PT2018158E

PT2018158E - Nova forma de administração de racecadotril

Info

Publication number: PT2018158E
Application number: PT77314532T
Authority: PT
Inventors: Jean-Charles Schwartz; Jeanne-Marie Lecomte
Original assignee: Bioprojet Soc Civ
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2013-07-24
Also published as: CA2652023A1; WO2007132091A1; AU2007251471B2; BRPI0710405B1; EP2018158B1; FR2900823A1; MA30466B1; ES2421929T3; AU2007251471A1; EP2018158A1; ZA200809721B; FR2900823B1; EA014707B1; UA98299C2; CY1114190T1; KR20090017593A; CN101442990A; PL2018158T3; ECSP088889A; CA2652023C

Description

ΡΕ2018158 1 DESCRIÇÃO "NOVA FORMA DE ADMINISTRAÇÃO DE RACECADOTRIL" A presente invenção diz respeito a uma nova formulação de racecadotril, seu processo de preparação e sua utilização no tratamento de diarreias. 0 racecadotril ou acetorfano é o composto racé-mico de fórmula (RS)-2-[[2-[(acetilsulfanil)metil]-3-fenil-propanoil]-amino]acetato de benzilo. É um potente inibidor da encefalinase, apresentando uma atividade antissecretora intestinal original, pela proteção das encefalinas endógenas contra a sua degradação. Melhorando a atividade biológica destes neuropé-ptidos ao nível dos recetores de opioide delta, o racecadotril diminui os débitos hidroeletrolíticos no lúmen intestinal, estando estes débitos, ao contrário, aumentados em doenças diarreicas de diversas origens. De modo muito interessante, a potente atividade antidiarreica do racecadotril é seletiva na medida em que a hipersecreção intestinal (ou a reabsorção eletrolítica diminuída) que carateriza as diarreias e responsável pelos estados de desidratação grave é fortemente diminuída sem modificação do trânsito (A. J. Matheson e S. Noble, Drugs, 59 (2000) 829; J.-C Schwartz, Int. Antimicrob. Agents, 14 (2000) 81). Este 2 ΡΕ2018158 modelo, único entre os antidiarreicos, contribui para o perfil particularmente interessante do racecadotril, tal que isso foi doravante demonstrado nos múltiplos ensaios clinicos e no estudo pós-comercialização, após a utilização por milhões de pacientes (Lecomte et al., Int. J. Antimicrob. Agents, 14 (2000) 81) .

Nos ensaios clinicos, bem como na prática corrente, o racecadotril está é geralmente administrado em cápsulas de 100 mg, tomadas três vezes por dia, para assegurar uma completa inibição da peptidase-alvo, e durante todo o dia, sem interrupção. Embora muito eficaz, este regime de administração não favorece a adesão ao tratamento por parte do paciente, nomeadamente nos pacientes que não desejam interromper o seu ritmo habitual de atividade profissional. Para este fim, uma toma de duas vezes por dia (b.i.d.), é preferível. A EP 1 563 848 A descreve composições compreendendo racecadotril e ondasetrom para o tratamento da diarreia. Estas composições apresentam-se preferivelmente sob a forma de comprimidos, cápsulas ou pós. A administração efetua-se de 2 a 4 vezes por dia. É por conseguinte desejável melhorar a adesão ao tratamento por meio duma formulação do racecadotril permitindo uma administração duas vezes por dia.

No entanto, na medida em que a semivida do ΡΕ2018158 racecadotrilato, o metabolito biologicamente ativo do pró--fármaco racecadotril, é apenas de 3-4 horas, é necessário aumentar a biodisponibilidade da substância ativa para permitir uma inibição de 24 horas da encefalinase. A biodisponibilidade pode ser modulada por meio duma formulação diferente. No entanto, os comprimidos são considerados inferiores às cápsulas, sendo as cápsulas geralmente consideradas como a formulação que permite a biodisponibilidade oral mais importante.

Contra todas as expetativas, e isso é um aspeto da presente invenção, os inventores descobriram de modo inesperado que a formulação de racecadotril sob a forma de comprimidos permitiu uma biodisponibilidade melhorada da substância ativa, permitindo assim uma administração de duas vezes por dia.

Esta formulação permite portanto uma inibição de 24 horas da enzima alvo e uma eficácia clinica melhorada comparada com a da cápsula habitualmente utilizada, a qual é administrada três vezes por dia.

