CN102125533A - 一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法，属于医药技术领域。本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方组成的筛选，选择合适的粘合剂，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物口服片剂溶出性好，稳定性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗感染药物，它由日本富山化学公司首先研究和开发，成功地在其分子结构中7位引入了氨基环丙基，其副作用均比同类品种明显降低，与茶碱同服，不影响茶碱的代谢。本品口服吸收良好，血药浓度很高，在肺组织炎症部位和眼内分布良好，主要从尿中排泄，因此对多种感染症均有很高的疗效，尤其对呼吸道感染、外科手术感染如胆道感染、尿路感染和眼内感染疗效更佳。
本品的口服制剂主要用于一般全身感染，本品抗菌效力强，毒副作用少，没有出现药物诱发的光敏性，具有较大的发展空间。
甲磺酸帕珠沙星片剂工艺制粒过程中容易起球，制粒困难，且压制的片子在包衣过程中边缘磨损较严重，影响片剂美观。本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方的筛选、选择合适的粘合剂，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物外形美观、溶出度好、稳定性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。
经对甲磺酸帕珠沙星片和甲磺酸帕珠沙星注射剂药动学参数Cmax、t1/2、Tmax、AUC0～∞等进行比较，结果表明，当给予相同的剂量，由口服给药或静脉滴注可以达到相似的药-时过程；以往需要静脉滴注治疗的严重感染也可以相同剂量的口服制剂来代替，实现口服治疗的转换。研究结果提示，口服片剂在重症感染中可以作为静脉给药的口服治疗替换制剂，给药更方便，同时也更安全。
发明内容
本发明目的在于提供一种甲磺酸帕珠沙星片；本发明另一目的在于提供该甲磺酸帕珠沙星片的制备方法；本发明另一目的在于提供该甲磺酸帕珠沙星片的检测方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成为：
甲磺酸帕珠沙星 200-300重量份
羧甲基淀粉钠 1-10重量份
淀粉 10-30重量份
乳糖 60-90重量份
聚乙烯吡咯烷酮 0.5-5重量份
硬脂酸镁 1.5-7.5重量份
欧巴代 3.5-18.5重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为：
甲磺酸帕珠沙星 250-270重量份
羧甲基淀粉钠 4-6重量份
淀粉 15-25重量份
乳糖 70-80重量份
聚乙烯吡咯烷酮 1-3重量份
硬脂酸镁 2-4重量份
欧巴代 8-12重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为：
甲磺酸帕珠沙星 210重量份
羧甲基淀粉钠 9重量份
淀粉 10重量份
乳糖 70重量份
聚乙烯吡咯烷酮 0.75重量份
硬脂酸镁 2重量份
欧巴代 4重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为：
甲磺酸帕珠沙星 290重量份
羧甲基淀粉钠 2重量份
淀粉 30重量份
乳糖 90重量份
聚乙烯吡咯烷酮 3.5重量份
硬脂酸镁 7重量份
欧巴代 18重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为：
甲磺酸帕珠沙星 260重量份
羧甲基淀粉钠 5重量份
淀粉 20重量份
乳糖 75重量份
聚乙烯吡咯烷酮 2重量份
硬脂酸镁 3.6重量份
欧巴代 10.5重量份。
本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮优选聚乙烯吡咯烷酮K30。
本发明所述的欧巴代优选欧巴代II。
本发明甲磺酸帕珠沙星片制备方法如下：
将原辅料分别过筛，备用。取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
本发明甲磺酸帕珠沙星片制备方法优选如下：将原辅料分别过80目筛，备用。取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
其中包衣方法如下：将欧巴代包衣材料适量加入20％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成8％的包衣液。转速为20r/min，温度保持在40℃以下；均匀喷入包衣液，直到片剂表面完全为包衣材料所覆盖，继续保持40℃约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣；即制得甲磺酸帕珠沙星薄膜衣片，分装、包装，检验合格后即得成品。
以上制备方法，优选制备环境的相对湿度为80％以下。
本发明药物甲磺酸帕珠沙星片的检测方法如下：
检查：右旋异构体照高效液相色谱法(中国药典附录)测定。
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以手性溶液(取L-苯丙氨酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5)-甲醇(80∶20)为流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左、右旋体之间的分离度应大于1.5；理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500；
