CN102688252A - 一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法。本发明所述阿卡波糖口服固体制剂组合物由阿卡波糖、填充剂、润滑剂组成，其粉末流动性及可压性均有很大的提高，且制得的固体制剂吸湿性更低，稳定性更好，具有良好的工业应用前景。

Description

一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿卡波糖属于α-糖苷酶抑制剂类药物，是一种复合低聚四碳糖，可竞争性抑制小肠肠道刷状缘壁细胞α-糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，延缓双糖和多糖的水解吸收，从而有效降低餐后血糖。阿卡波糖是通过延缓碳水化合物在肠道的吸收直接降低餐后血糖，此种独特的机制不仅单药治疗可有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)，疗效与磺脲类药物或二甲双胍相当，而且可安全有效地与其他降糖药联合使用，对于使用胰岛素的患者，联合使用阿卡波糖，不仅可以改善血糖控制，还能减少胰岛素用量，降低低血糖发生的危险。即使是1型糖尿病，同样可以从胰岛素和阿卡波糖的联合治疗中受益。

阿卡波糖几乎不经肠道吸收，所以全身不良反应少见，仅表现为轻至中度的局部胃肠道不适，在治疗过程中只要把握“小量开始，缓慢增加”的原则，就可以提高患者对治疗的依从性和耐受性。因此，阿卡波糖因其用途广，副作用小，越来越多被临床医生重视和使用。

阿卡波糖吸湿性强，制成的片剂易吸湿变硬，影响崩解和溶出，同时制剂吸湿也降低了储存过程中的稳定性。CN 100464754C公开了阿卡波糖药物组合物及其制备方法，采用干法直接压片工艺，且处方中排除吸湿性较强的干粘合剂，如PVP、糊精等，该发明分别从制备工艺及处方组成上考虑减少片子的吸湿性，如放弃传统的湿法制粒工艺（避免使用水）、采用粉末直接压片工艺而不是干法制粒工艺（减少工艺步骤缩短暴露时间）、选择吸湿性低的辅料等措施。本发明人尝试使用CN100464754C发明的处方进行压片，发现粉末的流动性和可压性并不理想。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种阿卡波糖口服固体制剂组合物，所述组合物粉末的流动性及可压性均有很大的提高，且制得的固体制剂吸湿性更低，稳定性更好。

本发明所述阿卡波糖口服固体制剂组合物按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-4份

润滑剂：0.03-0.06份

其中，所述填充剂为微晶纤维素和一种或几种淀粉类辅料的混合物，所述润滑剂选自胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

发明人通过对其处方中的润滑剂用量进行筛选，惊奇地发现增加处方中润滑剂的用量，粉末的流动性、可压性有良好的改善，且将本发明制得的片子与CN100464754C发明中处方9的片子暴露于相同的湿度环境中，本发明制得的固体制剂吸湿性更低，稳定性更好。疏水性润滑剂用量的增加，尤其是1份阿卡波糖先与不少于0.02份疏水性胶态二氧化硅混合均匀，使得阿卡波糖粉末暴露在空气中的比表面积减少，近一步降低阿卡波糖的吸湿，保证制剂的稳定性。

作为优选，本发明所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物，按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-2份

润滑剂：0.04-0.05份。

更优选地，本发明所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物，按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-2份

二氧化硅：0.02-0.04份

硬脂酸镁：0.01-0.04份。

在本发明的具体实施方式中，所述阿卡波糖口服固体制剂组合物，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉的混合物。

本发明的另一个目的是提供所述阿卡波糖口服固体制剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

第一步：先将阿卡波糖和润滑剂胶态二氧化硅混合；

第二步：直接与填充剂一次性混合均匀；

第三步：加入疏水性润滑剂硬脂酸镁混匀，压片。

发明人通过大量的对比试验发现，1份阿卡波糖先与不少于0.02份具有助流作用的润滑剂胶态二氧化硅混合均匀后，直接与微晶纤维素和淀粉类辅料混合均匀即可得到流动性和可压性均非常理想的粉末，无需向CN100464754C发明中提到的先加入微晶纤维素混合，再加入淀粉类混合均匀，工业化生产过程中减少了一步混合工艺，缩短物料在空气中的暴露时间，近一步减少制备过程中的吸湿。

胶态二氧化硅为小粒径大比表面积的无定形粉末，与阿卡波糖粉末混合后，分布在阿卡波糖粉末粒子的表面，改善阿卡波糖粉末的流动性；另一方面，胶态二氧化硅为一种疏水的极细二氧化硅，不易被水润湿，特别适合于对水敏感的粉末中作抗结块剂。因此，胶态二氧化硅在本发明中既可以提高阿卡波糖粉体的流动性，又同时保证阿卡波糖制剂在储存过程中的稳定性。

另外，本发明人通过对比试验发现，无需先混合微晶纤维素和阿卡波糖粉末，再与其他填充剂混合，而是阿卡波糖粉末和润滑剂胶态二氧化硅混合后，直接和所有填充剂一次性混合均匀，混合工艺进一步简化，更适宜工业化生产，同时进一步缩短物料在空气中的暴露时间，保证成品的质量。

与现有技术相比,本发明具有如下优点：

1、在高湿（RH92.5%）条件下以裸片放置10天，参比制剂及对比例（CN 100464754C）制得的片子较易吸湿，不但外观颜色发生变化，且含量也相应减少，杂质明显增加。本发明制得的片剂外观、含量、有关物质均未见明显改变。