De acordo com um primeiro aspeto, a presente invenção diz respeito a um comprimido de racecadotril de acordo com o definido na reivindicação 1. De acordo com um segundo aspeto, a presente invenção diz respeito a um comprimido de racecadotril para utilização para o tratamento da diarreia pela administração duas vezes por dia conforme definido na reivindicação 7. 4 ΡΕ2018158 A priori, o racecadotril parece particularmente inapropriado para a preparação de comprimidos. De fato, a sua forma cristalina consistindo de longas agulhas e a sua muito baixa solubilidade em água torna dificil a compressão direta. Além disso, são necessárias grandes quantidades de racecadotril, embora seja geralmente desejável obter um comprimido de pequeno tamanho (entre 10 e 15 mm de diâmetro no máximo) para melhorar a aceitabilidade e a aderência ao tratamento pelo paciente. Além disso, o racecadotril é insolúvel em água, o que torna mais dificil uma libertação rápida da molécula pela desintegração do comprimido. Finalmente, o racecadotril tem um sabor amargo e um mau odor devido à presença de enxofre na molécula; é portanto necessário pôr à disposição um comprimido que mascare o sabor e o cheiro. O racecadotril apresenta portanto propriedades particularmente desfavoráveis para a formulação sob a forma de comprimidos, podendo ser facilmente produzido à escala industrial e perfeitamente aceitável e eficaz para os pacientes. Apesar destes prejuizos, os presentes inventores descobriram que os comprimidos compreendendo racecadotril satisfazem estes diferentes critérios.

De acordo com um primeiro aspeto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a invenção permitem uma administração duas vezes ao dia (b.i.d.). ΡΕ2018158

De acordo com um outro aspeto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a invenção permitem a administração duma dose de racecadotril compreendendo entre 170 e 180 mg por comprimido, preferivelmente cerca de 175 mg por comprimido.

De acordo com outro aspeto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a invenção compreendem de 20% a 50% numa base ponderai de racecadotril.

Preferivelmente, os referidos comprimidos são constituídos por um núcleo revestido, compreendendo o referido núcleo racecadotril. O comprimido tem uma massa compreendida entre 350 e 600 mg. O referido núcleo compreende, para além do racecadotril, vários excipientes habitualmente utilizados, tais como: facultativamente, um ou vários agentes de enchimento: tal como mono-hidrato de lactose, que permite a preparação do comprimido por granulação húmida, nomeadamente a lactose do tipo "malha 200" ou "malha 110", apresentando uma granulometria definida ou ainda o mono-hidrato de lactose do tipo "Flowlac®" sob a forma de pó seco por nebulização; um outro agente de enchimento possível é a celulose microcristalina (por exemplo do tipo Avicel® PH102). Pode-se igualmente usar manitol ou sorbitol. A título de agente de 6 ΡΕ2018158 enchimento, prefere-se o mono-hidrato de lactose, tipo "malha 200" ou "malha 110", nomeadamente "malha 110" ou do tipo "Flowlac®", ou ainda a celulose micro-cristalina (por exemplo do tipo Avicel® PH102). facultativamente, um ou vários agentes ligantes tais como a hidroxipropilcelulose ou a povidona, é preferivelmente utilizada a hidroxipropilcelulose, por exemplo do tipo Klucel® EF, nos granulados e na fase externa; facultativamente, um ou vários agentes de desintegração, tais como carmelose cálcica, amido de milho ou amido pré-gelatinizado; é preferida a carmelose cálcica nos granulados e na fase externa e/ou o amido pré-gelatinizado na fase externa; facultativamente, um ou vários lubrificantes, tais como estearato de magnésio, para impeça a massa de pó compactado de colar ao equipamento; é preferido muito particularmente o estearato de magnésio na fase externa. O revestimento do núcleo é constituído por um ou vários excipientes habitualmente utilizados, de maneira a mascarar o cheiro a enxofre e o amargor do ingrediente ativo. Como formulação de revestimento, podem ser citados os agentes que aumentam a viscosidade, tais como o álcool polivinilico; opacificantes tais como o dióxido de titânio; agentes plastificantes hidrófilos tais como moléculas do tipo Macrogol (por exemplo Macrogol 3350) que melhoram a 7 ΡΕ2018158 flexibilidade do filme; e agentes opacificantes corantes tais como o talco.

Para preparar o revestimento, estes diversos ingredientes de revestimento podem ser dispersos em água purificada. De maneira particularmente vantajosa, pode ser utilizada a mistura pronta a usar Opadry® compreendendo: 40% de álcool polivinilico, 25% de dióxido de titânio, 20,2% de Macrogol 3350, e 14,8% de talco.

