CN101732268A - 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。由于孟鲁司特钠片剂采用湿法制粒工艺干燥时间长、温度不易控制，并且易引起颗粒间的含量差异、含量下降及有关物质增加的问题，为提高孟鲁司特钠片剂的稳定性和可操作性，本发明提供了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。本发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂和助流剂组成。本发明提供的孟鲁司特钠片剂的制备方法是采用干法制粒后直接压片，并且使用着色剂，操作过程中能够起到很好的避光作用，方便操作，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。

Description

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

背景技术

哮喘是一种以气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。白三烯是支气管哮喘的重要介质之一，它对于哮喘的发生、发展起着关键作用，有研究表明无论在体内或体外它所引起的反应酷似哮喘的病理改变，而且在哮喘病人中无论作用期或稳定期其水平均高于正常人。白三烯受体拮抗剂成为哮喘治疗的新途径。

目前我国的哮喘发病率为1％，儿童发病率高达3-5％，较10年前有明显增加。用于治疗哮喘病的药物主要有糖皮质激素倍氯米松、β₂受体激动剂沙丁胺醇等、抗胆碱药异丙阿托品、黄嘌呤类茶碱等、过敏介质阻释药色甘酸钠、干扰白三烯受体功能药等。

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。

孟鲁司特钠由默沙东公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。在工艺上多采用湿法制粒，这一方法生产出的片子，硬度及外观都很好，但是目前仍存在如下问题：1)干燥时间长，干燥温度不好控制，干燥过程中可溶成分能在颗粒之间迁移，造成了颗粒间的含量差异，在贮存过程中易引起含量下降，有关物质增加。2)孟鲁司特钠见光易变色、分解，这就导致在生产时必须时刻遮光，给车间的批量生产造成不便。

制备片剂也可以采用粉末直接压片的工艺，目前国外已有40％的片剂品种采用了这种工艺，其优点是它不用需要制粒、干燥等过程，能够降低生产成本和有关物质的产生，提高产品质量。但在国内这种工艺应用较少，主要是受辅料及设备的限制，只用一些常规的辅料，素片硬度不大，在工业化生产时有掉盖、裂片及脆碎度不合格的现象，直接影响到包衣的质量。

发明内容

为解决上述孟鲁司特钠片剂的问题，提高片剂生产的稳定性和可操作性，本发明结合孟鲁司特钠本身的物化性质，提供了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

本发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、粘合剂、润滑剂和助流剂组成。

上述片剂中，所述的微晶纤维素为填充剂；羧甲基淀粉钠为崩解剂；氧化铁红为着色剂；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(VA64)、羧甲基纤维素纳和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸锌；助流剂为微粉硅胶、滑石粉的一种或者两种，优选为微粉硅胶。微粉硅胶有良好的助流性，可改善压片时的流动性，使片重差异达到规定要求；同时微粉硅胶具有较强的吸附性能，比重较轻，比表面积大，与原料混合后，能吸附包裹在药物表面，改善药物的吸湿性，增强了片剂的稳定性。

本发明还对各辅料的用量进行了优选。

优选地，上述润滑剂的用量为总片重的0.25～1％，进一步优化为0.5～1％。

优选地，上述氧化铁红的用量为总片重的0.2～0.6％。

优选地，上述粘合剂用量为总片重的3～9％，进一步优化为4～5％。在保证物料的流动性、可压性及片子的脆碎度的前提下，粘合剂的用量减少。

本发明提供的一种孟鲁司特钠片剂的制备方法是采用干法制粒后直接压片，本发明在制备工艺方面将着色剂氧化铁红与其他药物辅料混合均匀，再与孟鲁司特钠混合均匀，采用加入干法粘合剂VA64，使用干法制粒压片，工艺可行，具有较好的实用性。操作过程中能够很好的解决孟鲁司特钠避光的问题，能够起到很好的避光作用，方便操作，并且与湿法工艺比较，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。

本发明提供的干法制粒后的压片工艺为：在进行压缩前预先将药物与药物辅料的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排除空气后，将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂即可压片。该法靠机械压缩使粒子间产生结合力，其关键点是控制好干法制粒机的三个参数，即液压压力、挤压速度、加料速度。本发明通过工艺筛选确定了干法制粒压片的上述三个参数，即液压压力3.0MPa，挤压速度15～20r·min^-1，加料速度为300g·min^-1。

因此本发明优选的孟鲁司特钠片干法制粒后直接压片的最优工艺为：按处方称取主药与辅料，混合均匀，固定液压压力3.0MPa，挤压速度15～20r·min^-1，加料速度为300g ·min^{- 1}、干法制粒机通冷却水，开机制粒，三元旋振筛上下分别安装16目和30目网，对筛出的细粉循环加入制粒，粗头经粉碎后循环制粒，至无粗头结束。压片采用8mm浅凹冲，理论片重160mg。

