ES2903037T3 - Formas de dosificación orales sólidas de eslicarbazepina - Google Patents

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Abstract

Un comprimido farmacéutico oral sólido de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina que comprende: acetato de eslicarbazepina en una cantidad de 90,1% a 95% en peso, con respecto al peso total de la composición; un desintegrante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y crospovidona en una cantidad de 0,1% a 12% en peso, con respecto al peso total de la composición; un aglutinante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad inferior al 3% en peso, con respecto al peso total de la composición; y un lubricante está presente en la parte extragranular de la composición en una cantidad de 0,5% a 1% en peso, con respecto al peso total de la composición, en el que la composición se obtiene por granulación en húmedo y presenta más del 80% de liberación del fármaco en 30 minutos en 1000 ml de tampón acetato pH 4,5 usando un aparato USP II (paletas) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación orales sólidas de eslicarbazepina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de la misma. En particular, pero sin restricción a las realizaciones particulares descritas a continuación de acuerdo con el mejor modo de práctica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de la misma y un proceso para preparar los mismos.
Antecedentes de la invención
El acetato de eslicarbazepina es un bloqueador de los canales de sodio activados por voltaje, que proporciona un efecto anticonvulsivo y se usa en el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial como monoterapia o terapia adyuvante. El acetato de eslicarbazepina se conoce químicamente como (S)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida y está representado por la siguiente fórmula:
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El acetato de eslicarbazepina se comercializa como APTIOM® de Sunovion Pharmaceuticals como un comprimido de liberación inmediata en potencias de 200, 400, 600 y 800 mg. Los comprimidos de APTIOM® contienen acetato de eslicarbazepina junto con ingredientes inactivos como povidona, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. Las siguientes publicaciones de patentes pertenecen a varias formulaciones de acetato de eslicarbazepina:
La patente de EE.UU. No. 5.753.646 asignada a Bial-Portela describe derivados de dihidrodibenzo[b,f]azepinas que incluyen acetato de eslicarbazepina y un proceso para la preparación de acetato de eslicarbazepina. Esta publicación de patente también enseña el uso de derivados de dihidrodibenzo[b,f]azepinas en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periférico que incluyen epilepsia, neuralgia del trigémino, trastornos cerebrales afectivos y cambios de la función nerviosa en enfermedades degenerativas y post-isquémicas.
Se informa que el acetato de eslicarbazepina es poco soluble en agua, lo que conduce a una mala disolución y administración de una dosis alta del fármaco para lograr el efecto terapéutico deseado. La escasa solubilidad acuosa, fluidez, compresibilidad y altas dosis del fármaco también plantean desafíos técnicos para el científico de formulación en el desarrollo de una formulación adecuada con los atributos técnicos deseados.
La publicación de patente de EE.UU. No. 2007/0196488 asignada a Novartis AG describe composiciones orales de liberación controlada de eslicarbazepina con una sustancia hinchable lipófila o hidrófila. Esta publicación de patente sugiere el uso de un tamaño de partícula medio en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 pm para la preparación de composiciones de liberación controlada de eslicarbazepina.
La publicación de patente de EE.UU. No. US 2014/0302152 asignada a Bial-Portela describe una forma de dosificación farmacéutica granular de acetato de eslicarbazepina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La patente de EE.UU. No. 8.372.431 y la publicación de patente de EE.UU. No. 2014/0343043 asignada a Bial-Portela describen una composición farmacéutica de acetato de eslicarbazepina preparada mediante un proceso de granulación en el que el desintegrante está esencialmente presente tanto en la porción intragranular como en la extragranular de la composición en igual proporción. Dicha publicación enseña el uso de povidona como aglutinante y croscarmelosa sódica como desintegrante preferido en una cantidad específica del 3% al 10% en p/p sobre la base del peso total de la composición. La publicación de la patente destaca varios desafíos técnicos para el desarrollo de formulaciones de acetato de eslicarbazepina a escala de laboratorio además de industrial y ofrece un enfoque restrictivo y complejo para la resolución de desafíos técnicos.