Num aspeto preferido, os comprimidos de racecado-tril de acordo com a invenção têm um núcleo de composição seguinte: 20 a 50% de racecadotril, 25 a 50% de agente(s) de enchimento, 9a 25% de desintegrante(s), de 2 a 10% de ligante(s), 0,5 a 5% de lubrificante(s); e mais preferivelmente: 20 a 50% de racecadotril, 20 a 40% de mono-hidrato de lactose, 7a 15% de carmelose cálcica, 2a 10% de hidroxipropilcelulose, 5a 10% de celulose microcristalina, 2a 10% de amido pré-gelatinizado, 0,5 a 5% de estearato de magnésio. ΡΕ2018158

Ainda mais preferivelmente, os núcleos dos comprimidos de acordo com a invenção têm a seguinte composição: 175 mg de racecadotril, 144,1 mg de mono-hidrato de lactose, 41 mg de carmelose cálcica, 18 mg hidroxipropilcelulose, 32,5 mg de celulose microcristalina, 25 mg de amido pré-gelatinizado, 4,4 mg de estearato de magnésio.

De acordo com um outro aspeto, a presente invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação de um comprimido de racecadotril de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: 1) preparação do núcleo compreendendo racecadotril; e, em seguida, 2) revestimento do referido núcleo. 0 primeiro passo compreende: (i) granulação; (ii) secagem dos grânulos obtidos; (iii) adição e mistura da fase externa; e (iv) compressão da mistura final. A granulação é realizada pelo método de granulação conhecido por granulação por via húmida. 0 passo de granulação compreende: 9 ΡΕ2018158 a) preparação de uma mistura de fase interna; b) adição e mistura do liquido de granulação à referida fase interna. A fase interna é geralmente constituída, além do racecadotril, por agente(s) de enchimento e desintegran-te(s) . Preferivelmente, a fase interna é constituída por racecadotril, mono-hidrato de lactose, carmelose cálcica e/ou, facultativamente, amido de milho. 0 liquido de granulação compreende um ligante, preferivelmente hidroxipropilcelulose, e água. A fase externa é geralmente constituída por lubrificante (s), agente(s) de enchimento, desintegrante(s) e/ou ligante(s). Preferivelmente, a fase externa é constituída por mono-hidrato de lactose, celulose microcris-talina, carmelose cálcica e estearato de magnésio, e, facultativamente, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose .

Preferivelmente, os ingredientes da fase interna são adicionados num misturador tal como aqueles habitualmente utilizados, durante um intervalo de tempo e a uma velocidade suficientes que permitam a obtenção duma mistura homogénea. Pode-se nomeadamente citar o agitador do tipo Erweka ou Colette. As durações da mistura estão compreendidas entre 1 e 20 minutos, a velocidades de rotação compreendidas entre 150 e 500 rpm, preferivelmente 10 ΡΕ2018158 cerca de 3 minutos a cerca de 200 rpm ou cerca de 10 minutos a cerca de 60 rpm. O liquido de granulação é preparado por meio dum agitador de hélice dispersando o ligante em água até se obter uma solução limpida. Geralmente, a agitação é mantida durante 10 a 30 minutos, e as velocidades estão compreendidas entre 100 e 1000 rpm, preferivelmente cerca de 15 minutos a 500 rpm. O líquido é em seguida adicionado à mistura precedente sob agitação; pode ser adicionada água purificada. O passo de secagem é realizado com um leito fluidizado (do tipo Glatt, por exemplo) ou num forno a uma temperatura tal que é obtida uma perda de peso de secagem de 1% a 3%, preferivelmente inferior a 1,5%. Geralmente, uma secagem de cerca de 20 horas a 40° é apropriada. O tempo de secagem é ajustado de maneira a permitir a calibração dos granulados, limitando a taxa de partículas inclassificáveis obtidas. Geralmente, uma humidade residual de 1% permite resultados satisfatórios. Os grânulos secos obtidos são geralmente calibrados num peneiro oscilante de 0,8 mm, tal como o peneiro do tipo Frewitt.

