ES2927618T3

ES2927618T3 - Gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina, su producción, preparaciones farmacéuticas que los contienen, y su uso

Info

Publication number: ES2927618T3
Application number: ES20174336T
Authority: ES
Inventors: Pál Fekete; János Bajdik; Lívia Gál; Zsolt Öszi
Original assignee: Meditop Gyogyszeripari Korlatolt Feleloessegue Tarsasag
Current assignee: Meditop Gyogyszeripari Korlatolt Feleloessegue Tarsasag
Priority date: 2019-05-14
Filing date: 2020-05-13
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2040-05-13
Also published as: HUP1900153A1; RS63587B1; HRP20221165T1; HUE059904T2; DK3738584T3; EP3738584A1; PT3738584T; PL3738584T3; EP3738584B1; SI3738584T1

Abstract

El objeto de la invención se refiere a gránulos que contienen o consisten sustancialmente en acetato de eslicarbazepina y L-HPC, a la producción y uso de tales gránulos, ya tabletas o cápsulas que contienen tales gránulos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina, su producción, preparaciones farmacéuticas que los contienen, y su uso

Campo de la invención

El objeto de la invención se relaciona con gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina y L-HPC, un método para producir tales gránulos, otras preparaciones farmacéuticas producidas a partir de tales gránulos y el uso de tales gránulos y preparaciones farmacéuticas.

Estado de la técnica

El acetato de eslicarbazepina es un principio farmacéutico activo para el tratamiento de ataques epilépticos parciales. Actualmente la empresa BIAL - Portela & Ca, S.A., desarrolladora del principio activo, comercializa en la Unión Europea un producto farmacéutico que contiene acetato de eslicarbazepina bajo el nombre Zebinex (EMEA/H/C/000988, EPAR - Información de producto).

El acetato de eslicarbazepina recibió su nombre de su metabolito activo, (S)-licarbazepina, donde la "S" se refiere a la posición espacial del átomo de oxígeno unido al anillo central (azepánico).

Los principales identificadores del acetato de eslicarbazepina son los siguientes:

Denominación INN: acetato de eslicarbazepina;

Nombre abreviado: ESL;

Nombre IUPAC: (S)-10-acetoxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida;

Fórmula estructural:

Según la información del producto No. EMEA/H/C/000988, se desconoce el mecanismo exacto de acción de la molécula. Ensayos de electrofisiología in vitro demuestran que tanto el acetato de eslicarbazepina como sus metabolitos estabilizan el estado inactivo de los canales del Na+ dependiente de voltaje, evitando así que vuelvan a estar en estado activado, y como consecuencia mantienen descargas neuronales repetitivas. El acetato de eslicarbazepina es en realidad un profármaco que se metaboliza en S-licarbazepina en el cuerpo durante la absorción, que es lo que realmente provoca el efecto. La vida media de eliminación de la (S)-licarbazepina es de 13 a 20 horas, lo que permite administrar el preparado una vez al día. Sin embargo, la dosis diaria de acetato de eslicarbazepina es relativamente alta, de 800 a 1600 mg.

Debido a las características físicas desfavorables del principio activo (tamaño de grano pequeño, baja densidad aparente, mala compresibilidad y solubilidad, dosis alta), formular acetato de eslicarbazepina en una preparación farmacéutica oral, principalmente una comprimido o cápsula, es una tarea difícil.

Sin embargo, es importante poder introducir el principio activo en el cuerpo lo más rápido posible para obtener el efecto que trata los ataques epilépticos parciales, por lo que en el caso de las preparaciones orales que contengan acetato de eslicarbazepina se prefieren los comprimidos de liberación inmediata. La Solicitud de Patente de EE. UU. No.

2009/0110722A1 describe formulaciones de licarbazepina, particularmente de eslicarbazepina, que contienen al menos un excipiente. Estos excipientes pueden ser diluyentes/cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes y lubricantes. Las formulaciones pueden administrarse principalmente en formas de dosificación oral, tales como comprimidos y cápsulas. También se describió que el uso de gránulos trae mejores resultados que el método de prensado directo, debido a que la granulación mejora la fluidez y compresibilidad del principio activo. En relación con la producción de gránulos, se destaca que a escala industrial solo la granulación vía húmeda trajo una fluidez aceptable. En la Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2009/0110722A1 se enumeran numerosos posibles excipientes. Entre los desintegrantes y aglutinantes que se pueden formular con acetatos de licarbazepina se menciona, además de otras sustancias, la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución. Sin embargo, en la reivindicación de la patente que establece la esencia de la invención se menciona que, además del acetato de licarbazepina, la preparación farmacéutica también contiene un aglutinante y un desintegrante, donde el desintegrante está presente tanto intragranular como extragranularmente.