测定法取本发明药物，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含甲磺酸帕珠沙星1mg的供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品适量，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含0.2mg的帕珠沙星消旋体溶液，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测灵敏度，使帕珠沙星左旋异构体的峰高为满量程的50％，再取供试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，右旋体峰面积占左右旋体峰面积之和不得过0.5％。
有关物质：照高效液相色谱法测定色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸(50∶50∶0.2)，用三乙胺调pH值至5.0为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000。
测定法：取本品适量，加流动相制成每1ml约含0.3mg帕珠沙星的供试品溶液，量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积(1％)。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典附录)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2)(用三乙胺调pH值至5.0)作为流动相；检测波长为240nm，理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于帕珠沙星75mg)，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的90.0～110.0％。
本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方的筛选，选择合适的粘合剂，制备工艺中临界相对湿度的控制，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物口服片剂外形美观、溶出度好，稳定性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。口服片剂在重症感染中可以作为静脉给药的口服治疗替换制剂，其给药更方便，安全性更高。
通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
实验例1：稀释剂的筛选
分别称取甲磺酸帕珠沙星26g，硬脂酸镁0.36g，其余辅料按下表所示称取。原料和辅料分别过80目筛，备用；取处方量原辅料(除硬脂酸镁)混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成100片。以颗粒的流动性、片剂外观、脆碎度、溶出度等为考察指标，进行评价，结果见下表。
各指标数据测定方法如下：
颗粒流动性：以休止角进行评价。
片剂外观：观察片子的完整性、光洁度、是否粘冲等。
脆碎度：按照中国药典2005年版附录脆碎度测定法进行测定。
溶出度：按照中国药典2005年版附录溶出度法进行测定。根据帕珠沙星的紫外吸收特征及在水中的溶解度，选用水作溶剂，在45min时取样，在240nm波长处测定吸收度。
稀释剂的筛选
| 编号 | 糊精 | 淀粉 | 微晶纤维素 | 乳糖 | 羧甲基淀粉钠 | 5％聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液 |
| 1 | 9.5g | - | - | - | 0.5g | 适量 |
| 2 | - | 9.5g | - | - | 0.5g | 适量 |
| 3 | - | - | 9.5g | - | 0.5g | 适量 |
| 4 | - | - | - | 9.5g | 0.5g | 适量 |
| 5 | - | 7.5g | 2g | - | 0.5g | 适量 |
| 6 | - | - | 2g | 7.5g | 0.5g | 适量 |
| 7 | - | 2g | - | 7.5g | 0.5g | 适量 |
处方筛选结果
| 处方编号 | 外观 | 休止角 | 溶出度(％) | 脆碎度(％) |
| 1 | 片面有麻点、不光洁 | 22.1° | 70.20 | 0.21 |
| 2 | 较光洁，但有裂片 | 25.6° | 99.98 | 1.23 |
| 3 | 较光洁、美观 | 38.1° | 98.65 | 0.02 |
| 4 | 光洁、美观 | 19.8° | 91.54 | 0.43 |
| 5 | 较光洁、美观 | 30.8° | 90.26 | 0.66 |
| 6 | 光洁、美观 | 32.7° | 99.55 | 0.32 |
| 7 | 光洁、美观 | 17.7° | 99.70 | 0.26 |
结果表明：含有糊精的处方1制得的片剂外观及溶出度不好；含有淀粉的处方2可压性较差，制得的片剂外观及脆碎度不合格；含有微晶纤维素的处方3制得的颗粒流动性略差，制得的片剂发暗，亮度略差；处方5-7制得的片剂各项指标均相对较好，但综合来看，处方7的测试结果最为理想，因此选用处方7。
实验例2：粘合剂的筛选
称取甲磺酸帕珠沙星260g、羧甲基淀粉钠5g、淀粉20g、乳糖75g、硬脂酸镁3.6g，将原辅料过80目筛，备用；取处方量原辅料(除硬脂酸镁)，混合均匀后，用下表所示粘合剂40ml制软材，于60℃下沸腾干燥，用20目筛整粒；称重，加入硬脂酸镁，混匀，即得颗粒；取颗粒适量进行半成品检查，合格后压片，制成1000片。以颗粒的润湿效果、颗粒成型性、有关物质为指标进行评价，结果见下表。
粘合剂的筛选
| 序号 | 粘合剂 | 润湿效果 | 颗粒成型性 | 压片效果 | 有关物质(％) |
| 1 | 50％的乙醇溶液 | 润湿不均匀 | 易起球，制粒困难 | 表面粗糙 | 1.10 |
| 2 | 10％的淀粉浆溶液 | 润湿不均匀 | 较易起球，制粒较困难 | 表面粗糙，边缘不光滑 | 3.20 |
| 3 | 5％的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液 | 润湿不均匀 | 仍有起球现象，较难制粒 | 片剂边缘略显不光滑 | 1.22 |