Agarwal et al., International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(4): 192-194, 2013 compararon los perfiles de disolución de los comprimidos de liberación inmediata de acetato de eslicarbazepina utilizando aglutinantes naturales como almidón de tapioca, almidón de maíz y gálbano frente al aglutinante sintético y concluyeron que los comprimidos con aglutinantes naturales mostraron mejores características de liberación en comparación con los comprimidos con aglutinante sintético.
Las composiciones farmacéuticas de acetato de eslicarbazepina adecuadas para la administración oral a humanos deben tener propiedades químicas y físicas deseables, disolución, estabilidad y bioequivalencia que cumplan con los exigentes requisitos y regulaciones de las agencias reguladoras de la salud y la medicina en todo el mundo, especialmente la USFDA, MHRA y TGA.
La técnica anterior describe enfoques complejos para formular acetato de eslicarbazepina en una forma de dosificación adecuada como el uso de a) excipientes específicos povidona como aglutinante, croscarmelosa sódica como desintegrante b) la mitad del desintegrante en la parte intragranular y la mitad del desintegrante en la parte extragranular, c) la mitad de aglutinante en la parte intragranular en forma de polvo y la mitad de aglutinante en el líquido de granulación. Por lo tanto, existe la necesidad de una forma de dosificación alternativa de acetato de eslicarbazepina con atributos de formulación técnica deseables tales como disolución, estabilidad, bioequivalencia y fabricada mediante un proceso simple, reproducible y comercialmente viable tanto a escala en laboratorio como industrial.
Los presentes inventores han desarrollado una forma de dosificación alternativa de acetato de eslicarbazepina e inesperadamente encontraron que la adición de un desintegrante y/o un aglutinante en la parte intragranular o extragranular de la composición ofrece características deseables de formulación como disolución, estabilidad y bioequivalencia que es comparable a la contraparte disponible comercialmente (Comprimidos APTIOM®). Además, el proceso empleado en la fabricación de la forma de dosificación de acetato de eslicarbazepina es consistente y, por lo tanto, factible para la producción industrial.
Objetos y compendio de la invención
La presente invención proporciona un comprimido farmacéutico oral sólido de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina que comprende:
acetato de eslicarbazepina en una cantidad de 90,1% a 95% en peso, con respecto al peso total de la composición;
un desintegrante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y crospovidona en una cantidad de 0,1% a 12% en peso, con respecto al peso total de la composición;
un aglutinante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad inferior al 3% en peso, con respecto al peso total de la composición; y
un lubricante está presente en la parte extragranular de la composición en una cantidad de 0,5% a 1% en peso, con respecto al peso total de la composición, en el que la composición se obtiene por granulación en húmedo y presenta más del 80% de liberación de fármaco en 30 minutos en 1000 ml de tampón acetato pH 4,5 utilizando un aparato USP II (paleta) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto.
Es un objeto principal de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se describe, pero no se reivindica, un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende eslicarbazepina o su sal farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de más del 60% en peso basado en el peso total de la composición. En particular, la cantidad de eslicarbazepina o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 97% en peso, basado en el peso total de la composición.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, que comprende además al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como diluyente, aglutinante, desintegrante, deslizante, tensioactivo, agente humectante, lubricante, solubilizante, estabilizante, edulcorante, agente aromatizante y agente colorante.
Otro objeto de la presente invención es desarrollar composiciones farmacéuticas de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina que hacen que el proceso de granulación sea más consistente y, por lo tanto, factible para la producción industrial, mientras mantiene la estabilidad y la equivalencia farmacéutica con el fármaco listado de referencia.