Investigadores en la India examinaron comprimidos que contenían acetato de eslicarbazepina producidos por granulación vía húmeda desde el punto de vista de determinar la diferencia entre las propiedades de disolución de los comprimidos producidos usando aglutinantes naturales y sintéticos (Formulation, evaluation and comparison of dissolution profiles of eslicarbazepine acetate immediate release tablets using natural binders againts synthetic binder, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences; Vol 5, suppl 4, 2013, 192-194). Experimentaron que los aglutinantes naturales mostraban mejores características de disolución que los comprimidos producidos con el aglutinante sintético PVP (polivinilpirrolidona). Todos los comprimidos producidos para el estudio se produjeron a partir de gránulos que, además del principio activo, contenían croscarmelosa de sodio como desintegrante y, además, varios aglutinantes. No se hizo mención de la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, ni entre los posibles desintegrantes ni entre los posibles aglutinantes.

La Solicitud de Patente Internacional No. WO 2017/103876 A1 describe una preparación de eslicarbazepina que contiene un alto contenido de principio activo, y un método para su producción, en el caso de que el disgregante y/o el aglutinante estén solo en los gránulos del comprimido o solo entre los gránulos. El acetato de eslicarbazepina se menciona sustancialmente como principio activo. La hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución no se menciona entre los posibles aglutinantes, sin embargo, se menciona entre los desintegrantes.

Según el estado de la técnica todo ejemplo concreto relativo a preparaciones farmacéuticas que contienen el principio activo acetato de eslicarbazepina contiene a su vez un disgregante y un aglutinante, que según el estado de la técnica son sustancias químicas diferentes.

Es conocido por un experto en la materia que cuando se producen comprimidos y cápsulas en el caso de principios activos que tienen un tamaño de partícula pequeño y que no fluyen por sí solos y, como resultado, no pueden encapsularse o formarse comprimidos en aparatos mecánicos, durante el proceso de granulación el aglomerante facilita la formación de partículas más grandes o gránulos a partir de las partículas primarias, que tienen buenas propiedades de fluidez. Además, en el caso de los comprimidos, los aglutinantes también aseguran la dureza adecuada de los comprimidos durante el prensado.

El uso de L-HPC (hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución) en preparaciones farmacéuticas como sustancia promotora de la desintegración (desintegrante) se aprobó por primera vez en Japón en 1977.

Las características más importantes de L-HPC son las siguientes:

• Excelente compatibilidad con los principios activos,

• Desintegración en partículas más pequeñas, lo que facilita una mejor disolución,

• Previene la laminación (taponado) de comprimidos,

• Facilita la extrusión de pellets.

Aunque su número CAS (Chemical Abstract number) es el mismo, la L-HPC difiere significativamente de la HPC (es decir, la hidroxipropilcelulosa). Hay artículos separados para L-HPC y HPC en las farmacopeas. HPC se usa generalmente como aglutinante en formas farmacéuticas sólidas. Mientras que en el caso de HPC hay un gran número de grupos hidroxipropoxi en el marco de celulosa, hay significativamente menos en el caso de L-HPC. HPC es soluble en agua, mientras que L-HPC es sustancialmente insoluble. Para la granulación se usa comúnmente una solución acuosa de HPC. Debido a que se hincha en agua, la L-HPC es una sustancia eficaz para promover la desintegración, lo que no es el caso de la HPC. Como la L-HPC se puede prensar fácilmente, los comprimidos sólidos se pueden prensar a partir de una mezcla seca de la misma con los principios activos. (Folleto de Shinetsu 05.8/1000)

La L-HPC se presenta en varias formas morfológicas. Dentro del alcance de la presente memoria descriptiva se hace diferenciación entre las formas fibrosas y no fibrosas según la forma de las partículas. Estas últimas pueden consistir en partículas micronizadas en diversos grados.

Breve descripción de la invención

Sobre la base de lo anterior, un problema general con las preparaciones farmacéuticas orales actualmente conocidas que contienen acetato de eslicarbazepina es que, debido al uso de al menos dos excipientes, su fabricación incluye procesos complejos que consumen mucho tiempo. Un ejemplo de tal problema es la medición de los aglutinantes y desintegrantes en varias etapas, su granulación por separado y la homogeneización en varias etapas y, opcionalmente, la preparación de una solución acuosa del aglutinante. Por lo tanto, a pesar de que la calidad de los comprimidos actualmente comercializados es apropiada y son adecuados para el tratamiento de pacientes, sus métodos de producción pueden no considerarse óptimos.

Debido a la dosis diaria mencionada anteriormente de 800 a 1600 mg en una preparación oral de acetato de eslicarbazepina (por ej., comprimido, cápsula), el principio activo ocupa una proporción sustancial de la misma, por lo tanto, para que la preparación tenga un tamaño óptimo es necesario minimizar la cantidad de excipientes en la medida de lo posible. Por lo tanto, en interés del cumplimiento del paciente, la formulación de los comprimidos y cápsulas tiene que realizarse con el uso de la menor cantidad posible de excipientes.

Por tanto, es necesario elaborar una composición de acetato de eslicarbazepina que pueda ser utilizada en forma de comprimido o cápsula que contenga únicamente un excipiente además del principio activo (sin incluir la cubierta en el caso de cápsula y el lubricante en el caso de comprimidos) y que se pueda producir de una manera más sencilla, rápida y económica que en el caso de los métodos actuales.