Os ingredientes da fase externa são adicionados aos grânulos e misturados num agitador, tal como os habitualmente utilizados, durante um intervalo de tempo e a uma velocidade suficientes que permitam a obtenção duma mistura homogénea. Pode-se nomeadamente citar o agitador do 11 ΡΕ2018158 tipo Turbula, Roehn ou Soneco. Os tempos de mistura estão compreendidos entre 5 e 30 minutos, a velocidades de rotação compreendidas entre 10 e 100 rpm, preferivelmente cerca de 15 minutos a cerca de 30 rpm ou cerca de 5 minutos a cerca de 10 rpm.

Preferivelmente, o estearato de magnésio é pre-viamente peneirado através de um peneiro de 0,315 mm; é adicionado só depois da mistura dos outros ingredientes da fase externa aos grânulos, e em seguida o todo é misturado durante cerca de 1 a 5 minutos.

Para a compressão da mistura final, os parâmetros de equipamento, tais como a massa e a força de compressão, assim como a velocidade de compressão, podem ser ajustados de maneira a serem obtidos os comprimidos desejados. A compressão pode ser realizada em qualquer tipo de máquina que permite a preparação de comprimidos, nomeadamente os aparelhos do tipo Frogerais ou Courtoy RI90 equipados com perfurador o tipo 11R11 ou 12R12. A dureza é fixada apro-ximadamente em 80N.

Os núcleos são então transferidos para uma plataforma de revestimento (por exemplo do tipo Accela Cota) e aquecidos (preferivelmente cerca de 40 °C) durante o revestimento por pulverização da suspensão de revestimento descrita acima. A pulverização é continuada até um ganho de peso de cerca de 10 mg. 12 ΡΕ2018158

Os exemplos seguintes são dados a título ilus trativo e não limitativo da presente invenção.

Exemplo 1

Os comprimidos de racecadotril foram preparado com a seguinte composição:

Fase Interna

Racecadotril 175 Mono-hidrato de lactose 100 Carmelose cálcica 35 Líquido de granulação Hidroxipropilcelulose 12 Água purificada qb Fase externa Mono-hidrato de lactose 44 Celulose microcristalina 32,5 Carmelose cálcica 6 Estearato de magnésio 2,5 Amido pré-gelatinizado 25 Hidroxipropilcelulose 6 Revestimento Opadry® Branco 10 Água purificada qb

As quantidades indicadas acrma são dadas em mg. ΡΕ2018158

Ou seja: 175 mg de racecadotril, 144,1 mg de mono-hidrato de lactose, 41 mg de carmelose cálcica, 18 mg de hidroxipropilcelulose, 32,5 mg de celulose microcristalina, 25 mg de amido pré-gelatinizado, 4,4 mg de estearato de magnésio, 10 mg de revestimento (Opadry® branco).

Exemplo 2

Os comprimidos do Exemplo 1 foram preparados como se segue: os ingredientes da fase interna são misturados num agitador do tipo Erweka durante 3 minutos a 180 rpm. Uma solução de hidroxipropilcelulose a 7,5% {massa/volume) é preparada em água para melhorar as propriedades de ligação. 0 liquido de granulação obtido é adicionado à mistura de pó obtida acima, sob agitação a 180 rpm. De acordo com o aspeto dos grânulos, a granulação é acabada com água purificada.

Os granulados são secos num forno a 40 °C, até à obtenção duma perda de 1-3% e os grânulos secos são calibrados num peneiro de 0,8 mm.

Os ingredientes da fase externa, com a exceção do estearato de magnésio, isto é o mono-hidrato de lactose do 14 ΡΕ2018158 tipo Flowlac®, a celulose microcristalina do tipo Avicel® PH 102 e carmelose cálcica, foram adicionados aos grânulos e misturados com um agitador do tipo Turbula durante 15 minutos. O estearato de magnésio, peneirado a 0,315 mm, é adicionado por último e depois misturado durante 5 minutos. A mistura final é comprimida numa máquina de fazer comprimidos equipada com punções 12R12.

Finalmente, é preparado um revestimento com a mistura Opadry® Branco constituída por álcool polivinílico, dióxido de titânio, Macrogol 3350 e talco, a fim de suprimir o cheiro e o sabor do racecadotril.

Exemplo 3

Biodisponibilidade comparada in vivo em voluntários humanos saudáveis. 0 estudo cruzado, duplo-cego, foi realizado em oito voluntários saudáveis a fim de comparar a biodisponibilidade relativa da nova formulação sob a forma de comprimidos de 175 mg de racecadotril com a formulação de referência (cápsulas de 100 mg de racecadotril).

