CN103356497A - 苯磺酸氨氯地平片剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

一种苯磺酸氨氯地平片剂，以苯磺酸氨氯地平为活性成分，并加入淀粉浆，浓度为0.8wt%～3.5wt%，以及常规用量范围的微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂以及羧甲基淀粉钠作为崩解剂。本发明提供的苯磺酸氨氯地平片剂，通过加入了远低于常规浓度的淀粉浆，实现了苯磺酸氨氯地平溶出度的提高。还较好的与现有此类片剂的常规生产制造工艺和设备相适应，无需额外配置设备或改变生产流程，具有较高的通用性。

Description

苯磺酸氨氯地平片剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种含有淀粉浆的苯磺酸氨氯地平片剂及其制造方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平，化学名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，为钙离子拮抗剂，具有抗高血压作用，同时具有缓解心绞痛的作用，已在临床有较好的应用。如：商品名为络活喜的口服片剂，规格有2.5mg、5mg和10mg等几种。该片剂中的辅料包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁等。目前，市售的部分苯磺酸氨氯地平产品中，其绝对的生物利用度可以达到64%-90%。

苯磺酸旋氨氯地平在水中微溶，故用一般方法制备的苯磺酸旋氨氯地平溶出度较低，不适于药物快速起效，对临床应用有一定影响。中国发明专利申请03113470.X公开了一种难溶性药物片剂及其制备方法，主要重量组成为：乳糖20%－60%，微晶纤维素20%－50%，羧甲淀粉钠5%－20%和占总配料量0.3%－1.0%的润滑剂。所压片剂表面光洁美观，硬度大，同时主药溶出度大于90%。但该技术方案，仅是对难溶性药物片剂给出的解决方案，并未具体涉及以苯磺酸旋氨氯地平为活性成分的片剂处方。

中国发明专利ZL201110238802.2提供了一种以特定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的药物组合物，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，在配合微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁等辅料情况下，改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性和生物利用度。

中国发明专利ZL201010134110.9公开一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂，以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层的薄膜衣组成。其中片芯中的稀释剂含有硅藻土、微粉硅胶、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或两种，并采用规格较小的片形，提高了溶出度。

中国发明专利ZL200910147904.6提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片，除苯磺酸左旋氨氯地平外，还使用乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，由此使苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度95%以上。

中国发明专利申请201310070877.3公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，由按1∶4-8的重量比称取苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇溶解于有机溶剂，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸。通过将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料迅速释放，从而使苯磺酸左旋氨氯地平片剂的药物溶出度和生物利用度得以提高。

中国发明专利申请201010594464.1提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物及其制备方法，至少含有20wt%-95wt%一种水溶性或水分散性聚合物（包括淀粉及其衍生物），聚合物溶解、溶胀或分散于良溶剂（水、乙醇或其组合）中成粘稠溶液，制成口服成膜剂。

中国发明专利申请201080064730.8公开了一种雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固体药物制剂，包括2.5%-10%雷米普利、7%苯磺酸氨氯地平、35%-50%稀释剂、40%-45%崩解剂、0.4%-2%粘合剂和0.2%-0.6%润滑剂。赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物，稀释剂如：微晶纤维素、预胶凝淀粉和合适的润滑剂如硬脂酰富马酸钠或硬脂酰富马酸钠。该技术是两种活性成分的复方制剂，并也实现了较好的溶出度。

中国发明专利ZL200610116971.8提供了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等为主要成分。通过采用粉碎后过筛；合理控制颗粒的水分；反复摸索流化床制粒的工艺参数，对喷雾速度、喷雾压力和风量等进行控制，在不影响片剂含量和硬度的情况下，显著增强了产品的溶出度。

中国发明专利申请201110177970.5公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、崩解剂和润滑剂，采用流化床一步制粒后压片。通过优化了工艺参数，显著增加了产品的溶出度，提高了质量。

为提高氨氯地平类产品的溶出度，现有技术从多个方面进行探索，如：晶型、辅料及其用量关系和制备方法等，并提出了诸多技术方案。但晶型和制备方法均在实施上受到限制，需要配套额外的设备和生产工艺流程，而较为常用的辅料——乳糖亦对活性成分产生影响（CN102697743）。

