CN102846565A - 苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，将苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、崩解剂、粉碎、过筛后进行混合，加入润滑剂制粒，压片。本发明降低了苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量，提高了稳定性。采用流化床一步制粒的方法制备苯磺酸左旋氨氯地平，简化了制备步骤，缩短了时间，优化了工艺参数，显著增加了产品的溶出度，提高了质量。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及苯磺酸左旋氨氯地平片长期稳定性及提高其溶出度的制备方法。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平为钙离子拮抗剂，具有抗高血压作用，同时具有缓解心绞痛的作用，已在临床有较好的应用。

但是，由于苯磺酸左旋氨氯地平在水中微溶，故用一般方法制备的苯磺酸左旋氨氯地平溶出度较低，不适于药物快速起效，对临床应用有一定影响。因而，采用改进的方法来制备苯磺酸左旋氨氯地平，例如，可以通过微粉化来提高其溶出，但是该方法有缺陷，在实际制备时，疏水性物料粉碎后，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，所以，粉碎的效率并不高；另一方面，由于疏水性物料粒径太小、比表面积的增大，反而使片剂的疏水性增强，不利于片剂的溶出。因此解决苯磺酸左旋氨氯地平的溶出度是相当关注的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计提高苯磺酸左旋氨氯地平稳定性及溶出度的制备方法。

本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。

本发明方法具体包括：

(1)配方：(按1000000片素片计算)

(2)方法：

①原料粉碎、混合：将苯磺酸左旋氨氯地平、磷酸氢钙粉碎，过100目筛，另将微晶纤维素、羧甲淀粉钠粉碎，过80目筛，然后将它们混合；

②制粒：混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，然后制粒，干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5％～2.5％，粒度分布在30±5％，堆密度在0.65±0.02g/ml；

③制片：将上述颗粒用fette30P/C高速旋转压片机进行压片。

上述配方中微晶纤维素、磷酸氢钙为填充剂，羧甲淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。以上原辅料均由市售得到。

本发明方法步骤(2)制粒时风量为854～964m³/h；喷雾速度为75rpm；喷雾压力为1.7bar。干燥时风量为854～964m³/h；物料温度20℃～60℃；设定进风温度40℃～80℃，控制水分1.5～2.5％。

本发明方法进行了下列改进：

1.采用将原料与磷酸氢钙粉碎后过筛，提高了其细度和均匀性，极大的提高了成品溶出度，同时，应用磷酸氢钙较其他辅料如乳糖更有利于控制本品的有关物质的量。

2.合理控制颗粒的水分，通过对原方法的考察和处方的分析，找出了最佳水分含量范围，并在生产中严格控制，对素片溶出的提高有很大帮助。

3.研究试验流化床制粒的工艺参数，对喷雾速度、喷雾压力和风量等都进行了较大调整，通过这些调整最终控制颗粒的粒度分布在30±5％和堆密度在0.65±0.02g/ml；使颗粒均匀松散结合力强，保证素片硬度良好的情况下提高其崩解和溶出。

本发明降低了苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量，提高了稳定性。采用流化床一步制粒的方法制备苯磺酸左旋氨氯地平，简化了制备步骤，缩短了时间，优化了工艺参数，显著增加了产品的溶出度，提高了质量。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

实施例1

(1)配方：(按1000000片素片计算)

填充剂为：微晶纤维素、磷酸氢钙

崩解剂为羧甲淀粉钠，润滑剂为硬脂酸镁

以上原辅料均由市场售得。

(2)方法：

首先将苯磺酸左旋氨氯地平、磷酸氢钙粉碎过100目筛，微晶纤维素、羧甲淀粉钠粉碎过80目筛，再把它们一起混合。然后，通过流化床一步制粒机混合均匀，制粒时风量为854～964m3/h；喷雾速度为75rpm；喷雾压力为1.7bar。干燥，干燥时风量为854～964m³/h；物料温度20℃～60℃；设定进风温度40℃～80℃，控制水分1.5～2.5％。合格后整粒过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5％～2.5％，堆密度在0.65±0.02g/ml；然后用fette30P/C高速旋转压片机进行压片，最后进行铝塑包装获得成品，检验入库。