Os comprimidos foram administrados duas vezes por dia, de manhã e à noite, e as cápsulas três vezes, de manhã, à tarde e à noite, de acordo com as recomendações 15 ΡΕ2018158 atuais. Por consequência, os pacientes receberam os comprimidos e as cápsulas com uma dose total de 350 mg por 24 horas e 300 mg por 24 horas, respetivamente. A biodisponibilidade foi avaliada medindo as taxas de racecadotrilato, o metabolito ativo do racecadotril, no soro sanguíneo, em diferentes momentos ao longo de um periodo de 24 horas. Para isto, foi utilizado um teste validado altamente especifico e altamente sensível com base na avaliação por HPLC/MS de racecadotrilato pré--derivatizado. Várias observações indicaram que, de forma inesperada, a formulação sob a forma de comprimidos apresenta um perfil de biodisponibilidade superior, a saber: os valores Tmax médios, quer dizer, os períodos necessários para observar o pico das taxas sanguíneas após a injeção, foram de 1,15 horas e de 1,66 horas para os comprimidos e as cápsulas, respetivamente. Isto é inesperado na medida em que as cápsulas permitem em geral tornar o ingrediente ativo biodisponível mais rapidamente; os valores AUC (área sob a curva) totais nas 24 horas, expressos em nM.h, foram 4669 e 2552 para os comprimidos e as cápsulas, respetivamente, correspon- dendo às áreas sob a curva por mg de 13,34 e 8,50 respetivamente; isto indica que o racecadotril estava mais disponível por 56% quando era formulado sob a forma de comprimidos em comparação com a cápsula padrão habitualmente utilizada; 16 ΡΕ2018158 a melhor biodisponibilidade de comprimidos permitiu assim uma administração de duas vezes por dia em comparação com a administração atual de três vezes por dia. Consequentemente, as concentrações no soro de racecadotrilato 12 horas após a administração dos comprimidos (e imediatamente antes da administração seguinte) eram ainda suficientemente elevadas (cerca de 4 nM) para inibir a enzima encefalinase alvo, que apresenta um valor de Ki de 2 nM para o metabolito ativo.

Exemplo 4

Efeito clinico comparado na diarreia grave

Esta comparação foi conduzida no quadro dum estudo multicêntrico, duplo-cego e duplo-placebo sobre 221 indivíduos adultos em ambulatório sofrendo de diarreia aguda. Os pacientes receberam ou um comprimido de 175 mg duas vezes por dia (110 pacientes) ou a cápsula convencional de 100 mg três vezes por dia (111 pacientes) . Os critérios de inclusão corresponderam ao aparecimento súbito de diarreia aguda, definida pela presença de pelo menos três fezes líquidas ou semissólidas durante as últimas 24 horas e durante um período não superior a 72 horas. Os critérios de não inclusão compreenderam a presença de sangue ou pus nas fezes assim como uma diarreia crónica. O critério de avaliação principal correspondeu ao número de fezes diarreicas que ocorreu entre o início do 17 ΡΕ2018158 tratamento e a cura ou o dia 7 se os pacientes não estavam curados. Os critérios adicionais incluíram a percentagem de cura na visita final, a duração da diarreia, a evolução dos sintomas associados, a necessidade de um tratamento adicional, a percentagem de desaparecimento da diarreia.

Os tratamentos começaram aquando da primeira visita; os pacientes também foram observados no dia 3 e no dia 7 e tiveram de preencher uma agenda descrevendo os seus sintomas. 0 número médio de fezes diarreicas antes da cura, ou seja, o critério de eficácia principal, foi de 4 ± 3,8 para os comprimidos contra 6,2 ± 11,2 para as cápsulas. A comparação destes valores com a média duma transformação de raiz quadrada e ajustamento da gravidade da diarreia à linha de base revelaram que o tratamento duas vezes por dia com os comprimidos foi, inesperadamente, significativamente superior à administração tradicional, três vezes por dia com a cápsula (P < 0,0001). Os critérios secundários mostraram as mesmas tendências e sendo os únicos acontecimentos adversos menores, geralmente relacionados mais com a patologia do que com o tratamento.

Mais particularmente, a análise da duração da diarreia revelou que a administração dos comprimidos duas vezes por dia permitia reduzir significativamente a duração da diarreia em comparação com a administração de cápsulas três vezes por dia (13,73 h contra 17,48 h; p = 0,0238). 18 ΡΕ2018158

Pode portanto concluir-se que o novo tratamento é mais eficaz do que o tratamento tradicional e demonstra as vantagens duma administração mais fácil e duma melhoria da adesão ao tratamento, em particular nos pacientes que não querem interromper o seu ritmo diário.