因此，仍希望找到一种能够提高苯磺酸氨氯地平的溶出度的简单，且适合于生产应用的方案，既利于药物快速起效，也利于实施，便于生产。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种苯磺酸氨氯地平片剂，通过加入淀粉浆的技术手段提高溶出度。

本发明的另一个目的是提供一种苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，以淀粉浆作为粘合剂加入到片剂的制造过程中，使所制得片剂中的苯磺酸氨氯地平溶出度显著增加。

本发明对各种粘合剂进行研究的过程中，发现当片剂组合物中加入远低于常规浓度的淀粉浆时，所得到的片剂中的苯磺酸氨氯地平表现出较高的溶出度，从而进一步探索更为适合的淀粉浆用量，以配合片剂的其它辅料共同使用。

本发明提供一种苯磺酸氨氯地平片剂，以苯磺酸氨氯地平为活性成分，并加入1.3wt%～1.5wt%淀粉。

本发明提供另一种苯磺酸氨氯地平片剂，还加入微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂，加入硬脂酸镁作为润滑剂以及加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂，均为用于制造苯磺酸氨氯地平片剂的常规用量范围。

本发明提供的另一种苯磺酸氨氯地平片剂，按1000片素片计算，含有苯磺酸氨氯地平3.5g～7g，微晶纤维素62g～124g，磷酸氢钙31.5g～63g，羧甲淀粉钠2g～4g，硬脂酸镁1g～2g，以及1.3wt%～1.5wt%淀粉。

本发明提供的另一种苯磺酸氨氯地平片剂，按1000片素片计算，含有苯磺酸氨氯地平3.5g，微晶纤维素62g，磷酸氢钙31.5g，羧甲淀粉钠2g，硬脂酸镁1g，以及1.5g淀粉。

本发明提供的另一种苯磺酸氨氯地平片剂，按1000片素片计算，含有苯磺酸氨氯地平7g，微晶纤维素124g，磷酸氢钙63g，羧甲淀粉钠4g，硬脂酸镁2g，以及3g淀粉。

本发明提供的各种苯磺酸氨氯地平片剂，其所含的淀粉是在片剂制造过程中以淀粉浆的方式加入，所加入的淀粉浆浓度为0.8wt%～3.5wt%，或选自于0.8wt%～1.8wt%、1.8wt%～2.8wt%或2.8wt%～3.5wt%之任一范围。具体的，如：但不仅限于0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%、2.0wt%、2.1wt%、2.2wt%、2.3wt%、2.4wt%、2.5wt%、2.6wt%、2.7wt%、2.8wt%、2.9wt%、3.0wt%、3.1wt%、3.2wt%、3.3wt%、3.4wt%和3.5wt%，优先适用浓度为2.0wt%的淀粉浆。

由于淀粉浆是一种廉价的辅料，亦是常用的粘合剂，便于生产应用，能够大幅降低成本。由此，本发明提供的各种苯磺酸氨氯地平片剂，不仅使苯磺酸氨氯地平的溶出度得到有效提高，相关物质含量得到有效控制，且片剂的含量均匀度亦有提高，还较好的与现有此类片剂的常规生产制造工艺和设备相适应，无需额外配置设备或改变生产流程，具有较高的通用性。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自于西格玛－奥德里奇（Sigma-Aldrich）。

本发明提供的各种苯磺酸氨氯地平片，除以下各个实施例所列举的片剂制造方法，其它目前已知的各种生产或制造方法（如：在背景技术部分所罗列的内容）均可适用。作为充分公开的需要，本发明列举一种苯磺酸氨氯地平片的制取方法，具体为：

（1）将活性成分和内加辅料（如：微晶纤维素、磷酸氢钙和羧甲淀粉钠）投入流化床，在流化床中混合均匀，得混合料；

（2）向混合料中喷入浓度为0.8wt%～3.5wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理并过筛（如：24目），加入润滑剂（如：硬脂酸镁）并混合均匀，制得适用于压片的颗粒（检测项目如：水分含量为1.5%～2.5%、粒度分布在30±5%和堆密度在0.65±0.02g/ml；）；

（3）将上述颗粒用压片机进行压片。

该方法采用流化床一步制粒机制取压片颗粒，其工作条件可以根据各种设备和制粒的具体要求进行设定如：风量为854～964m³/h；进风温度40℃～80℃；喷雾速度为75rpm；喷雾压力为1.6bar；以及物料温度控制在20℃～60℃。

本领域普通技术人员可以根据教科书的指导和参考本申请所列举的所有技术方案，采用其它设备和工艺条件制得本发明提供的各种苯磺酸氨氯地平片。本发明所列举的方法仅是对本发明各种片剂进行说明的必要描述而非限定。在制取片剂前的预备性操作，例如：在制取片剂前先将苯磺酸氨氯地平和磷酸氢钙同时或分别粉碎过筛（如：100目），微晶纤维素和羧甲淀粉钠同时或分别粉碎过筛（如：80目）等也不应理解为本发明所提供方法的必要组成部分。

实施例1

配方：按1000片素片计算

制备方法：

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入300g浓度1wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

实施例2

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入300g浓度1wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

实施例3

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入100g浓度3wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

实施例4

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入150g浓度2wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

实施例5

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入600g浓度1wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5％～2.5％，粒度分布在30±5％，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用fette30P/C高速旋转压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

比较实施例1

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入100g浓度5wt%的淀粉浆，制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

比较实施例2

配方：按1000片素片计算

（1）将原料、其他内加辅料投入流化床，在流化床中混合5分钟以混合均匀。

（2）向混合粉中喷入150g浓度2wt%的羟丙甲基纤维素（作为粘合剂），制成湿颗粒。干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5%～2.5%，粒度分布在30±5%，堆密度在0.65±0.02g/ml；

（3）制片：将上述颗粒用压片机进行压片。

（4）对制成的片剂中所含的有关物质和溶出度进行测量，结果见表1。

表1

由表1可见，各种实施例制得的片剂，其所含的苯磺酸氨氯地平的溶出度均较高（大于90%），并且有关物质得到显著控制，含量均匀度好。而当淀粉浆浓度和用量不断增加的情况下，苯磺酸氨氯地平的溶出度降低，含量均匀度亦受到影响。虽采用了羟丙甲基纤维素作为替代，与使用淀粉浆制得的片剂相比，不仅溶出度显著降低，其含量均匀度亦下降。

表1中相关项目的检测方法具体如下：

【有关物质】避光操作。取本品细粉适量（约相当于氨氯地平15mg），精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（苯磺酸峰和溶剂峰不计），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

【溶出度】避光操作。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第三法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取苯磺酸氨氯地平对照品约17mg，置100ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml（规格2.5mg），或10ml（规格5mg），置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在238nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。

【含量测定】避光操作。照高效液相色谱法（中国药典2010年二部附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（60∶40）为流动相；检测波长238nm；理论板数按氨氯地平计应不低于500。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于氨氯地平2.5mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯磺酸氨氯地平对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含氨氯地平25μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

Claims (10)

1.一种苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于以苯磺酸氨氯地平为活性成分，并加入1.3wt%～1.5wt%淀粉。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于还加入微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂。

3.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于还加入硬脂酸镁作为润滑剂。

4.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于还加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂。

5.一种苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于以苯磺酸氨氯地平为活性成分，加入浓度为0.8wt%～3.5wt%淀粉浆，经制片而得含1.3wt%～1.5wt%淀粉的片剂。

6.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于所述淀粉浆浓度为选自于0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%、2.0wt%、2.1wt%、2.2wt%、2.3wt%、2.4wt%、2.5wt%、2.6wt%、2.7wt%、2.8wt%、2.9wt%、3.0wt%、3.1wt%、3.2wt%、3.3wt%、3.4wt%和3.5wt%之一种。

7.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于所述制片还加入微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂，加入硬脂酸镁作为润滑剂以及加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂。

8.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于所述片剂按1000片素片计算，含有3.5g～7g苯磺酸氨氯地平，62g～124g微晶纤维素，31.5g～63g磷酸氢钙，2g～4g羧甲淀粉钠和1g～2g硬脂酸镁。

9.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于所述片剂按1000片素片计算，含有3.5g苯磺酸氨氯地平，62g微晶纤维素，31.5g磷酸氢钙，2g羧甲淀粉钠、1g硬脂酸镁和3g淀粉。

10.根据权利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片剂的制造方法，其特征在于所述片剂按1000片素片计算，含有7g苯磺酸氨氯地平，124g微晶纤维素，63g磷酸氢钙，4g羧甲淀粉钠2g硬脂酸镁和1.5g淀粉。