Las siguientes realizaciones describen adicionalmente los objetos de la presente invención de acuerdo con el mejor modo de práctica, sin embargo, la invención descrita no se limita a las realizaciones particulares descritas a continuación.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende gránulos de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que el desintegrante está presente en la parte intragranular de la composición.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende gránulos de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la parte extragranular de la composición está libre de desintegrante.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende desintegrante en una cantidad de 0,1 a 12% en p/p por peso total de la composición.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende desintegrante en una cantidad de menos del 3% en p/p o más del 10% en p/p del peso total de la composición.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende gránulos de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que el aglutinante está presente en la parte intragranular de la composición.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende gránulos de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que el aglutinante está presente en la parte intragranular de la composición en forma de dispersión (líquido de granulación/solución aglutinante) y la parte intragranular de la composición está libre de cualquier aglutinante seco.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende gránulos de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que a) la parte intragranular de la composición comprende desintegrante y opcionalmente aglutinante en forma de polvo seco y/o forma de dispersión y b) la parte extragranular de la composición está libre de desintegrante y/o aglutinante.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende aglutinante en una cantidad inferior al 3% en p/p del peso total de la composición.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende además opcionalmente un diluyente y/o un agente humectante.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables preparados por granulación en húmedo.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de a) tamizar las cantidades pesadas con precisión de agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a través de un tamiz adecuado seguido de mezcla; b) granular la mezcla de la etapa a) con una solución aglutinante (granulación en un disolvente acuoso o no acuoso); c) secar la masa granulada, moler opcionalmente los gránulos secos y mezclar los gránulos tamizados; d) lubricar la mezcla tamizada de la etapa c); e) comprimir los gránulos lubricados en comprimidos o llenarlos en cápsulas.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de: (a) mezclar una mezcla de acetato de eslicarbazepina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que incluye un aglutinante y/o un desintegrante; (b) opcionalmente compactar el material mezclado usando un compactador de rodillos; (c) opcionalmente moler el material compactado; (d) la mezcla de la etapa (a) o el material molido de la etapa (c) se lubricó con un lubricante adecuado; (e) la mezcla lubricada o los gránulos de (d) se comprimieron en comprimidos con una herramienta adecuada o se llenaron en cápsulas.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una forma de dosificación oral sólida de alta carga de fármaco que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que los gránulos utilizados en la composición exhiben fluidez y compresibilidad deseables con respecto al fármaco listado de referencia.
Se describe, pero no se reivindica, una forma de dosificación oral sólida de alta carga de fármaco que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables presentes en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 95% en peso en la que, la composición exhibe atributos técnicos tales como tamaño de comprimido, disolución, estabilidad y bioequivalencia que es comparable a la contraparte disponible comercialmente (comprimidos APTIOM®) y un proceso para preparar la misma.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que el acetato de eslicarbazepina tiene una distribución de tamaño de partícula D90 menor de aproximadamente 200 gm, D50 menor de aproximadamente 100 gm y D10 menor de aproximadamente 50 gm.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que es estable a 40°C y 75% de humedad relativa.
De acuerdo con otra realización más de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas de alta carga de fármaco que comprenden acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que la composición está sustancialmente libre de otras formas polimórficas.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco de la presente invención para su uso en el tratamiento de la epilepsia, convulsiones de inicio parcial como monoterapia o terapia complementaria, trastornos afectivos, dolor neuropático, deterioro motor, fibromialgia, neuralgia post-herpética, trastorno bipolar, trastornos esquizoafectivos, trastornos de atención y trastornos de ansiedad.
Descripción de la invención
La presente invención puede entenderse más fácilmente leyendo la siguiente descripción detallada de la invención y estudiando los ejemplos incluidos.
Como se usa en este documento, el término "composición", como en la composición farmacéutica, pretende abarcar un producto farmacéutico que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y otro(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables). Tales composiciones farmacéuticas son sinónimos de "formulación" y "forma de dosificación". La composición farmacéutica incluye comprimidos (comprimidos de una sola capa, comprimidos de varias capas, comprimidos bioadhesivos, cápsulas, comprimidos de matriz, comprimido dentro de un comprimido, comprimidos mucoadhesivos, comprimidos de liberación modificada, comprimidos de liberación pulsátil, comprimidos de liberación medida, liberación retardada, liberación controlada, liberación prolongada y comprimidos de liberación sostenida), cápsulas (liberación inmediata o modificada) (cápsulas de gelatina duras y blandas o blandas rellenas de líquido), píldoras, grageas, sobres, polvos, microcápsulas, mini-comprimidos, comprimidos en cápsulas y microesferas, composición de matriz. Preferiblemente, la composición farmacéutica se refiere a comprimidos y cápsulas. Más preferiblemente, la composición farmacéutica se refiere a comprimidos orales de liberación inmediata, que pueden estar sin recubrir o recubiertos con película. Las afirmaciones se refieren a comprimidos.