Durante las investigaciones encaminadas a realizar los objetivos anteriores se encontró, sorprendentemente para el experto en la materia, que los objetivos deseados pueden lograrse formulando acetato de eslicarbazepina con hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución (en adelante: L-HPC). Es decir, usando agua como agente humectante se pueden producir gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina adecuados para producir comprimidos o cápsulas con el uso de L-HPC. De acuerdo con la presente invención, la hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución (L-HPC) es un excipiente que desempeña el papel tanto de aglutinante como de disgregante por sí mismo como único excipiente y es adecuado para producir gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina, a partir de los cuales se pueden formular cápsulas adecuadas para la administración oral o comprimidos, con la adición de un lubricante.

En otras palabras, la base de la invención es el sorprendente reconocimiento de que la L-HPC en las preparaciones farmacéuticas que contienen el principio activo acetato de eslicarbazepina no solo actúa como un desintegrante que facilita el grado apropiado de desintegración, sino también como un aglutinante que muestra propiedades de unión preferidas, es decir, cumple la función tanto de desintegrante como de aglutinante como un único excipiente. En una mezcla que contiene acetato de eslicarbazepina, la L-HPC adapta la mezcla para que se puedan producir gránulos con un tamaño de grano adecuado. Además, los comprimidos elaborados a partir de estos gránulos tendrán la dureza adecuada, y los comprimidos y cápsulas formados a partir de estos gránulos se desintegrarán rápidamente en un medio acuoso, es decir, después de tragar el medicamento, como resultado de la L-HPC y, por lo tanto, garantizarán que el principio activo se libere rápidamente. En este documento se afirma una vez más que, con el fin de lograr un efecto rápido, es deseable que el principio activo se libere lo más rápido posible en el caso del tratamiento de la epilepsia.

La cantidad del excipiente único utilizado como desintegrante y aglutinante, es decir, la cantidad necesaria de L-HPC es menor que si se utilizara un desintegrante y un aglutinante por separado; por lo tanto, a una dosis determinada, los comprimidos obtenidos serán más pequeños, lo que favorece un mejor cumplimiento del paciente.

Por tanto, de acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina y L-HPC, con la salvedad de que los otros principios sólo pueden ser excipientes que no tengan ningún efecto aglutinante o desintegrante.

Además, la presente invención se refiere a gránulos que consisten esencialmente en acetato de eslicarbazepina y L-HPC.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la cantidad de L-HPC es al menos el 4% de la masa total de los gránulos.

Según una realización preferida de la invención, el contenido de hidroxipropoxi de la L-HPC en los gránulos está entre 10% y 15%, y preferiblemente 8%, 11% o 14%.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la forma de la L-HPC en los gránulos es no fibrosa.

Según una realización muy preferida de la invención, el contenido de hidroxipropoxi de la L-HPC en los gránulos es 8% u 11% y la forma de las partículas es no fibrosa.

El objeto de la presente invención también se refiere a un método para la producción de los gránulos de acuerdo con lo anterior, método que contiene las siguientes etapas:

a1) Se mezclan conjuntamente el polvo de acetato de eslicarbazepina y el polvo de L-HPC,

b1) La mezcla en polvo obtenida en la etapa a1) se granula con agua; o

a2) El polvo de L-HPC se mezcla con agua para preparar una dispersión acuosa,

b2) Se granula polvo de acetato de eslicarbazepina con la dispersión acuosa obtenida en la etapa a2);

o

a3) Se mezclan el polvo de acetato de eslicarbazepina y una parte del polvo de L-HPC,

b3) La otra parte del polvo de L-HPC se mezcla con agua para preparar una dispersión acuosa,

c3) Se granulan la mezcla en polvo obtenida en la etapa a3) y la dispersión acuosa obtenida en la etapa b3).

El objeto de la presente invención también se refiere a comprimidos de acetato de eslicarbazepina, que contienen gránulos que contienen o consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC y un lubricante. Los comprimidos contienen preferiblemente de 200 mg a 1600 mg, más preferiblemente de 200 mg a 800 mg, lo más preferiblemente 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de acetato de eslicarbazepina. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio. El objeto de la presente invención también se refiere a cápsulas de acetato de eslicarbazepina que contienen gránulos que contienen o consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC. La cápsula contiene preferiblemente de 200 mg a 400 mg de acetato de eslicarbazepina.

Además, el objeto de la invención se refiere también al uso de los gránulos según lo anterior para la preparación de comprimidos o cápsulas.

Además, el objeto de la invención también se refiere al uso de los gránulos según lo anterior para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de ataques epilépticos parciales, donde la preparación farmacéutica es preferiblemente un comprimido o una cápsula.

Descripción detallada de la invención

Como se describió anteriormente, la esencia de la presente invención es que los comprimidos y cápsulas que contienen acetato de eslicarbazepina se pueden producir a partir de gránulos que consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC, ya que la L-HPC es adecuada en dicha preparación como aglutinante y desintegrante. Como se utiliza un único excipiente además del principio activo, los gránulos según la invención, y por lo tanto la preparación farmacéutica hecha a partir de ellos, se pueden producir de manera más rápida y económica en comparación con las preparaciones farmacéuticas orales que contienen acetato de eslicarbazepina actualmente conocidas.