实施例2

实施例1方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性、溶出度考察试验：

1.处方成分：

按照辅料相容性试验方法，分别将磷酸氢钙(CaHPO4)、乳糖和苯磺酸左旋氨氯地平(主药)按5∶1的比例混合，配制样品分别置于60℃烘箱中，分别于0天、5天、10天考察其有关物质的变化。以考察辅料与主药的相容性情况。

表1处方筛选试验结果

上述结果表明，应用磷酸氢钙较乳糖更有利于控制苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质的量。

2稳定性实验结果

(1).光照试验  取苯磺酸左旋氨氯地平片(实施例1制得)，置敞口的培养皿中，于照度为4500lx±500lx的可调光照仪中光照10天，于第5天、10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表2。

表2光照试验结果

(2).高温试验  取苯磺酸左旋氨氯地平片(实施例1制得)，开口置于密封洁净的称量瓶中，然后再置于恒温干燥箱内，调节温度为60℃，放置10天，于第5天与10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表3。

表3高温试验结果

试验结果表明：本品在60℃高温条件下放置10天，有关物质有明显变化，其他检测指标基本不变，故该样品应阴凉处保存。

(3).高湿试验  取苯磺酸左旋氨氯地平片(实施例1制得)，置于敞口的称量瓶中，精密称定，在温度为25℃、相对湿度为92.5％的恒湿密闭干燥器中放置10天，于第5、10天分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时考察本品的吸湿潮解性能，结果见表14-3。

表4高湿试验结果

实施例3  实施例1方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平片与市场购买的“施慧达”产品的关键指标对比。

按照下述方法，对比市售品与自研品的关键性指标，即有关物质，溶出度，含量。

(1)实施例1方法制得的苯磺酸左旋氨氯地平片

【有关物质】避光操作。取本品细粉适量(约相当于左旋氨氯地平15mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使左旋氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(苯磺酸峰和溶剂峰不计)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

【溶出度】避光操作。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以盐酸溶液(9→1000)200ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，置100ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在238nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

【含量测定】避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(60∶40)为流动相；检测波长238nm；理论板数按左旋氨氯地平计应不低于500。

测定法  取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于左旋氨氯地平2.5mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使左旋氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含左旋氨氯地平25μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

(2)施慧达  市场购买(施慧达药业集团(吉林)有限公司，原吉林省天风制药有限责任公司，苯磺酸左旋氨氯地平片，规格：2.5mg)

通过以上比较表明：

采用本发明方法可以有效的降低苯磺酸左旋氨氯地平的有关物质的量，提高稳定性；采用流化床一步制粒工艺，简化了工艺步骤，缩短了工艺时间，通过优化的工艺参数，显著增加了产品的溶出度。

Claims (2)

1.苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，该方法包括：

(1)配方：按1000000片素片计算

(2)方法：

①原料粉碎、混合：将苯磺酸左旋氨氯地平、磷酸氢钙粉碎后，过100目筛，另将微晶纤维素、羧甲淀粉钠粉碎，过80目筛，然后将它们混合；

②制粒：混合物通过流化床一步制粒机混合均匀，然后制粒，干燥后整理过24目筛，加入润滑剂并在混合机中混合均匀，测定水分含量达到标准为1.5％～2.5％，粒度分布在30±5％，堆密度在0.65±0.02g/ml；

③制片：将上述颗粒用fette30P/C高速旋转压片机进行压片。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)制粒时风量为854～964m³/h；喷雾速度为75rpm；喷雾压力为1.7bar；干燥时风量为854～964m³/h；物料温度20℃～60℃；进风温度40℃～80℃，控制水分1.5～2.5％。