本发明还通过实施例11证实了本发明干法制粒后直接压片生产的片剂较湿法制粒后生产的片剂更加稳定。具体地，将本发明按照实施例1和对照例1制备的片剂分别放置于40℃、60℃，相对湿度75％、92.5％及4500Lx光照条件下放置10d，分别于第5天和第10天取样分析；结果表明，本发明提供的孟鲁司特钠片I除了在高湿(相对湿度92.5％)条件下含量有所下降、有关物质的量有所增大外，其它条件下均较稳定；对照例1提供的孟鲁司特钠片II除了在光照条件下含量和有关物质的量较稳定外，其他条件下均不稳定。

总之，本发明提供的孟鲁司特钠片剂的制备工艺与现有技术相比具有如下优点：

1)操作工艺简便。本发明在制备工艺方面采用加入干法粘合剂VA64，使用干法制粒压片，工艺可行，具有较好的实用性；将着色剂与辅料混合均匀，再与孟鲁司特钠混合均匀，操作过程无需避光操作，从而很好地解决了现有技术中孟鲁司特钠需避光操作的生产问题，更方便工艺操作。

2)产品稳定性提高。本发明中使用着色剂和干法制粒后直接压片的工艺，避免操作过程中因孟鲁司特钠见光导致的含量下降和有关物质的升高。干法工艺与湿法工艺比较，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

第一部分 孟鲁司特钠片剂的制备工艺

实施例1 孟鲁司特钠的片剂

孟鲁司特钠               100g

微晶纤维素               1299g

羧甲基淀粉钠             120g

VA64                     70g

氧化铁红                 3g

微粉硅胶                 4g

硬脂酸锌                 4g    

制备工艺：孟鲁司特钠过100目筛，氧化铁红过80目筛，称取处方量的氧化铁红、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、VA64混合均匀，然后将处方量的孟鲁司特钠与上述混合物等量递加3次混合均匀，过80目筛干法制粒，外加处方量的微粉硅胶和硬脂酸锌，混匀，压片，包衣，共制10000片。

实施例2-9 孟鲁司特钠片剂

为了叙述的方便，实施例2-9孟鲁司特钠片剂的处方见表1。表中，“例2”即表示实施例2的处方，“例3”-“例9”分别表示“实施例3”-“实施例9”的处方。

表1 实施例2-9孟鲁司特钠片剂处方

制备工艺同实施例1，共制10000片。

实施例10 孟鲁司特钠片剂的压片工艺

1、设备与材料

1.1设备

ZKG-5型干法制粒机(浙江江南制药机械有限公司)；ZDS三元旋振筛(江苏张家港市永大化工机械厂)；ZPS008旋转式压片机(上海天翔-建台制药机械厂)；LB-2B型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器厂)；78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海制药厂)；智能药物溶出仪RCZ-5A(天津大学精密仪器厂)；10A型高效液相色谱仪。

1.2材料

按照实施例1制备的颗粒。

2、实验方法与步骤

根据预试验结果和设备能力，确定了ZPS008旋转式压片机的三个参数即液压压力、挤压速度、加料速度来作为压片工艺的操作参数。三个参数的具体范围以及压片工艺的正交设计表分别见表2和表3。

表2 孟鲁司特钠压片工艺因素水平表

表3 孟鲁司特钠片剂压片工艺正交设计实验表

在干法制粒机中投入已混合粉碎的80目细粉112kg，开动机器制粒，三元旋振筛上下分别安装16目和30目网，对筛出的细粉循环加入制粒，粗头经粉碎后循环制粒，至无粗头结束。以所制颗粒的合格百分率、休止角为指标进行检测。压片采用8mm浅凹冲，理论片重160mg，按半成品含量，计算控制片重，压片后抽样计算成品率、30min溶出度均值、脆碎度、粉尘粒数、含量及有关物质，计算程序分别按照《国家药典》有关30min溶出度均值、脆碎度、粉尘粒数、含量及有关物质的计算标准。具体实验结果见表4。

表4 孟鲁司特钠片正交实验结果

从上表可以看出，当其它条件不变时，液压压力3.0MPa，挤压速度15～20r·min^-1，加料速度300g·min^-1时制作的片子各方面指标最好。

经筛选确定的压片最优工艺为：按处方称取主药与辅料，混合均匀，固定液压压力3.0MPa，挤压速度15～20r·min^-1，加料速度为300g·min^-1、干法制粒机通冷却水，开机制粒，三元旋振筛上下分别安装16目和30目网，对筛出的细粉循环加入制粒，粗头经粉碎后循环制粒，至无粗头结束。压片采用8mm浅凹冲，理论片重160mg。