A menos que se indique lo contrario, en la presente memoria descriptiva % se entiende como porcentaje en masa (% en masa), y en el caso de proporciones, se entiende que significa las proporciones en masa de los componentes individuales.

En el alcance de la presente memoria descriptiva, si se da un valor numérico, se entiende que esto significa que el último dígito del número dado muestra la precisión del valor dado de acuerdo con las reglas de redondeo. En otras palabras, por ejemplo, se entiende que 8% incluye todos los valores en el rango de 7,5% a 8,4%.

En el contexto de la presente invención, se denominan L-HPC a aquellas hidroxipropilcelulosas que contienen de 5,0% en masa a 16,0% en masa de grupos hidroxipropoxi con respecto al material seco (USP Stage 4 Harmonization Official, 1 de mayo de 2019). En el contexto de la presente invención, no se puede utilizar HPC como excipiente. Se denominan HPC a aquellas hidroxipropilcelulosas que contienen de 53,4% en masa a 80,5% en masa de grupos hidroxipropoxi con respecto al material seco (USP, Stage 6 Harmonization Official, 1 de diciembre de 2014).

Las L-HPC se clasifican en varios tipos según el grado de sustitución (es decir, el contenido de hidroxipropoxi), la forma y el tamaño de las partículas. (Application Studies of L-HPC and HPCMCAS for Pharmaceutical Dosage Forms - Update - ExcipientFest Americas 2012. San Juan). (Tabla 1).

Tabla 1. Las características de los distintos tipos de L-HPC

En el curso de nuestras investigaciones, se ensayó la idoneidad de los tipos L-HPC LH-21, LH-31, LH-32, LH-B1, NBD-020 y NBD-022 en preparaciones que contienen acetato de eslicarbazepina. Durante los ensayos, el polvo de acetato de eslicarbazepina se granuló con una suspensión acuosa de L-HPC, produciendo así los gránulos según la invención.

De acuerdo con la presente invención, esencialmente todos los tipos de L-HPC ensayados pueden usarse para producir los gránulos de acuerdo con la invención, sin embargo, los tipos no fibrosos (véase la Tabla 1) son los preferidos principalmente ya que la viscosidad de sus dispersiones acuosas es menor, por lo que se pueden dispersar en menos agua, y por lo tanto son mejores para su uso en la granulación. Entre las L-HPC no fibrosas, son incluso más preferibles aquellos tipos con una distribución de partículas más homogénea. Cuanto menor sea el valor D90/D50 característico de la distribución del tamaño de las partículas, más homogénea será la distribución de las partículas. Desde este punto de vista, se prefieren los tipos NDB con una distribución de partículas de alrededor de 2,2. Entre las L-HPC que consisten en partículas no fibrosas, la L-HPC denominada NBD-022 que contiene un 8% de grupos hidroxipropoxi demostró ser particularmente adecuada.

En otras palabras, el objeto de la invención se refiere a gránulos que contienen el conocido acetato de eslicarbazepina y la conocida L-HPC, a partir de los cuales se pueden fabricar comprimidos y cápsulas que son adecuadas como medicamentos, medicamentos que son adecuados para tratar ataques epilépticos parciales.

La producción de los gránulos, es decir, la granulación pertenece al conocimiento obligatorio del experto en la materia. Durante la granulación, los materiales de partida se homogeneizan, luego, en el caso de la granulación vía húmeda, se agregan con un líquido de granulación adecuado, el agregado húmedo se seca y luego se muele al presionarlo a través de un tamiz con el tamaño de malla apropiado. En el caso de la granulación vía seca, la mezcla de polvo homogeneizado se comprime en comprimidos o grandes discos planos, también conocidos como briquetas, que luego se muelen para producir los gránulos. El conocimiento relacionado con esto se trata en detalle en los libros de texto y manuales universitarios que tratan sobre la producción farmacéutica. P. ej., Piroska Révész (editora) Pharmaceutical Technology, 2009, JATEPress, 265-274; Dr. Attila Dévay, The Theory and Practice of Pharmaceutical Technology, 2013, Universidad de Pécs, 355-387; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, 1989, 2.a edición, volumen 1, 148-151.

Por lo tanto, los gránulos según la invención contienen acetato de eslicarbazepina y L-HPC. En los gránulos, la L-HPC desempeña el papel tanto de aglutinante como de desintegrante. Opcionalmente, los gránulos según la invención también pueden contener excipientes que no tengan ningún efecto aglutinante o disgregante, tales como excipientes reguladores del pH, aromatizantes y colorantes, estabilizantes, etc.