Lisboa, 16 de julho de 2013

Claims

ΡΕ2018158 1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido de racecadotril constituído por um núcleo revestido, compreendendo o referido núcleo racecadotril, em que o núcleo compreende, numa base ponderai: 20 a 50% de racecadotril, 20 a 40% de mono-hidrato de lactose, 7a 15% de carmelose cálcica, 2a 10% de hidroxipropilcelulose, 5a 10% de celulose microcristalina, 2a 10% de amido pré-gelatinizado, 0,5 a 5% de estearato de magnésio.
2. Comprimido de racecadotril de acordo com a reivindicação 1, em que o referido comprimido compreende entre 170 e 180 mg de racecadotril por comprimido.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo 175 mg de racecadotril por comprimido.
4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o núcleo compreende: 175 mg de racecadotril, 144,1 mg de mono-hidrato de lactose, 41 mg de carmelose cálcica, 18 mg hidroxipropilcelulose, 2 ΡΕ2018158 32,5 mg de celulose microcristalina, 25 mg de amido pré-gelatinizado, 4,4 mg de estearato de magnésio.
5. Processo de preparação de um comprimido de racecadotril de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo os passos de: 1) preparação do núcleo que compreende o racecadotril; e em seguida 2) revestimento do referido núcleo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o passo 1) compreende: (i) granulação; (ii) secagem dos grânulos obtidos; (iii) adição e mistura da fase externa; e (iv) compressão da mistura final.
7. Comprimido de racecadotril constituído por um núcleo revestido, compreendendo o referido núcleo o racecadotril, para a sua utilização para o tratamento da diarreia, por administração do referido comprimido duas vezes por dia.
8. Comprimido de racecadotril para a sua utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido comprimido compreende entre 170 e 180 mg de racecadotril por comprimido. 3 ΡΕ2018158
9. Comprimido para a sua utilização de acordo com a reivindicação 7 ou 8, compreendendo 175 mg de racecadotril por comprimido.
10. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9 compreendendo de 20% a 50% numa base ponderai de racecadotril.
11. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, em que o referido núcleo compreende, em adição ao racecadotril, um ou vários excipientes selecionados de entre agente(s) de enchimento, ligante(s), desintegrante(s), lubrificante (s) .
12. Comprimido para a sua utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o ou os agentes de enchimento são selecionados de entre mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, manitol, sorbitol.
13. Comprimido para a sua utilização de acordo com a reivindicação 11, tal que o ou os agentes de enchimento são selecionados de entre hidroxipropilcelulose, povidona.
14. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, em que o revestimento é constituído por um ou vários excipientes 4 ΡΕ2018158 selecionados de entre agentes que aumentam a viscosidade, agentes opacificantes, agentes plastificantes hidrofilicos e agentes opacificantes corantes.
15. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, em que o núcleo compreende, numa base ponderai: 20 a 50% de racecadotril, 25 a 50% de agente(s) de enchimento, 9a 25% de desintegrante(s), de 2 a 10% de ligante(s), 0,5 a 5% de lubrificante(s).
16. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 15, em que o núcleo compreende, numa base ponderai: 20 a 50% de racecadotril, 20 a 40% de mono-hidrato de lactose, 7a 15% de carmelose cálcica, 2a 10% de hidroxipropilcelulose, 5a 10% de celulose microcristalina, 2a 10% de amido pré-gelatinizado, 0,5 a 5% de estearato de magnésio.
17. Comprimido para a sua utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 16, em que o núcleo compreende: 5 ΡΕ2018158 175 mg de racecadotril, 144,1 mg de mono-hidrato de lactose, 41 mg de carmelose cálcica, 18 mg hidroxipropilcelulose, 32,5 mg de celulose microcristalina, 25 mg de amido pré-gelatinizado, 4,4 mg de estearato de magnésio. Lisboa, 16 de julho de 2013 1 ΡΕ2018158 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ EF 1SS3S48 .¾ Literatura que não é de patentes citada na Descrição » IIA7HSSON Av J.: N08LE S. Drajs. mtO. wL 59.. « LECOSSTE elsi M, J. teiM&ab. Âgsrás., 208®, vai. §28 H.81 * SCHWARTZ M Atàmicixiò:, Agsets, 288®·» vsi 14;. 81: