CN112546006B - 一种治疗神经疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗神经疾病的药物组合物,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素8‑10份、交联羧甲基纤维素钠6‑7.5份、海藻酸钠2‑2.5份、硬脂酸镁0.5‑1份,本发明提供的药物组合物,经过6个月的加速稳定性试验,降解杂质A含量均不高于0.02%,溶出度不低于85%,保证了药品在储存期间的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域,尤其涉及一种治疗神经疾病的药物组合物。
背景技术
醋酸艾司利卡西平片系葡萄牙Bial制药公司原研开发上市的主要用于治疗癫痫的药物,于2009年在欧洲批准上市销售,商品名为名Zebinix和Exalief,结构如式1所示。醋酸艾司利卡西平是为提高卡马西平和奥卡西平的疗效,改善其耐受性而开发的抗癫痫药,为CBZ类第3代药物S-利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。它是一种新型的钠离子通道阻断剂,特异性地作用于离子通道,阻止其返回活性状态从而降低其反复活化效率。醋酸艾司利卡西平口服吸收快、半衰期长、药物动力学呈线性,无明显的药物相互关系。与卡马西平、奥卡西平相比较,醋酸艾司利卡西平治疗效果更加显著。
据近期WHO报告,癫痫患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰,估计全球约有5000万癫痫患者。在中国一般人群的癫痫年发病率为50~70/10万,发病率城乡比较,城市略高于农村。患病率约为千分之五,估计我国约有600万以上癫痫患者,每年新发病的癫痫患者为65~70万。约25%的患者为难治性癫痫,我国的难治性癫痫患者至少在150万以上。可见,癫痫是神经系统仅次于脑卒中的第二大常见病。
醋酸艾司利卡西平含有醋酸酯,在防止过程中不稳定,容易降解,生成杂质A,且随着在常规贮存条件下长期放置有增长趋势,临床上急需开发出一种更稳定、更安全的含有醋酸艾司利卡西平的组合物。
发明内容
发明人通过长期大量的试验摸索,令人吃惊的发现了一种醋酸艾司利卡西平的药物组合物,通过控制处方中微晶纤维素的用量,加入特定量的交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠,该组合物在制备、存储、高湿条件下,能够保证长期贮存的稳定性,从而解决了一直困扰醋酸艾司利卡西平制剂稳定性的问题。本发明的组合物,在加速条件下放置6个月,测定其杂质A含量,基本没有降解,具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。
为实现本发明目的,采用以下技术方案:
本发明提供一种治疗神经疾病的药物组合物,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素8-10份、交联羧甲基纤维素钠6-7.5份、海藻酸钠2-2.5份、硬脂酸镁0.5-1份。
进一步的,所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂,优选片剂。
在本发明的一个实施方式中,一种治疗神经疾病的药物组合物,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素10份、交联羧甲基纤维素钠7份、海藻酸钠2.5份、硬脂酸镁0.5份。
在本发明的另一个实施方式中,一种治疗神经疾病的药物组合物,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素8份、交联羧甲基纤维素钠7.5份、海藻酸钠2份、硬脂酸镁1份。
进一步的,本发明提供了上述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成3%-4%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在40~45℃下干燥至水分≤3.0%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力10~14kN,片剂硬度14~16kgf。
所述的步骤(1)中,优选配制成3.5%的海藻酸钠水溶液。
本发明人通过大量实验,筛选出更优的组合物各组分配比,在特定的重量范围内,微晶纤维素8-10份、交联羧甲基纤维素钠6-7.5份、海藻酸钠2-2.5份,且研究发现海藻酸钠的加入对醋酸艾司利卡西平起到了保护作用,降低了杂质A的产生,溶出度增加,由此制得的药物组合物通过这三种成分之间的协同作用对杂质A进行了有效地控制,提高了溶出度,经过6个月的加速稳定性试验,降解杂质A含量均不高于0.02%,溶出度不低于85%,保证了药品在储存期间的稳定性。
具体实施方式
本发明公开了一种药物组合物及其制备方法,本领域技术人员可以借鉴本发明的内容,结合药物制剂的相关原理,适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围,在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值,在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明,但实施例不对本发明做任何限定。
溶出介质:pH1.2的盐酸溶液。
溶出方法:取本品,照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931法),以pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作。分别于5、10、15、30、45、60、90分钟时,取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液1ml,置10ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。另取醋酸艾司利卡西平对照品约20mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙腈约5ml使溶解,再用溶出介质稀释至刻度,摇匀;精密量取1ml,置10ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件,精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
色谱条件:色谱柱:C18(150mm×4.6mm.5μm填料);流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钾-甲醇(80:20),流动相B为乙腈-甲醇-水(75:5:20),梯度洗脱程序见下表;检测波长:201nm;柱温:25℃;流速:1ml/min;进样量:10μL。
实施例1处方筛选
处方组成:醋酸艾司利卡西平100份,硬脂酸镁1份,其余组分见下表:
制备方法如下:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成4%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在40~45℃下干燥至水分≤3.0%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力12kN,片剂硬度14~16kgf。
不同处方配比的样品在温度40℃、相对湿度75%±5%条件下,进行加速稳定性试验,6个月时检测杂质A的含量及溶出度,结果见表1所示。
表1:处方筛选结果表
如上表所示,经过6个月的加速稳定性试验,筛选出更优的制剂处方配比,发现微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠三者的重量比对艾司利卡西平的稳定性有很大影响,在特定的重量比的范围内,即微晶纤维素8-10份、交联羧甲基纤维素钠6-7.5份、海藻酸钠2-2.5份,降解杂质A得到了有效地控制,提高了溶出度,经过6个月的加速稳定性试验,杂质A含量均不高于0.02%,45分钟内溶出度不低于85%,保证了药品在储存期间的稳定性。
实施例2:药物组合物
一、处方组成:
二、制备工艺:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成4%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在45℃下干燥至水分2.4%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力11kN,片剂硬度14~15kgf。
实施例3:药物组合物
一、处方组成:
二、制备工艺:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成3.5%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在40℃下干燥至水分2.5%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力13kN,片剂硬度15~16kgf。
实施例4:药物组合物
一、处方组成:
二、制备工艺:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成3%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在45℃下干燥至水分2.6%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力10kN,片剂硬度14~15kgf。
实施例5:药物组合物
一、处方组成:
二、制备工艺:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成3.5%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在45℃下干燥至水分2.8%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力14kN,片剂硬度15~16kgf。
对比例1:药物组合物
一、处方组成
二、制备方法
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成5%的聚维酮水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在40℃下干燥至水分2.5%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力13kN,片剂硬度15~16kgf。
对比例2:药物组合物
一、处方组成
二、制备方法
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成4%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在45℃下干燥至水分2.4%;
(5)混合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力11kN,片剂硬度14~15kgf。
对比例3:药物组合物
一、处方组成:同实施例1;
二、制备方法:除步骤(4)外,其余同实施例1,步骤4中的干燥温度与干燥时间如下表所示。
实施例6:稳定性考察
分别选取实施例2-5和对比例1-3制备得到的药物组合物进行稳定性试验考察,在温度40℃、相对湿度75%±5%条件下,进行加速稳定性试验,分别于0、1、2、3、6个月时检测杂质A的含量及溶出度,结果见表2所示。
表2:取实施例2-5和对比例1-3制备得到的药物组合物稳定性结果表
由表2可见:与对比例1-3相比,本发明实施例2-5所制备的药物组合物中降解杂质含量更低,加速2个月时未检出特定杂质,且各杂质随时间增长缓慢,加速6个月时杂质含量均不高于0.02%,溶出度不低于85%。以上结果显示,本发明实施例2-5所制备的药物组合物的稳定性更好。
当采用聚维酮替代海藻酸钠(如对比例1),杂质含量随时间增长较快,加速6个月时,降解杂质A的含量高于0.3%,产品稳定性较差。
当采用预胶化淀粉替代微晶纤维素(如对比例2),溶出度随时间增长变慢,加速6个月时,溶出度低于85%,产品稳定性较差。
干燥温度及干燥后水分影响药物组合物的稳定性,当干燥温度高于45℃(如对比例3-1、对比例3-2),或干燥后的水分高于3.0%(如对比例3-3),杂质含量随时间增长较快,加速6个月时,降解杂质A的含量高于0.1%,产品稳定性较差。
Claims (4)
1.一种治疗神经疾病的药物组合物,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素 8-10份、交联羧甲基纤维素钠 6-7.5份、海藻酸钠 2-2.5份、硬脂酸镁0.5-1份;
所述的药物组合物为片剂;
所述的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)过筛:醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛;
(2)粘合剂的配置:配制成3%-4%的海藻酸钠水溶液;
(3)制粒:将醋酸艾司利卡西平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后加入粘合剂溶液,湿法制粒;
(4)干燥:步骤(3)得到的湿颗粒在40~45℃下干燥至水分≤3.0%;
(5)混 合:干燥完的颗粒加入硬脂酸镁进行总混;
(6)压片:压片力10~14kN,片剂硬度14~16kgf。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素 10份、交联羧甲基纤维素钠 7份、海藻酸钠 2.5份、硬脂酸镁0.5份。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,由以下重量份组分组成:醋酸艾司利卡西平100份、微晶纤维素 8份、交联羧甲基纤维素钠 7.5份、海藻酸钠 2份、硬脂酸镁 1份。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物的制备方法中所述的步骤(2)中,配制成3.5%的海藻酸钠水溶液。
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