La invención también se refiere a gránulos que sustancialmente consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC. Otros excipientes aparte de L-HPC, además de la dosis necesariamente grande de acetato de eslicarbazepina, aumentarían el tamaño de la preparación farmacéutica oral que se produciría a partir de estos gránulos, lo que tendría un efecto negativo en el cumplimiento del paciente. Sin embargo, es obvio para el experto en la materia que los gránulos de acuerdo con la invención que sustancialmente consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC también pueden contener algo de agua, ya que los gránulos se producen preferiblemente usando granulación vía húmeda, luego los gránulos húmedos se secan al contenido de humedad óptimo para la formación de comprimidos. Este contenido de humedad está usualmente entre 0,1-6%, lo cual, según la experiencia de los presentes inventores, en el caso de gránulos que consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC es de 0,5-4,0%. Además, también es evidente para un experto en la técnica que, además del agua, los gránulos según la invención que sustancialmente consisten en acetato de eslicarbazepina y L-HPC también pueden contener contaminantes que no se consideran excipientes o principios activos farmacéuticos.

El contenido de L-HPC de los gránulos según la presente invención es preferiblemente al menos el 4% de la masa total de los gránulos. Esta cantidad de L-HPC asegura que los gránulos tengan las propiedades de formulación adecuadas. Un contenido de L-HPC del 4% significa sustancialmente una relación de masa de acetato de eslicarbazepina:L-HPC de 28:1.

Un parámetro técnico importante de las L-HPC utilizadas en los gránulos según la invención es su contenido de hidroxipropoxi (véase, por ejemplo, la Tabla 1). En el transcurso de las investigaciones realizadas por los presentes inventores, se encontró que las L-HPC con un contenido de hidroxipropoxi entre 5% y 16% son adecuadas para producir los gránulos de acuerdo con la invención; dentro de éstas, las L-HPC con un contenido de hidroxipropoxi entre 10% y 15% resultaron ser preferibles. Según las investigaciones realizadas por los presentes inventores, estas L-HCP eran las más adecuados para la producción de gránulos según la invención que tienen un contenido de hidroxipropoxi de 8%, 11% o 14%.

Los gránulos según la invención se pueden producir mediante granulación vía húmeda. Los procesos de granulación de la industria farmacéutica son bien conocidos por el experto en la técnica (véase más arriba). Durante la producción de los gránulos según la presente invención hay tres métodos que pueden seguirse:

1) El polvo de acetato de eslicarbazepina y el polvo de L-HPC se mezclan y esta mezcla en polvo se granula con agua de la manera convencional (se agrega, se seca, se muele);

2) En primer lugar, se produce una dispersión acuosa a partir de la L-HPC en polvo mediante la adición de agua, y luego se granula con ésta el polvo de acetato de eslicarbazepina de forma convencional (se agrega, se seca, se muele);

3) El polvo de acetato de eslicarbazepina y una parte del polvo de L-HPC se mezclan, la otra parte del polvo de L-HPC se mezcla con agua para producir una dispersión acuosa, luego la mezcla en polvo se granula con la dispersión acuosa de la manera convencional (se agrega, se seca, se muele).

Los gránulos según la invención se producen preferiblemente con el método 2) o 3) anterior, ya que en estos casos es suficiente el uso de 4% de L-HPC con respecto a la masa de los gránulos, mientras que en el caso de la implantación del primer método es necesario utilizar al menos un 20% de L-HPC.

El objeto de la invención no se refiere únicamente a los gránulos como preparación farmacéutica, sino también a otras preparaciones farmacéuticas orales producidas a partir de tales gránulos. Tales otras preparaciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención son preferiblemente preparaciones de dosis única cuyo contenido de principio activo está aproximadamente entre 200 mg y 1600 mg, más preferiblemente entre 200 mg y 800 mg, lo más preferiblemente 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg. Tales otras preparaciones farmacéuticas orales pueden ser comprimidos o cápsulas.

Para producir los comprimidos de acuerdo con la invención, se agrega una cantidad apropiada de lubricante a la cantidad dada de gránulos de acuerdo con la invención (por ejemplo, normalmente de 0,25 a 5,0% en el caso de estearato de magnesio), luego se producen comprimidos a partir de esto presionando. Se conoce la producción de comprimidos prensados por granulación vía húmeda, p. ej., de acuerdo con lo descrito en la siguiente bibliografía: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2a edición, Marcel Dekker 1989, volumen 1, páginas 131-193).

Según una de las realizaciones más preferidas del comprimido según la invención contiene 800 mg de acetato de eslicarbazepina. Es la dosis que ha demostrado ser eficaz antes en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales.

Para reducir la fricción que se produce durante el prensado de los comprimidos producidos a partir de los gránulos según la invención preferiblemente se utilizan lubricantes. Puede usarse cualquier lubricante habitual para este propósito (por ej., estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, monoestearatos y diestearatos de glicerina, aceites vegetales hidrogenados, parafina, aceite de silicona, etc.). Preferiblemente se utiliza estearato de magnesio.

Los resultados de los ensayos relativos a los comprimidos según la invención se han sumarizado en la Tabla 2.

Tabla 2. Los parámetros de la tecnología farmacéutica de los comprimidos producidos con L-HPC que contienen acetato de eslicarbazepina

Los datos de la Tabla 2 muestran que el contenido de principio activo (91,3%) de los comprimidos producidos con el lubricante estearato de magnesio a partir de los gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina y varios tipos de L-HPC es superior al de las preparaciones conocidas según el estado de la técnica (80-90%), además las características de tecnología farmacéutica de los comprimidos cumplen con los requisitos estándar de la siguiente manera:

• La resistencia al aplastamiento de los comprimidos es superior a 130 N, frente al mínimo habitual de 40 N (4 kg) (Pharmaceutical Manufacturing Handbook, Production and Processes, SHAYNE COX GAD, PH.D., D.A.B.T., 2008 por John Wiley & Sons, Inc. página 928);

• El tiempo de desintegración de los comprimidos es de 1 minuto en lugar de los 15 minutos prescritos habitualmente (Farmacopea Europea 9 página 886);

• La disolución del principio activo en 30 minutos medida según el procedimiento número 9.2.9.3 de la Farmacopea Europea supera significativamente el 60% (requisito mínimo según la reivindicación 1 de la memoria descriptiva de la patente de EE. UU. 8,372,431 B2).

Durante las investigaciones de los presentes inventores se encontró que, como excipiente único, además del lubricante, en el comprimido de acetato de eslicarbazepina producido a partir de los gránulos de acuerdo con la invención, la L-HPC es excepcionalmente adecuada para la producción de una preparación con un alto contenido de principio activo y una disolución rápida, ya que este excipiente es apto por sí solo para realizar las funciones tanto de aglutinante como de desintegrante. Este efecto dual de la L-HPC se experimentó tanto en los casos de granulación en forma de polvo con agua, como en dispersión acuosa utilizada como líquido de granulación.

El procedimiento seguido durante la producción habitual de una cápsula según la invención es que, opcionalmente, se mezcla lubricante con una cantidad adecuada de gránulos según la invención y la mezcla así obtenida se rellena en una cápsula. Según la presente invención, no es necesario el uso de un lubricante en el caso de las cápsulas.

La cápsula es una cápsula dura de dos partes, con material de pared de gelatina o HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).

Las cápsulas según la invención contienen de 200 mg a 400 mg de acetato de eslicarbazepina por cápsula.

Con el fin de reducir la masa total de la preparación farmacéutica oral, la proporción en masa de acetato de eslicarbazepina y L-HPC en los gránulos puede ser incluso de 25:1, es decir, el contenido de principio activo de la preparación puede llegar incluso al 96% en masa. Sin embargo, debido a la alta dosis deseada para lograr al menos un contenido de principio activo del 90%, la proporción de masa de acetato de eslicarbazepina y L-HPC es preferiblemente de al menos 10:1. Por otro lado, la producción de las preparaciones farmacéuticas orales según la presente invención es significativamente más sencilla ya que contienen menos componentes, y estos no tienen que estar divididos en los gránulos y fuera de los gránulos, lo que además del menor trabajo involucrado esto también puede resultar en una mejor uniformidad del contenido de principio activo.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también se refiere al uso de los gránulos de acuerdo con la invención para la producción de otras preparaciones farmacéuticas orales, tales como comprimidos o cápsulas. Los gránulos de acuerdo con la invención deben considerarse en sí mismos como una preparación farmacéutica que puede usarse sola, pero los gránulos también pueden usarse en el lugar de su producción o de forma remota, inmediatamente después de la producción, o más tarde en el momento de la producción de otras preparaciones farmacéuticas orales, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas.

El objeto de la invención también se refiere a un uso de los gránulos según la presente invención durante el cual se produce un medicamento para el tratamiento de ataques epilépticos parciales. Se describió anteriormente que el acetato de eslicarbazepina demostró ser eficaz como principio activo farmacéutico en esta indicación. Por lo tanto, una preparación farmacéutica producida a partir de los gránulos según la invención fabricados a partir de este principio activo también es adecuada para su uso en la indicación mencionada anteriormente. La preparación farmacéutica según la invención es preferiblemente un comprimido o una cápsula.

Detalles adicionales de la invención se describen en los siguientes ejemplos sin limitar la invención a los ejemplos.

Ejemplo 1. Granulación con una suspensión acuosa de L-HPC

Se rellena con 120 g de acetato de eslicarbazepina el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Procept 4M8. El material se homogeniza durante 1 minuto, luego en constante agitación se añaden una suspensión de 9 g de L-HPC LH-21 y 6 g de agua y posteriormente se granula por amasado durante 10 minutos. Los gránulos húmedos se secan hasta un contenido de humedad inferior al 1% en un secador de lecho fluido Procept 4M8. Los gránulos se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, se mezclan 2,4 g de estearato de magnesio, luego, utilizando una máquina de formación de comprimidos Korsch EX0 y una matriz y punzón de forma oblonga de 19x8 mm, se prensan comprimidos con una masa media de 876 mg.

Los comprimidos contienen 800 mg de acetato de eslicarbazepina (91,3%).

