 a 11 per il trattamento del diabete mellito di tipo II in soggetti umani anziani.
13. 13. Uso secondo la rivendicazione 12, per il trattamento del diabete mellito di tipo II in soggetti anziani in casi di insoddisfacente risposta al trattamento con combinazioni metfòrmina idrocloruro - glibenclamide con un rapporto in peso superiore ad 80 : 1.
14. 14. Uso secondo la rivendicazione 12, per il trattamento del diabete mellito di tipo II in soggetti anziani in casi di insoddisfacente risposta al trattamento con combinazioni metfòrmina idrocloruro - glibenclamide con un rapporto in peso 100 : 1, 160 : 1 o 200 : 1.