发明人发现因增加处方中润滑剂的用量，粉末的流动性及可压性均有很大的提高。另一方面处方中疏水性润滑剂胶态二氧化硅及硬脂酸镁用量增加，且不易被水润湿的胶态二氧化硅与吸湿性较强的活性成分阿卡波糖先混合，减少阿卡波糖与外环境的接触面积，从而进一步减少片子的吸湿。

2、与CN100464754C发明的制备工艺相比，本发明制备过程减少了一步混合工艺，从而进一步缩短物料暴露在空气中的时间，工艺更简单，更易保证产品的质量。

3、与CN100464754C发明的处方9及参比制剂处方相比，在高湿条件下（RH 92.5%）放置10天，本发明的处方崩解更快，吸湿增重更低，杂质增加最少，本发明的处方制得的片剂长期放置稳定性最好。

附图说明

图1为高湿(RH 92.5%)条件下放置10天阿卡波糖片溶出曲线对比图。

具体实施方式

本发明公开了一种阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：

制备方法：

称取处方量的微晶纤维素102、淀粉、预胶化淀粉，过30目筛。将处方量的阿卡波糖和胶态二氧化硅加入到W-100型双锥混合机(哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司)，混合均匀（变频器频率：35Hz,混合时间：5min）后过30目筛，加入微晶纤维素102、淀粉、预胶化淀粉混合均匀（变频器频率：35Hz，混合时间：60min），最后加入硬脂酸镁混合均匀（变频器频率：35Hz，混合时间：5min），压片。

实施例2：

制备方法：同实施例1。

实施例3：

制备方法：同实施例1。

实施例4：

制备方法：同实施例1

实施例5：

制备方法：同实施例1

对比例：处方组成同CN100464754C处方9

制备方法：同实施例1

实施例6：不同处方的流动性、可压性、崩解时间、吸湿增重比较，结果见表1。

表1不同处方的流动性、可压性、崩解时间、吸湿增重比较结果

※：硬度结果是在使用相同的主压（5KN）时，压制的片子的硬度范围。参比制剂（拜糖苹，拜耳医药保健有限公司，生产批号：BJ01063）

结论：由上表可知，本发明实施例1～4，因增加处方中润滑剂的用量，粉末的流动性及可压性均有很大的提高。另一方面处方中疏水性润滑剂胶态二氧化硅及硬脂酸镁用量增加，且不易被水润湿的胶态二氧化硅与吸湿性较强的活性成分阿卡波糖先混合，减少阿卡波糖与外环境的接触面积，从而进一步减少片子的吸湿。

实施例7：高湿试验

试验设计：将本发明实施例1~4、对比例（处方同CN 10046454C处方9）和参比制剂（拜糖苹，拜耳医药保健有限公司，生产批号：BJ01063）的裸片在高湿（RH 92.5%）条件下考察10天。

1)外观：目测

2)含量测定：

色谱条件与系统适用性试验用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液-乙腈(28:72)为流动相；流速为2ml/min；柱温35℃，检测波长为210nm。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于阿卡波糖250mg)，置25ml量瓶中，加水约15ml，超声处理10分钟，加水稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿卡波糖对照品同法测定，按外标法以峰面积计算。

3）有关物质

取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液。另精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的液相色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调整检测器灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程的25％。再分别量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

以自身主成分稀释对照法计算总杂质的含量。

结果见表2。

表2高湿(RH 92.5%)条件下放置10天,阿卡波糖片外观、含量、有关物质结果

结论：由上表可以看出，在高湿（RH92.5%）条件下以裸片放置10天，参比制剂及对比例制得的片子较易吸湿，不但外观颜色发生变化，且含量也相应减少，杂质明显增加。本发明制得的片剂外观、含量、有关物质均未见明显改变，本发明制得的片剂在高湿条件下稳定性更好。

4）溶出度测定

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于溶出的不同时间点，取溶液适量，滤过，取续滤液照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾600mg，无水磷酸氢二钠279mg，加水100ml溶解并稀释至1000ml)-乙腈(95:5)为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长为210nm，柱温40℃。取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

另取阿卡波糖对照品适量，精密称定，加水溶解并制成相应浓度的溶液作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。结果见表3及图1。

表3高湿(RH 92.5%)条件下放置10天,阿卡波糖片溶出结果

时间(min)	对比例	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	参比制剂
							0	0	0	0	0	0	0
5	30.34	54.21	58.76	53.55	55.34	40.00
							10	56.34	84.23	88.34	86.34	86.34	67.39
20	85.45	99.34	99.34	99.76	100.34	85.10
							30	88.98	99.32	99.89	100.23	100.56	93.72
45	92.34	100.02	100.02	100.87	100.78	94.37

结论：本发明实施例1~4、对比例（处方同CN10046454C处方9）和参比制剂的裸片在高湿（RH 92.5%）条件下放置10天后，在溶出的初始阶段，因对比例及参比制剂吸湿变硬，由于崩解时间延迟溶出量明显低于本发明处方。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种阿卡波糖口服固体制剂组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-4份

润滑剂：0.03-0.06份

其中，所述填充剂为微晶纤维素和一种或几种淀粉类辅料的混合物，所述润滑剂选自胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-2份

润滑剂：0.04-0.05份。

3.根据权利要求1所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

阿卡波糖：1份

填充剂：1-2份

二氧化硅：0.02-0.04份

硬脂酸镁：0.01-0.04份。

4.根据权利要求1所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉的混合物。

5.根据权利要求1-4任一项所述的阿卡波糖口服固体制剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

第一步：先将阿卡波糖和润滑剂胶态二氧化硅混合；

第二步：直接与填充剂一次性混合均匀；

第三步：加入疏水性润滑剂硬脂酸镁混匀，压片。

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