El método se repite con los siguientes tipos de L-HPC: L-HPC LH-31, L-HPC LH-32, L-HPC LH-B1, L-HPC NBD-020 y LHPC NBD-022.

Los parámetros de tecnología farmacéutica de los comprimidos producidos de esta manera se dan en la Tabla 2 anterior.

Ejemplo 2. Granulación con agua

Se cargan 100 g de acetato de eslicarbazepina y 25 g de L-HPC LH-B1 en el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Procept 4M8. El material se homogeneiza durante 3 minutos, luego, después de añadir 140 g de agua, el material se granula mediante amasado durante 10 minutos, tras esto se seca en un secador de lecho fluido Procept 4M8. Los gránulos se tamizan, se mezclan 2 g de estearato de magnesio, a continuación, usando una máquina de formación de comprimidos Korsch EX0 y una matriz y punzón de forma oblonga de 19x8 mm, se prensan comprimidos con una masa media de 750 mg.

Los comprimidos contienen 600 mg de acetato de eslicarbazepina.

La resistencia al aplastamiento de los comprimidos es de 150 N, su tiempo de desintegración es 1 minuto.

Ejemplo 3. Investigación del efecto de la cantidad de L-HPC

La producción de los gránulos se realiza según el ejemplo 1, pero luego se utilizan consecutivamente 7,5 g o 4,8 g de L-HPC NBD-020 en el fluido de granulación.

La relación acetato de eslicarbazepina:L-HPC en estos casos es de 16:1 y 25:1.

Después de agregar 1,2 g de estearato de magnesio a los gránulos, el contenido de principio activo de los comprimidos es 93,2% y 95,2%.

La resistencia al aplastamiento de los comprimidos es de 175 N y 159 N. El tiempo de desintegración de los comprimidos es de 43 s y 9 min. Como era de esperar, la reducción de la cantidad de L-HPC implicó la reducción de la resistencia al aplastamiento de los comprimidos y el aumento del tiempo de desintegración, que son efectos negativos.

En el caso del uso de una cantidad de L-HPC más pequeña que esta (por ej., en el caso de una proporción de 33:1), la resistencia mecánica y el tiempo de desintegración de los comprimidos ya no eran aceptables. La resistencia al aplastamiento cayó por debajo de 40 N y el tiempo de desintegración aumentó a más que 60 minutos.

Ejemplo 4. Producción de cápsulas y comprimidos de acetato de eslicarbazepina de 400 mg

Se rellena con 120 g de acetato de eslicarbazepina el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Procept 4M8. El material se homogeniza durante 1 minuto, luego se adicionan en agitación constante una suspensión de 9 g de L-HPC NBD-020 y 66 g de agua, y tras esto se granula por amasado durante 10 minutos. Los gránulos húmedos se secan hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1% en un secador de lecho fluido Procept 4M8. Los gránulos se tamizan y se dividen en dos partes.

430 mg de la mitad de los gránulos se envasan en cápsulas de tamaño "0" sin la adición de estearato de magnesio. Disolución de las cápsulas en 30 minutos: 90,2%.

Se añaden 1,2 g de estearato de magnesio a la otra mitad de los gránulos y luego se prensan comprimidos con una masa media de 438 mg en una máquina de formación de comprimidos Korsch EX0 utilizando una matriz y punzón con forma de lente de 12 mm de diámetro.

Las cápsulas contienen 400 mg de acetato de eslicarbazepina (91,3%). La disolución de las cápsulas en 30 minutos es del 93,5%. La dosis más pequeña (400 mg) da como resultado una mayor disolución en comparación con los otros ejemplos. La resistencia al aplastamiento de los comprimidos es 96 N, la friabilidad 0,6%, el tiempo de desintegración 0,6 minutos, la disolución en 30 minutos es 96,5%.

Ejemplo 5. Producción de comprimidos de acetato de eslicarbazepina utilizando una máquina de formación de comprimidos de planta piloto

Se rellena con 480 g de acetato de eslicarbazepina el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Procept 4M8. El material se homogeniza durante 1 minuto, luego se añaden en constante agitación una suspensión de 40 g de L-HPC NBD-020 y 300 g de agua, y posteriormente se granula por amasado durante 10 minutos. Los gránulos húmedos se secan hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1% en un secador de lecho fluido Procept 4M8 utilizando aire a una temperatura de 60 °C. Los gránulos se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, se mezclan con ellos 9,6 g de estearato de magnesio, luego se prensan comprimidos con una masa promedio de 876 mg usando una prensa de formación de comprimidos rotativa Wynka y una matriz y punzón de forma oblonga de 19x8 mm.

Los comprimidos contienen 800 mg de acetato de eslicarbazepina (91,3%).

Los parámetros de la tecnología farmacéutica de los comprimidos son:

En consecuencia, se pudieron producir comprimidos con muy buenas propiedades mecánicas y un tiempo de desintegración muy corto usando una prensa de formación de comprimidos rotatoria de planta piloto a partir de los gránulos según la invención que contienen L-HPC y estearato de magnesio.

Ejemplo 6. Granulación de una mezcla en polvo que contiene acetato de eslicarbazepina y L-HPC

Se rellena con 560 g de acetato de eslicarbazepina y 31,55 g de L-HPC NBD-022 el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Procept 4M8. El material se homogeneiza durante 3 minutos, luego, tras añadir una suspensión que contiene 10,5 g de L-HPC NBD-022 y 300 g de agua, se granula por amasado durante 10 minutos. Los gránulos húmedos se secan hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1% en un secador de lecho fluido Procept 4M8 utilizando aire a una temperatura de 60 °C. Los gránulos se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, se mezclan con ellos 8,8 g de estearato de magnesio y luego se prensan comprimidos con una masa media de 876 mg utilizando una prensa de comprimidos rotativa Wynka y una matriz y punzón de forma oblonga de 19 x 8 mm.

Los comprimidos contienen 800 mg de acetato de eslicarbazepina. El contenido de principio activo de los comprimidos es 91,6 %.

Los parámetros de la tecnología farmacéutica de los comprimidos son:

En consecuencia, se pueden incluso producir comprimidos de la calidad apropiada a partir de los gránulos según la invención que contienen L-HPC y estearato de magnesio en una prensa de formación de comprimidos de planta piloto si una parte de la L-HPC se mezcla en forma de polvo con el principio activo y la granulación se realiza con una suspensión hecha a partir de la parte restante de L-HPC. La ventaja de esta solución es que como resultado de la división de la cantidad de L-HPC se puede reducir la viscosidad de la suspensión de granulación, lo que facilita la realización de las operaciones (producción de suspensión, adición, granulación), y permite una reducción de la cantidad de líquido de granulación, lo que da lugar a una reducción de la energía requerida para secar los gránulos y del tiempo de operación.

Ejemplo 7. Producción piloto de gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina y L-HPC

Se rellena con 40,00 kg de acetato de eslicarbazepina y 2,25 kg de L-HPC NBD-022 el recipiente de material de un granulador de corrientes de Foucault Zanchetta 200. El material se homogeneiza durante 3 minutos, luego, tras añadir una suspensión de 0,75 kg de L-HPC NBD-022 y 22,00 kg de agua, se granula por amasado durante 10 minutos. Los gránulos húmedos se secan hasta un contenido de humedad de aproximadamente 1% en un secador de lecho fluido Glatt WSG 30 utilizando aire a una temperatura de 60 °C. Los gránulos se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, se les añaden 0,80 kg de estearato de magnesio y luego se prensan comprimidos con una masa media de 876 mg utilizando una prensa de comprimidos rotativa Wynka y una matriz y punzón de forma oblonga de 19x8 mm.

Para verificar la reproducibilidad del proceso, la producción anterior se repitió dos veces.

Los parámetros de la tecnología farmacéutica de los comprimidos son:

En consecuencia, pueden fabricarse comprimidos de la calidad apropiada de forma reproducible incluso en el caso de una cantidad de producción piloto de aproximadamente 50.000 comprimidos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Gránulos, caracterizados por que contienen acetato de eslicarbazepina y L-HPC, con la condición de que los demás principios solo pueden ser excipientes que no tengan ningún efecto aglutinante o disgregante.

2. Gránulos, caracterizados por que consisten sustancialmente en acetato de eslicarbazepina y L-HPC.

3. Gránulos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados por que la cantidad de L-HPC es al menos 4% de la masa total de los gránulos.

4. Gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que el contenido de hidroxipropoxi de la L-HPC en los gránulos es 8% o entre 10% y 15%, y preferiblemente 8%, 11% o 14%.

5. Gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por que la forma de las partículas de L-HPC no es fibrosa, preferiblemente su valor D90/D50 característico de la distribución del tamaño de partícula es aproximadamente 2,2.

6. Método para la producción de los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el método contiene las siguientes etapas:

a1) Se mezclan juntos el polvo de acetato de eslicarbazepina y el polvo de L-HPC,

b1) La mezcla en polvo obtenida en la etapa a1) se granula con agua; o

a2) El polvo de L-HPC se mezcla con agua para preparar una dispersión acuosa,

b2) Se granula polvo de acetato de eslicarbazepina con la dispersión acuosa obtenida en la etapa a2); o

7. Comprimido que contiene acetato de eslicarbazepina, caracterizado por que contiene los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un lubricante.

8. Comprimido según la reivindicación 7, caracterizado por que contiene de 200 mg a 1600 mg, más preferiblemente de 200 mg a 800 mg, lo más preferiblemente 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de acetato de eslicarbazepina.

9. Comprimido según la reivindicación 7 u 8, caracterizado por que el lubricante es estearato de magnesio.

10. Cápsula que contiene acetato de eslicarbazepina, caracterizada por que contiene los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Cápsula según la reivindicación 10, caracterizada por que contiene 200 mg a 400 mg de acetato de eslicarbazepina.

12. El uso de los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de comprimidos o cápsulas.

13. El uso de los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de ataques epilépticos parciales.

14. El uso según la reivindicación 13, caracterizado porque la preparación farmacéutica es preferiblemente un comprimido o una cápsula.