| 4 | 5％聚乙烯吡咯烷酮K30的50％乙醇溶液 | 润湿不均匀 | 较易起球，制粒较困难 | 表面粗糙 | 1.01 |
| 5 | 5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 | 润湿均匀 | 无起球现象，易制粒，易干燥 | 表面光洁 | 0.51 |
结果表明：处方1用50％的乙醇溶液制粒，制粒过程中容易起球，制粒困难；处方2用10％的淀粉浆溶液与处方3用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液制粒，起球现象有一定改善，但仍不易润湿均匀，不易制粒，而且用10％的淀粉浆溶液制得的颗粒杂质峰较多，有关物质偏大；处方4用5％聚乙烯吡咯烷酮K30的50％乙醇溶液制粒，润湿不均匀，制粒时易起球，制粒困难；处方5用5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制粒，润湿效果较好，制粒、干燥、压片均能达到生产要求；综合以上说明，只有处方5选用5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液作粘合剂，各项指标均好。
实验例3：粘合剂用量的筛选
称取甲磺酸帕珠沙星260g、羧甲基淀粉钠5g、淀粉20g、乳糖75g、硬脂酸镁3.6g，将原辅料过80目筛，备用；取处方量原辅料(除硬脂酸镁)混合均匀后，用5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液下表所示量制软材，20目筛制粒，60℃下沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混匀，压制成1000片。以颗粒的成型性、颗粒的流动性(休止角)、溶出度为指标进行评价，结果见下表。
粘合剂用量的筛选
结果表明：当加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液10ml时，粘合剂用量过少，颗粒量较少，流动性较差；当加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液加入70ml时，软材过湿，制粒非常困难，压片粘冲，且制得的片剂溶出度较低；当加入量为20ml-60ml时，制得的片剂各项指标较好。因此，粘合剂5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液优选量为20ml-60ml。
实验例4：崩解剂的筛选
将甲磺酸帕珠沙星260g、淀粉20g、乳糖75g、硬脂酸镁3.6g、崩解剂如下表所示，分别过80目筛，混匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液40ml制软材，过20目筛制粒，颗粒于60℃下烘干，用20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混匀，压片。
将欧巴代包衣材料适量加入50％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成8％的包衣液。转速为20r/min，温度保持在40℃以下；均匀喷入包衣液，直到片剂表面完全为包衣材料所覆盖，继续保持40℃约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣；即制得帕珠沙星薄膜衣片，以崩解时间为评价指标，结果见下表。
崩解剂的筛选
结果表明，处方1、2、5崩解时间较短，其中处方1最短，且羧甲基淀粉钠的价格最低廉，因此崩解剂优选羧甲基淀粉钠。
实验例5：甲磺酸帕珠沙星片颗粒临界相对湿度的测定
取实施例1制备的适量颗粒，精密称取0.1g～0.2g，置敞口、编号、恒湿的称量瓶中，放入具有一定相对湿度的干燥器内(用氯化钙配制一系列浓度的溶液，分别造成30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的相对湿度环境)，于25℃下条件下放置7天，分别精密称定样品重量，计算吸湿百分率，结果见下表。
临界相对湿度测定结果
由上表可以看出，环境的相对湿度在80％时其吸湿量陡增，即本品的临界相对湿度约为80％，故本品在生产过程中，环境的相对湿度应控制在80％以下，以保证产品质量。
实验例6：薄膜包衣工艺研究
由于对甲磺酸帕珠沙星的研究中发现其对光的稳定性不好，为了防止片剂的质量在贮藏过程中发生改变，决定对其包薄膜衣，将欧巴代包衣材料适量加入至20％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成8％的包衣液。转速为20r/min，温度保持在40℃以下。均匀喷入包衣液，直到片剂表面完全为包衣材料所覆盖，片重增重2％。继续保持40℃约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣。即制得甲磺酸帕珠沙星薄膜衣片。三批样品的检验结果见下表。
三批样品检验结果
检测结果表明，连续试制三批甲磺酸帕珠沙星片批间重现性好，工艺稳定。
实验例7：稳定性实验
1、影响因素试验
按照中国药典有关要求，对制得的产品进行影响因素试验，为了考察甲磺酸帕珠沙星片在强光照射下、高温60℃、高湿条件下的稳定性，用实施例1制得的甲磺酸帕珠沙星片样品进行影响因素试验考察。
(1)强光照射试验
取甲磺酸帕珠沙星片100片，去包装后置照度为4500xl±500xl的条件下放置10天，分别于第5和第10天取样，测定结果见下表。
强光照射试验结果
| 时间 | 性状 | 帕珠沙星溶出度(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天 | 黄色薄膜衣片 | 96.18 | 0.51 | 99.02 |
| 5天 | 黄色薄膜衣片 | 96.31 | 0.67 | 98.97 |
| 10天 | 黄色薄膜衣片 | 95.81 | 0.61 | 98.92 |
(2)高温试验
取甲磺酸帕珠沙星片100片，去包装后置温度为60℃的条件下放置10天，分别于第5和第10天取样，测定结果见下表。
高温试验结果
| 时间 | 性状 | 帕珠沙星溶出度(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天 | 黄色薄膜衣片 | 96.18 | 0.51 | 99.02 |
| 5天 | 黄色薄膜衣片 | 96.53 | 0.52 | 99.09 |
| 10天 | 黄色薄膜衣片 | 96.27 | 0.54 | 98.96 |
(3)高湿试验
取甲磺酸帕珠沙星片100片，去包装后置相对湿度为90％±5％的恒湿密闭容器内，在第5天取样测定其吸湿量，吸湿增重为1.3％，测定结果见下表。
高湿试验结果
| 时间 | 性状 | 吸湿量(％) | 帕珠沙星溶出度(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0天 | 黄色薄膜衣片 | - | 96.18 | 0.51 | 99.02 |
| 5天 | 黄色薄膜衣片 | 1.3 | 96.06 | 0.55 | 99.06 |
| 10天 | 黄色薄膜衣片 | 1.4 | 96.23 | 0.58 | 98.91 |
本品经以上影响因素试验结果表明：本品对光、热、湿度均很稳定。
2、稳定性试验
(1)加速试验
取实施例1制得的三批样品各300片，置40±2℃，RH75±5％条件下放置6个月，并于实验的第1、2、3、6个月末取样实验，按甲磺酸帕珠沙星片质量标准项下方法考察外观性状、溶出度、有关物质、含量，结果见下表。
三批样品加速试验结果
以上结果表明：本品进行40℃加速实验6个月，含量、无明显变化，有关物质有所增加，但仍在合格范围内。
(2)长期试验
取实施例1制得的三批样品各500片，样品置25±2℃，RH60±10％条件下放置，并于实验的第3、6、9、12、18、24个月末取样实验，按以上考察方法进行考察，并将结果与0月比较，以确定能否进行临床研究的结论。结果见下表。
三批样品长期试验结果
以上结果表明：样-1、样-2、样-3三批样品经过24个月稳定性考察，各项考察指标均合格，与0月比较各项指标均无明显变化。
实验例8：溶出度测定
以水1000ml为溶出介质，采用转篮法(100r/min)在不同取样时间5、10、20、30、40、45、50、60min，分别取样，每次取10ml，并及时补充溶剂，用紫外分光光度法计算出累计溶出量。三批样品累计溶出结果分别见下表。
样品-1累计溶出表
样品-2累计溶出表
样品-3累计溶出表
从以上三批样品的累计溶出表上可看出，30分钟时平均溶出度均超过90％。
实验例9：有关物质检测方法研究
照高效液相色谱法测定色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸(50∶50∶0.2)，用三乙胺调pH值至5.0为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000。
此色谱条件能否用于片剂有关物质检查，关键是辅料是否干扰检查，研究如下：
(1)辅料干扰情况取实施例1处方中除主药甲磺酸帕珠沙星外的辅料0.1g，置于10ml量瓶中加水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，再精密量取滤液1ml，置于100ml量瓶中加流动相稀释至刻度作为辅料溶液，在选定的色谱条件下，分别取各供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。结果：辅料溶液无吸收峰，说明辅料不干扰本品有关物质检查。说明该色谱条件可用于甲磺酸帕珠沙星片有关物质检查。
(2)破坏性试验：为考察本制剂的辅料与主药之间是否产生反应，生成其他有关物质，以及辅料是否干扰检出，将原料和辅料混合后分别加适量0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠、双氧水处理。将处理后的的样品溶液调pH至中性加流动相稀释成每1ml中含39μg(以甲磺酸帕珠沙星计)的溶液，另取原料对照品制成每1ml中含39μg(以甲磺酸帕珠沙星计)的溶液作为对照液，分别量取20μl注入液相色谱仪，比较样品与对照品的色谱图。结果：本品经各种处理后，主峰的保留时间不变，因此辅料不干扰检出。
(3)样品溶液稳定性：精密称取本发明实施例1制得样品135mg(约相当于帕珠沙星75mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量溶解并稀释至刻度，过滤，取滤液作为供试液，分别于0，2，4，8，12，24，36，48小时量取1ml供试液置于25ml容量瓶中加流动相稀释至刻度摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果：本品溶液经长时间放置后主峰保留时间不变，杂质量未增加，因此溶液很稳定。
(4)检查方法：取本发明实施例1制得样品135mg(约相当于帕珠沙星7.5mg)，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取滤液1ml置于25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀作为供试溶液(每1ml约含0.3mg帕珠沙星)；取适量，用流动相稀释制成每1ml中含3.0μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积，三批样品有关物质分别为：0.51％、0.52％、0.50％。
实验例10：右旋异构体检查方法研究
照高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇：手性溶液(取L-苯丙氨酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5，摇匀，即得)(20∶80)为流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左旋体与帕珠沙星右旋体之间的分离度应大于1.5。理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500。
(1)辅料干扰试验
称取本发明实施例1处方量的空白辅料适量，置100ml容量瓶中，加0.1mol/L溶液并稀释至刻度，摇匀，滤过，滤液作为供试液。精密量取供试液10μl注入液相色谱议，记录色谱图，结果辅料对右旋异构体的检查无干扰。
(2)检查
取本发明实施例1制得样品适量，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml含甲磺酸帕珠沙星1mg的溶液，作为供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品，用0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml含帕珠沙星消旋体0.2mg的溶液，作为预试溶液。取预试溶液10μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测器灵敏度，使主成分峰峰高为满量程的40～50％，再取供试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以归一化法按峰面积计算。
结果：长期试验24月的三批样品右旋体含量为0.29％、0.29％、0.28％。
实验例11：含量测定方法研究
高效液相色谱法照高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇∶水∶磷酸(50∶50∶0.2)，用三乙胺调pH值至5.0为流动相；检测波长为240nm。理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000。
(1)辅料干扰试验：有关物质检查中已研究过辅料干扰情况，结果表明辅料无干扰。
(2)回收率试验：称取甲磺酸帕珠沙星对照品适量，分别约为标示量的80％、100％、120％，按本发明实施例1处方加入相同量的辅料，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含甲磺酸帕珠沙星32μg、39μg、48μg的供试品溶液，另取甲磺酸帕珠沙星对照品同法操作，作为对照品溶液，分别取供试品溶液和对照品溶液20μl注入液相色谱仪，并记录色谱图，计算其回收率和相对标准偏差(RSD)，结果见下表。
HPLC法回收率试验结果
结果，平均回收率为99.67％，RSD为0.063％。
(3)三批样品含量测定
精密称取本品135mg(约相当于帕珠沙星75mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量溶解并稀释至刻度，过滤，取滤液1ml置于25ml容量瓶中加流动相稀释至刻度摇匀作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含帕珠沙星0.03mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算。三批样品测定结果见下表。
三批样品HPLC法含量测定结果
| 样品批号 | 含量(为标示量的百分率)％ |
| 样品-1 | 99.46 |
| 样品-2 | 99.67 |
| 样品-3 | 99.02 |
实验例12：临床试验
本临床以盐酸左氧氟沙星片为对照，初步评价甲磺酸帕珠沙星片治疗轻、中度呼吸系统和泌尿系统急性细菌性感染的有效性和安全性，试验采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验设计，对照组(盐酸左氧氟沙星片)；试验组(本发明实施例1药物)。
一、呼吸系统感染
一般资料：共纳入呼吸系统急性细菌性感染病例120例，试验组入组60例，对照组入组60例；整个试验过程均未出现违背试验方案的合并用药。
综合疗效有效率(痊愈+显效)：试验组和对照组的临床综合疗效有效率分别为61.40％和59.32％。
安全性分析：安全性分析的呼吸系统感染病例共117例，试验组和对照组分别为58例和59例。试验组与对照组两组不良事件的发生率比较，无显著差异(P＞0.05)。两组均无严重不良事件发生。
结论：本发明药物甲磺酸帕珠沙星片，治疗呼吸系统急性细菌性感染，疗效显著，试验组的疗效与对照组相当，所以临床服用甲磺酸帕珠沙星片治疗呼吸系统急性细菌性感染疗效显著。
二、泌尿系统感染
一般资料：共纳入泌尿系统急性细菌性感染病例120例，其中，试验组入组60例，对照组入组60例；整个试验过程三组均未出现违背试验方案的合并用药。
综合疗效有效率(痊愈+显效)：试验组和对照组的临床综合疗效有效率分别为94.92％和93.22％。
安全性分析：安全性分析的泌尿系统感染病例共120例，试验组和对照组各60例。在所有接受药物治疗的病例中，试验组与对照组两组不良事件的发生率比较，无显著性差异。试验组和对照组均无严重不良事件发生。
结论：本发明药物甲磺酸帕珠沙星片，治疗泌尿系统急性细菌性感染，疗效显著，试验组的疗效与对照组相当，所以临床服用甲磺酸帕珠沙星片治疗泌尿系统急性细菌性感染疗效显著。
经对甲磺酸帕珠沙星片和甲磺酸帕珠沙星注射剂药动学参数Cmax、t1/2、Tmax、AUC0～∞等进行比较，结果表明，当给予相同的剂量，由口服给药或静脉滴注都是可以达到相似的药-时过程；以往需要静脉滴注治疗的严重感染也可以相同剂量的口服制剂来代替，实现口服治疗的转换。研究结果提示，口服片剂在重症感染中可以作为静脉给药的口服治疗替换制剂，其片剂给药更方便。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1
甲磺酸帕珠沙星 260g
羧甲基淀粉钠 5g
淀粉 20g
乳糖 75g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 40ml
硬脂酸镁 3.6g
欧巴代II 10.5g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
检测方法：
检查：右旋异构体照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以手性溶液(取L-苯丙氨酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5)-甲醇(80∶20)为流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左、右旋体之间的分离度应大于1.5；理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500；
测定法取本发明药物，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含甲磺酸帕珠沙星1mg的供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品适量，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含0.2mg的帕珠沙星消旋体溶液，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测灵敏度，使帕珠沙星左旋异构体的峰高为满量程的50％，再取供试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，右旋体峰面积占左右旋体峰面积之和不得过0.5％；
有关物质：照高效液相色谱法测定(中国药典2005年版二部附录VD)色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸(50∶50∶0.2)，用三乙胺调pH值至5.0为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000。
测定法：取本品适量，加流动相制成每1ml约含0.3mg帕珠沙星的供试品溶液，量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积(1％)。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2)(用三乙胺调pH值至5.0)作为流动相；检测波长为240nm，理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于帕珠沙星75mg)，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的90.0～110.0％。
实施例2
甲磺酸帕珠沙星 210g
羧甲基淀粉钠 9g
淀粉 10g
乳糖 70g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 15ml
硬脂酸镁 2g
欧巴代II 4g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
实施例3
甲磺酸帕珠沙星 290g
羧甲基淀粉钠 2g
淀粉 30g
乳糖 90g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 70ml
硬脂酸镁 7g
欧巴代II 18g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
实施例4
甲磺酸帕珠沙星 255g
羧甲基淀粉钠 6g
淀粉 25g
乳糖 79g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 60ml
硬脂酸镁 3g
欧巴代II 8g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
检测方法：
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2)(用三乙胺调pH值至5.0)作为流动相；检测波长为240nm，理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于帕珠沙星75mg)，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的90.0～110.0％。
实施例5
甲磺酸帕珠沙星 270g
羧甲基淀粉钠 4.5g
淀粉 15g
乳糖 70g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 50ml
硬脂酸镁 2g
欧巴代II 12g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
实施例6
甲磺酸帕珠沙星 269g
羧甲基淀粉钠 5.5g
淀粉 24g
乳糖 71g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 55ml
硬脂酸镁 2.5g
欧巴代II 8g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
实施例7
甲磺酸帕珠沙星 251g
羧甲基淀粉钠 5.9g
淀粉 24g
乳糖 73g
5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液 25ml
硬脂酸镁 3g
欧巴代II 8g
制成 1000片
制备方法：将原辅料分别过80目筛，备用。将甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒中，混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
检测方法：
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2)(用三乙胺调pH值至5.0)作为流动相；检测波长为240nm，理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于帕珠沙星75mg)，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的90.0～110.0％。
Claims (9)
1.一种甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成：
甲磺酸帕珠沙星 200-300重量份
羧甲基淀粉钠 1-10重量份
淀粉 10-30重量份
乳糖 60-90重量份
聚乙烯吡咯烷酮 0.5-5重量份
硬脂酸镁 1.5-7.5重量份
欧巴代 3.5-18.5重量份。
2.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成：
甲磺酸帕珠沙星 250-270重量份
羧甲基淀粉钠 4-6重量份
淀粉 15-25重量份
乳糖 70-80重量份
聚乙烯吡咯烷酮 1-3重量份
硬脂酸镁 2-4重量份
欧巴代 8-12重量份。
3.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成：
甲磺酸帕珠沙星 210重量份
羧甲基淀粉钠 9重量份
淀粉 10重量份
乳糖 70重量份
聚乙烯吡咯烷酮 0.75重量份
硬脂酸镁 2重量份
欧巴代 4重量份。
4.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成：
甲磺酸帕珠沙星 290重量份
羧甲基淀粉钠 2重量份
淀粉 30重量份
乳糖 90重量份
聚乙烯吡咯烷酮 3.5重量份
硬脂酸镁 7重量份
欧巴代 18重量份。
5.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成：
甲磺酸帕珠沙星 260重量份
羧甲基淀粉钠 5重量份
淀粉 20重量份
乳糖 75重量份
聚乙烯吡咯烷酮 2重量份
硬脂酸镁 3.6重量份
欧巴代 10.5重量份。
6.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮优选聚乙烯吡咯烷酮K30。
7.如权利要求1-6任一所述甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂的制备方法如下：
将原辅料分别过筛，备用；取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
8.如权利要求7所述甲磺酸帕珠沙星片的制备方法，其特征在于该片剂的制备方法如下：
将原辅料分别过80目筛，备用；取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮K30的75％的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃沸腾干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得；
其中包衣方法如下：将欧巴代包衣材料适量加入20％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成8％的包衣液；转速为20r/min，温度保持在40℃以下；均匀喷入包衣液，直到片剂表面完全为包衣材料所覆盖，继续保持40℃约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣；即制得甲磺酸帕珠沙星薄膜衣片。
9.如权利要求1-8任一所述制得的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于检测方法包括如下方法中的一种或几种：
检查：右旋异构体 照高效液相色谱法照中国药典附录测定
色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取L-苯丙氨酸1.32g，硫酸铜1g，加水1000ml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5，制得手性溶液备用；以手性溶液-甲醇为80∶20作流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左、右旋体之间的分离度应大于1.5；理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500；
测定法 取本发明药物，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含甲磺酸帕珠沙星1mg的供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品适量，加0.1mol/L的盐酸溶液制成每1ml中约含0.2mg的帕珠沙星消旋体溶液，作为对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测灵敏度，使帕珠沙星左旋异构体的峰高为满量程的50％，再取供试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，右旋体峰面积占左右旋体峰面积之和不得过0.5％；
有关物质：照高效液相色谱法测定照中国药典附录色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸为50∶50∶0.2，用三乙胺调pH值至5.0为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法：取本品适量，加流动相制成每1ml约含0.3mg帕珠沙星的供试品溶液，量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积；
含量测定：照高效液相色谱法照中国药典附录测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸为50∶50∶0.2，用三乙胺调pH值至5.0，作为流动相；检测波长为240nm，理论板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000；
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量，约相当于帕珠沙星75mg，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，作为供试品溶液；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的90.0～110.0％。
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