对照例1 孟鲁司特钠片剂的制备工艺湿法制粒

孟鲁司特钠               100g

微晶纤维素               1299g

羧甲基淀粉钠             120g

VA64                     70g

2％羟丙基甲基纤维素溶液  900g

氧化铁红                 3g

微粉硅胶                 4g

硬脂酸锌                 4g

制备工艺：孟鲁司特钠过100目筛，氧化铁红过80目筛，称取处方量的氧化铁红、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、VA64混合均匀，然后将处方量的孟鲁司特钠与上述混合物等量递加3次混合均匀，加2％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，45℃沸腾干燥至水分小于6％，加入微粉硅胶、硬脂酸锌混合均匀，采用8mm浅凹冲压片，理论片重160mg。

实施例11 孟鲁司特钠片剂稳定性研究

1、仪器与材料

高效液相色谱仪(Jasco公司)，Phs-2C酸度计(上海理达仪器厂)，TDP单冲式压片机(上海第一制药机械厂)，101-2A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司)，KQ-250型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，光照实验箱(自制，4500±500Lx)；

孟鲁司特钠片I(按照实施例2制备的片剂)；

孟鲁司特钠片II(按照对照例1制备的片剂)。

2、实验样品放置

分别将孟鲁司特钠片I、II放置于40℃、60℃，相对湿度75％、92.5％及4500Lx光照条件下放置10d，分别于第5天和第10天取样分析。

3、含量及有关物质的测定

3.1色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水-乙腈(33∶67)用磷酸调节pH值至3.0为流动相；流速为2.0ml/min；检测波长为283nm。理论塔板数按孟鲁司特计应不低于2000；孟鲁司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

3.2有关物质测定

避光操作。取含量测定项下的细粉适量(约相当于孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。另取乙酰磺胺酸钾22mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为辅料溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10％；再分别量取辅料溶液、供试品溶液和对照溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和(扣除辅料溶液峰)不得大于对照溶液的主峰面积(2.0％)。

3.3含量测定

避光操作。按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

取本品10片，精密称定，研细，取细粉适量(相当于孟鲁司特2.5mg)，精密称定，至25ml的量瓶中，加流动相适量，超声5分钟，稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3.4测定结果

按照规定取样时间点取样，研成细粉，按照上述检测条件和方法进行检测孟鲁司特钠的含量和有关物质含量，考察两种孟鲁司特钠咀嚼片的稳定性。结果见表5、表6。

表5 孟鲁司特钠片I的含量及有关物质

由表5可知，孟鲁司特钠I除了在高湿(相对湿度92.5％)条件下含量有所下降、有关物质的量有所增大外，其它条件下均较稳定。

表6 孟鲁司特钠片II的含量及有关物质

由表6可知，孟鲁司特钠片II除了在光照条件下含量和有关物质的量较稳定外，其他条件下均不稳定。

表7 孟鲁司特钠片I、II吸湿质量增加实验

由表7可知，孟鲁司特钠片I、II在相对湿度为75％、92.5％条件下，5天和10天吸湿质量增加均相近，不具有较大差异。这表明，孟鲁司特钠片I、II在相对湿度为75％、92.5％条件下测得的有关物质和含量均具有可比性。

综上，由表5-6可知，按照本发明提供的孟鲁司特钠片剂制备工艺制备的片剂较对照例1制备的片剂稳定。

由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换对本领域技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。

Claims (8)

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于它由孟鲁司特钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、润滑剂、助流剂和粘合剂组成，其中润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸锌；助流剂为微粉硅胶、滑石粉的一种或者两种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的助流剂为微粉硅胶，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的润滑剂为总片重的0.25-1％。

4.如权利要求3所述的片剂，其特征在于所述的润滑剂为总片重的0.5-1％。

5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的氧化铁红为总片重的0.2-0.6％。

6.如权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的粘合剂为总片重的3～9％。

7.如权利要求6所述的片剂，其特征在于所述的粘合剂为总片重的4～5％。

8.一种孟鲁司特钠片剂的制备工艺，采用干法制粒后直接压片，其特征在于包括如下步骤：先将氧化铁红与其它药物辅料混合均匀，再与孟鲁司特钠混合均匀；加入聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，固定液压压力310MPa，挤压速度15～20r·min^-1，加料速度为300g·min^-1、干法制粒机通冷却水，开机制粒，三元旋振筛上下分别安装16目和30目网，对筛出的细粉循环加入制粒，粗头经粉碎后循环制粒，至无粗头结束，压片采用8mm浅凹冲，理论片重160mg。