Como se usa en este documento, el término "eslicarbazepina" se usa en sentido amplio para incluir no solo "eslicarbazepina" per se sino también sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, isómeros farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos y también sus diversas formas cristalinas y amorfas. El término "acetato de eslicarbazepina" usado en esta memoria significa el isómero S en forma sustancialmente pura, es decir, al menos aproximadamente un 98% puro. Las reivindicaciones se refieren al acetato de eslicarbacepina.
El término "alta carga de fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere desde aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 97% en peso de acetato de eslicarbazepina basado en el peso total de la composición. Las reivindicaciones se refieren a una carga de fármaco del 90,1% al 95% en peso.
El término "excipiente" significa un componente farmacológicamente inactivo tal como un diluyente, aglutinante, desintegrante, deslizante, tensioactivo, agente humectante, lubricante, solubilizante, edulcorante estabilizante, agente aromatizante, agente colorante. Los excipientes que son útiles para preparar una composición farmacéutica son generalmente seguros, no tóxicos y son aceptables para uso farmacéutico tanto veterinario como humano. La referencia a un excipiente incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes. Los excipientes coprocesados también están cubiertos por el alcance de la presente invención. El excipiente o excipientes puede estar presente intragranularmente o extragranularmente o en ambas fases en cualquier forma. Además, el excipiente puede estar en forma de polvos o en forma de dispersión. También se puede usar una combinación de excipientes que realizan la misma función para lograr las características de formulación deseadas.
"Sustancialmente libre", como se usa en este documento, se refiere a la composición farmacéutica de acetato de eslicarbazepina, que está libre de conversión a otras formas polimórficas durante el desarrollo de la formulación o los estudios de estabilidad.
Como se usa en esta memoria, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, una referencia a "un proceso" incluye uno o más procesos y/o etapas del tipo descrito en este documento y/o que serán evidentes para los expertos en la técnica al leer esta descripción y así sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término "intragranular" (parte/fase/porción) se refiere a los componentes de la formulación de la presente invención que están dentro de los gránulos. Como se usa en el presente documento, el término "extragranular" (parte/fase/porción) se refiere a aquellos componentes de la formulación de la presente invención que están fuera de los gránulos.
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes en peso expresados en este documento se basan en el peso final de la composición o formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 1600 mg de acetato de eslicarbazepina, preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg de acetato de eslicarbazepina. La composición farmacéutica comprende acetato de eslicarbazepina en el intervalo de 90,1% a 95% en peso sobre la base del peso total de la composición.
En otra realización, la composición farmacéutica de alta carga de fármaco de la presente invención incluye el tamaño de partícula del acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, que tienen una distribución de tamaño de partícula tal que D90 es inferior a aproximadamente 200 gm, D50 es inferior a aproximadamente 100 gm y D10 es inferior a aproximadamente 50 gm. El tamaño de partícula del acetato de eslicarbazepina se puede medir mediante técnicas adecuadas tales como dispersión de luz láser (por ejemplo, dispersión de luz de Malvern), contador Coulter, microscopía y cualquier otra técnica conocida en la técnica.
En otra realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco que comprende de 90,1% a 95% en peso de acetato de eslicarbazepina basado en el peso total de la composición en la que la composición está sustancialmente libre de otras formas polimórficas.
La composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina se prepara mediante un proceso húmedo o seco. Los procesos en húmedo y en seco incluyen granulación en húmedo, granulación en seco, combinación en seco, mezcla en seco y compresión directa. Las reivindicaciones se refieren a una composición obtenida por granulación en húmedo. Puede usarse cualquier agente de granulación farmacéuticamente aceptable para la granulación en húmedo. Los disolventes de granulación preferidos incluyen agua, ésteres como acetato de etilo; cetonas como acetona; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, butanol; diclorometano, cloroformo, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), éter, éter dietílico y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el disolvente de granulación utilizado durante la granulación en húmedo es agua.
En otra realización de la invención, la granulación en húmedo se puede realizar utilizando un granulador mezclador rápido, granulador de lecho fluido, mezclador planetario; la mezcla en seco se puede realizar usando un mezclador en V o mezclador de llave; y la granulación en seco se puede realizar usando técnicas de compactación con rodillo o de aplastamiento o por cualquier otro método conocido en la técnica.
Se describe, pero no se reivindica, un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de a) tamizar las cantidades pesadas con precisión de agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a través de un tamiz adecuado seguido de mezcla; b) granular la mezcla de la etapa a) con una solución aglutinante (granulación en un disolvente acuoso o no acuoso); c) secar la masa granulada, opcionalmente triturar los gránulos secos y mezclar los gránulos tamizados; d) lubricar la mezcla tamizada de la etapa c); e) comprimir los gránulos lubricados en comprimidos o llenarlos en cápsulas.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de: (a) mezclar una mezcla de acetato de eslicarbazepina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que incluye un aglutinante y/o un desintegrante; (b) opcionalmente compactar el material mezclado usando un compactador de rodillos (c) opcionalmente moler el material compactado; (d) la mezcla de la etapa (a) o el material molido de la etapa (c) se lubricó con un lubricante adecuado; (e) la mezcla lubricada o los gránulos de (d) se comprimieron en comprimidos con una herramienta adecuada o se llenaron en cápsulas.
Se describe, pero no se reivindica, un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina, en el que el proceso es fácilmente escalable a escala industrial.
En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco que comprende acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde la composición comprende al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como un diluyente, aglutinante, desintegrante, deslizante, tensioactivo, agente humectante, lubricante, solubilizante, estabilizante, edulcorante, agente aromatizante y agente colorante.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco de eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende un aglutinante y/o un desintegrante presente en una cantidad de aproximadamente 0% a 12% en p/p en peso total de la composición que está presente en la parte intragranular de la composición.
Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica de alta carga de fármaco de eslicarbazepina o sus sales, ésteres, solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende un aglutinante y/o un desintegrante en menos del 3% en p/p o más del 10% en p/p del peso total de la composición.
Las realizaciones de la presente invención también se refieren a composiciones farmacéuticas de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen un aglutinante, un desintegrante y un lubricante, en el que la composición comprende un aglutinante y/o un desintegrante que está presente en la parte intragranular de la composición.
Las realizaciones de la presente invención también se refieren a composiciones farmacéuticas orales sólidas de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina o sus solvatos, polimorfos, enantiómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en los que la composición presenta más del 80% de liberación del fármaco en 30 minutos en 1000 ml de tampón de acetato, pH 4,5 (base de datos de disolución de la Oficina de Medicamentos Genéricos) usando un aparato USP II (paletas) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto.
Las composiciones de la presente invención comprenden acetato de eslicarbazepina que tiene un D90 menor o igual a aproximadamente 200 gm. Preferiblemente, D90 es menor o igual a aproximadamente 100 gm. Más preferiblemente, D90 es menor o igual a aproximadamente 30 gm. El tamaño de partícula del acetato de eslicarbazepina se puede medir mediante técnicas tales como dispersión de luz láser (por ejemplo, dispersión de luz de Malvern), contador Coulter, microscopía.
Varios rellenos o diluyentes útiles incluyen celulosa microcristalina ("MCC"), alginato de sodio, MCC silicificado (por ejemplo, PROSOLV™), celulosa microfina, lactitol, acetato de celulosa, caolín, lactosa, maltosa, trehalosa, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, manitol, xilitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, azúcar comprimible, azúcar de repostería, dextrosa, polidextrosa, simeticona, fructosa, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de calcio, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el diluyente es celulosa microcristalina (MCC) o lactosa o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, la cantidad de diluyente es de aproximadamente 0% a aproximadamente 80,0% en p/p.
Varios aglutinantes útiles incluyen goma arábiga, goma guar, ácido algínico, alginato de sodio, dextrina, carbómero, maltodextrina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) (por ejemplo, KLUCEL®), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, METHOCEL®), hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, aceite de semilla de algodón, povidona (varios grados de KOLLIDON®, PLASDONE®), ceratonia, dextrosa, polidextrosa, almidón, gelatina, almidón pregelatinizado, aceite vegetal hidrogenado tipo I, maltodextrina, celulosa microcristalina, óxido de polietileno, polimetacrilatos y mezclas de los mismos. Las reivindicaciones se refieren a hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinante. El aglutinante está presente en forma de polvo o como una dispersión o mezcla de ambos. El aglutinante está presente en una cantidad inferior al 3% en p/p. El aglutinante está presente en la parte intragranular de la composición en polvo seco y/o en forma de dispersión (como líquido de granulación). Más preferiblemente, el aglutinante está presente en la parte intragranular de la composición en forma de dispersión (líquido de granulación).
Varios desintegrantes y/o súper-desintegrantes útiles incluyen croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, povidona, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, ácido algínico, alginato sódico, fosfato cálcico tribásico, dióxido de silicio coloidal, docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón o almidón pregelatinizado y/o combinaciones de los mismos. Las reivindicaciones se refieren a glicolato de sodio de almidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y crospovidona como desintegrante. El desintegrante y/o súper-desintegrante está presente en una cantidad del 0,1% al 12% en peso que está presente en la parte intragranular de la composición.
Los lubricantes farmacéuticamente aceptables incluyen ácido esteárico, estearato de zinc, estearato de sacarosa, benzoato de sodio, aceite vegetal hidrogenado tipo I, estearato de calcio, ácido adípico, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerina, triglicéridos de cadena media, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol. Preferiblemente, el lubricante es estearato de magnesio. La cantidad de lubricante es de 0,5% a 1% en p/p.
Los tensioactivos o agentes tensioactivos mejoran la humectabilidad de la forma de dosificación y/o mejoran su disolución. Los tensioactivos contemplados en la presente invención incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos anfóteros, tensioactivos no iónicos y tensioactivos macromoleculares. El tensioactivo puede constituir de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% en peso de la composición.
Los deslizantes adecuados incluyen silicato de calcio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, ácido esteárico y sus derivados o ésteres como estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de sodio y los ésteres correspondientes como estearilfumarato de sodio; talco y dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, almidón o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la cantidad de deslizante es de aproximadamente 0 a aproximadamente 10,0% en p/p.
Otros materiales portadores (tales como antiadherentes, solubilizantes, estabilizantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes y conservantes) que son conocidos en la técnica farmacéutica pueden incluirse en la composición de la presente invención.
La forma de dosificación de comprimido oral sólido de alta carga de fármaco preparada mediante el proceso anterior se puede someter a evaluación de disolución in vitro según la Prueba 711 "Disolución" en el Farmacopea de los Estados Unidos 37, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2014 ("USP") para determinar la velocidad a la que se libera la sustancia activa de la forma de dosificación, y el contenido de la sustancia activa se puede determinar en solución mediante cromatografía líquida de alta resolución. Al comparar los productos de prueba y de referencia, los perfiles de disolución deben compararse utilizando un factor de similitud (f2). El factor de similitud es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error al cuadrado y es una medida de la similitud en el porcentaje (%) de disolución entre las dos curvas.
fe=5D'Iog {[] ü/n)I,=i1 (R,-Ti)-]^- 100)
Dos perfiles de disolución se consideran similares cuando el valor de f2 es igual o superior a 50.
En otra realización, la composición farmacéutica oral sólida de alta carga de fármaco de la presente invención exhibe más del 80% de liberación de fármaco en 30 minutos en 1000 ml de tampón de acetato, pH 4,5 (base de datos de disolución de la Oficina de Medicamentos Genéricos) usando un aparato USP II (paleta) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto.
En otra realización, la composición farmacéutica oral sólida de la presente invención, en particular la forma de dosificación en comprimidos de la presente invención, se puede envasar en botellas de HDPE o en blísteres. Las botellas de HDPE pueden contener opcionalmente desecantes.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa ± aproximadamente el 20% del valor indicado, de modo que "aproximadamente el 10 por ciento" indica aproximadamente del 08 al 12 por ciento.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria. La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle el método para la preparación y prueba de la composición farmacéutica de acetato de eslicarbazepina. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden poner en práctica muchas modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos se establecen para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se indica en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina, el desintegrante, el aglutinante y opcionalmente el diluyente y el tensioactivo se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20.
ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló en un mezclador adecuado durante 5 minutos y se compactó usando un compactador de rodillos.
iii) Los compactos de la etapa ii) se molieron usando un tamiz ASTM no. 25.
iv) La mezcla de la etapa iii) se lubricó con estearato de magnesio.
v) La mezcla de la etapa iv) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 2
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se indica en la Tabla 2:
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina y el desintegrante se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20.
ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló durante 5-10 minutos.
iii) El aglutinante se disolvió en agua purificada para preparar una solución de aglutinante.
iv) La mezcla de la etapa ii) se granuló usando la solución aglutinante de la etapa iii).
v) Los gránulos de la etapa iv) se secaron y opcionalmente se tamizaron y/o se molieron a través de un tamiz ASTM no. 25.
vi) Se tamizó el lubricante a través de un tamiz ASTM no. 60 y se añadió a los gránulos de la etapa v) y se mezcló durante 5-10 minutos.
vii) La mezcla de la etapa vi) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 3
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se da en la Tabla 3: Tabla 3
Figure imgf000010_0001
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina, el desintegrante y opcionalmente el diluyente se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20.
ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló durante 5-10 minutos.
iii) El aglutinante se disolvió en agua purificada para preparar una solución de aglutinante.
iv) La mezcla de la etapa ii) se granuló usando la solución aglutinante de la etapa iii)
v) Los gránulos de la etapa iv) se secaron y opcionalmente se tamizaron y/o se molieron a través de un tamiz ASTM no. 25.
vi) Se tamizó el lubricante a través de un tamiz ASTM no. 60 y se añadió a los gránulos de la etapa v) y se mezcló durante 5-10 minutos.
vii) La mezcla de la etapa vi) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 4 (no está en el alcance de las reivindicaciones)
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se da en la Tabla 4: Tabla 4
Figure imgf000010_0002
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina y opcionalmente el diluyente se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20. ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló durante 5-10 minutos.
iii) La solución de aglutinante se preparó disolviendo/dispersando el aglutinante en líquido de granulación.
iv) La mezcla de la etapa ii) se granuló usando la solución aglutinante de la etapa iii).
v) Los gránulos de la etapa iv) se secaron y opcionalmente se tamizaron y/o se molieron a través de un tamiz ASTM no. 25.
vi) El desintegrante y el lubricante se tamizaron a través de un tamiz adecuado y se añadieron a los gránulos de la etapa v) y se mezclaron durante 5 a 10 minutos.
vii) La mezcla de la etapa vi) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 5
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se da en la Tabla 5: Tabla 5
Figure imgf000011_0001
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina y el desintegrante se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20.
ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló durante 5-10 minutos.
iii) La solución de aglutinante se preparó disolviendo el aglutinante en agua.
iv) La mezcla de la etapa ii) se granuló usando la solución aglutinante de la etapa iii).
v) Los gránulos de la etapa iv) se secaron y opcionalmente se tamizaron y/o se molieron a través de un tamiz ASTM no. 25.
vi) Se tamizó el lubricante a través de un tamiz ASTM no. 60 y se añadió a los gránulos de la etapa v) y se mezcló durante 5-10 minutos.
vii) La mezcla de la etapa vi) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 6
Los comprimidos de acetato de eslicarbazepina se prepararon utilizando la fórmula cuantitativa que se da en la Tabla 6: Tabla 6
Figure imgf000011_0002
Método de preparación:
i) El acetato de eslicarbazepina y el desintegrante se tamizaron a través de un tamiz ASTM no. 20.
ii) La mezcla tamizada de la etapa i) se mezcló durante 5-10 minutos.
iii) La solución de aglutinante se preparó disolviendo el aglutinante en líquido de granulación.
iv) La mezcla de la etapa ii) se granuló usando la solución aglutinante de la etapa iii).
v) Los gránulos de la etapa iii) se secaron y opcionalmente se tamizaron y/o se molieron a través de un tamiz ASTM no. 25 y opcionalmente se mezclaron los gránulos tamizados.
vi) El lubricante se tamizó a través de un tamiz ASTM no. 60.
vii) Los gránulos de la etapa v) se lubricaron con lubricante.
viii) La mezcla de la etapa vii) se comprimió en comprimidos usando troqueles adecuados.
Ejemplo 7
El método y el equipo estandarizados para probar el tiempo de disolución se proporciona en la base de datos de disolución de la Oficina de Medicamentos Genéricos. El perfil de disolución de la forma de dosificación de comprimidos preparada usando la composición cuantitativa como se da en los Ejemplos 2, 3 y 6 se midió en 1000 ml de tampón de acetato, pH 4,5 (base de datos de disolución de la Oficina de Medicamentos Genéricos) usando un aparato USP II (paletas) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto. La prueba de disolución se realizó en la formulación de referencia comprimidos orales APTIOM® en comparación con una forma de dosificación de comprimidos como se da en los Ejemplos 2, 3 y 6. Los datos de disolución se proporcionan en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000012_0001
Dado que, los comprimidos orales APTIOM® de referencia disponibles comercialmente y las formulaciones de prueba preparadas usando la composición cuantitativa como se da en los Ejemplos 2, 3 y 6 exhibieron más del 80% de liberación de fármaco en 30 minutos, por lo que se encontró que los perfiles de disolución de todas las formulaciones eran similares a los de referencia.
Resultados:
Tabla 8
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 8
La forma de dosificación en comprimidos preparada en el Ejemplo 6 se sometió a una prueba de estabilidad acelerada según las directrices ICH a una temperatura/humedad relativa de 40°C ± 2°C/75% ± 5% de HR durante 2 meses. La forma de dosificación del comprimido se colocó en una botella de polietileno de alta densidad (HDPE) con sellado por inducción y se analizó el contenido de fármaco mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se encontró que la forma de dosificación preparada era estable y exhibió los siguientes valores de ensayo (en la Tabla 9):
Tabla 9
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 9
Se considera que dos productos son bioequivalentes si el intervalo de confianza (IC) del 90% de la media relativa Cmax, AUC (0-t) y AUC (0-«) de la prueba a la referencia debe estar entre 80,00% y 125,00% en ayunas. Un estudio de bioequivalencia que compara las formas de dosificación de comprimidos preparadas en el Ejemplo 6 (producto de prueba, T) con el producto de referencia disponible comercialmente comprimido APTIOM® (producto de referencia, R) se realizó en dieciocho sujetos humanos adultos sanos y se determinaron las concentraciones plasmáticas del fármaco a intervalos regulares después de la dosificación. Se calcularon los siguientes parámetros para el producto de prueba y de referencia:
AUCü-t = Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco frente al tiempo, desde el momento cero (administración del fármaco) hasta la última concentración medible.
AUC0-inf = Área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo, desde el tiempo cero hasta el infinito.
Tmax = Tiempo después de la dosificación hasta la concentración plasmática máxima medida del fármaco.
Cmax = Concentración máxima de fármaco en plasma.
La relación T/R (prueba frente a referencia) se determinó para los parámetros farmacocinéticos calculados y se tabula en la Tabla 10.
Tabla 10
Figure imgf000013_0002
La relación T/R para el AUC de aproximadamente 101% indica que la forma de dosificación en comprimido preparada en el Ejemplo 6 muestra parámetros farmacocinéticos medios similares en comparación con el producto de referencia disponible comercialmente comprimidos APTIOM® que establece que la forma de dosificación de comprimido preparada en el Ejemplo 6 era bioequivalente al producto de referencia disponible comercialmente comprimido APTIOM®.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido farmacéutico oral sólido de alta carga de fármaco de acetato de eslicarbazepina que comprende: acetato de eslicarbazepina en una cantidad de 90,1% a 95% en peso, con respecto al peso total de la composición; un desintegrante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y crospovidona en una cantidad de 0,1% a 12% en peso, con respecto al peso total de la composición;
un aglutinante en la parte intragranular de la composición seleccionado entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad inferior al 3% en peso, con respecto al peso total de la composición; y un lubricante está presente en la parte extragranular de la composición en una cantidad de 0,5% a 1% en peso, con respecto al peso total de la composición, en el que la composición se obtiene por granulación en húmedo y presenta más del 80% de liberación del fármaco en 30 minutos en 1000 ml de tampón acetato pH 4,5 usando un aparato USP II (paletas) a una temperatura de 37 ± 0,5°C y una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto.
2. El comprimido farmacéutico oral sólido de alta carga de fármaco según la reivindicación 1, en el que el comprimido es estable cuando se somete a pruebas de estabilidad acelerada a una temperatura/humedad relativa de 40° ± 2°C/75% ± 5% durante 2 meses.
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