CN101019874A

CN101019874A - 阿卡波糖药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101019874A
Application number: CNA2007100205603A
Authority: CN
Inventors: 姚忠立; 杜艳; 韩敏
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-12
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2007-08-22
Anticipated expiration: 2027-03-12
Also published as: CN100464754C

Abstract

本发明公开了一种含有阿卡波糖的药物组合物，包括阿卡波糖、填充剂、润滑剂。此组合物可制成片剂。本发明通过具体辅料的优选，不含有PVP，克服了原有片剂易吸潮的缺陷，同时具有良好的制剂性能。本发明还提供了一种制备此片剂的方法，即先将阿卡波糖和有助流作用的润滑剂混合，混合后加入填充剂，再加入润滑剂混合，压片，以保证能制成符合药学标准的制剂。

Description

阿卡波糖药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是含有阿卡波糖的药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿卡波糖(Acarbose)，其化学名为O-4，6-双脱氧-4-[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基-3-羟甲基-2环己烯基-1-氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-吡喃葡萄糖，主要用于II型糖尿病的治疗。目前临床上使用的为片剂与胶囊剂，片剂的服用方法为餐前或餐中与前几口食物一起咀嚼服用。

由于其物理性质的特殊性，阿卡波糖片易吸潮变硬，用传统的湿法制粒工艺会结块，给压片工艺造成不良影响，并且会引起崩解时间延长进而严重影响药效。如果采用干法直接压片工艺，因阿卡波糖本身不具备粘合性和可压性，需要加入干粉粘合剂，如PVP、糊精等，但常用的粘合剂本身就极易吸潮，片剂存贮中易吸潮变硬；又因为阿卡波糖原粉流动性差，片剂规格为50mg/片，加入有限的辅料量很难改善其成型性、流动性。一直以来，压片采用先干法制粒，再整粒压片的工艺。这种工艺也存在生产周期长、物料损耗大的缺陷，同时，也因为干法制粒过程使得物料在空气中暴露时间长，阿卡波糖吸潮量增加，崩解时间延长，使得产品硬度增大，不利于咀嚼服用，影响药效的发挥。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中，在制备制剂过程中存在的困难及所制得的片剂易吸潮、崩解慢等缺陷。

本发明提供了一种含有阿卡波糖的组合物，按重量份数计，包括：

阿卡波糖 1份

填充剂 1--4份

润滑剂 0.01--0.03份

其中所述的填充剂选自微晶纤维素或微晶纤维素和一种或几种淀粉类辅料的混合物，考虑到阿卡波糖为糖尿病用药，尽量避免乳糖等对糖尿病患者不适的辅料的使用；所述的润滑剂选自常规制剂所用的润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或氢化植物油中的一种或几种，其中二氧化硅、滑石粉可以起助流剂作用，优选硬脂酸镁和二氧化硅，以保证更好的润滑效果。

考虑到患者服用阿卡波糖方便性，单剂量重量不宜过大，另外淀粉类辅料水解也将产生葡萄糖，所以应尽量减少处方中的辅料量，所以优选为：

阿卡波糖 1份

填充剂 1.5份

润滑剂 0.02份。

其中所述的填充剂选自微晶纤维素或微晶纤维素和一种或几种淀粉类辅料混合物，考虑到阿卡波糖为糖尿病用药，尽量避免乳糖等对糖尿病患者不适的辅料的使用；所述的润滑剂选自常规制剂所用的润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或氢化植物油中的一种或几种，其中二氧化硅、滑石粉可以起助流剂作用，优选硬脂酸镁和二氧化硅，以保证更好的润滑效果。

其中填充剂所选的淀粉类辅料包括淀粉、可压性淀粉。按重量份数计，填充剂包括：

微晶纤维素 1份

淀粉 0-2份

可压性淀粉 0-2份

考虑到工业化生产的辅料供应渠道以及生产成本等因素，填充剂优选为：

微晶纤维素 1份

淀粉 0.5-2份

可压性淀粉 0.5-2份

以混合后的药物组合物粉末流动性及制剂成型性和成品外观质量作为考察指标对处方进行筛选，得到以下更为优选的填充剂组合：

微晶纤维素 1份

淀粉 1.25份

可压性淀粉 1.5份

本发明最优选的含有阿卡波糖的组合物为：

阿卡波糖 1份

微晶纤维素 0.4份

淀粉 0.5份

可压性淀粉 0.6份

硬脂酸镁 0.01份

二氧化硅 0.01份

本药物组合物适宜于制备成片剂。

本发明通过实验对辅料的精心挑选，采用直接压片工艺达到产品质量要求，避免使用湿法制粒工艺，从而减少药物物理性质改变而导致的崩解时间延长及药效降低的不良影响。在传统的直接压片工艺中，对于本身没有粘合性而且处方中主药比例大的处方中，常选用PVP作为黏合剂，而实验数据表明PVP暴露在75％的环境中24小时，吸潮量约12％，外观有明显变化。而阿卡波糖遇少量水分后立即变硬，服用时不易嚼碎，而影响药效。在本发明的处方中不含有PVP类粘合剂，大大降低了由于处方中辅料吸潮而引起阿卡波糖变色和片面变硬，从而提高阿卡波糖片的质量稳定性，保证药效的发挥。

在工业生产中，去除粘合剂后，很难生产出符合质量要求的阿卡波糖片剂。本发明通过选用微晶纤维素作为填充剂，巧妙地利用微晶纤维素所具有的多支形的特殊结构，在压片过程中起到骨架的作用，以保证本发明所提供的含阿卡波糖的药物组合物具有可压性，从而可以用于制片。采用本发明生产的阿卡波糖片剂与传统处方(含有PVP粘合剂)硬度和片面光洁度相一致，符合药品标准，同时还具有吸潮量小，崩解时间短的优势(表1)。

表1本发明与传统处方制备的阿卡波糖片质量及稳定性对比

	硬度	脆碎度	崩解时间(分钟)	24h相对湿度75％条件
				24h相对湿度75％条件		外观	吸潮增重
				本发明	8-10	外观	吸潮增重	0.5％	7	白色	14％
含有PVP粘合剂的处方	7-9	0.6％	12	本发明	8-10	微黄	33％	0.5％	7	白色	14％

实验数据表明，对于阿卡波糖，在使用微晶纤维素或微晶纤维素和淀粉类辅料特定的混合配比下，才能保证粉末具有良好的可压性和流动性，保证片剂成型性，使阿卡波糖片具有良好的质量及稳定性。

下表(表2，表3)为阿卡波糖片硬度、脆碎度及吸潮量等指标：

表2含有阿卡波糖药物组合物的组成

处方	阿卡波糖	PVP	微晶纤维素	可压性淀粉	淀粉	润滑剂	助流剂
处方	阿卡波糖	PVP	微晶纤维素	可压性淀粉	淀粉	润滑剂	助流剂	1	1	0.4	0.3	0.5	0.5	0.01	0.01
2	1	0.4	0	0.5	0.5	0.01	0.01	1	1	0.4	0.3	0.5	0.5	0.01	0.01
2	1	0.4	0	0.5	0.5	0.01	0.01	3	1	0	1	0	0	0.005	0.005
4	1	0	0.5	1.0	1.0	0.01	0.05#	3	1	0	1	0	0	0.005	0.005
4	1	0	0.5	1.0	1.0	0.01	0.05#	5	1	0	0.5	0.25	0.25	0.005*	0.01#
6	1	0	0.8	1.5	1.5	0.01*	0.02	5	1	0	0.5	0.25	0.25	0.005*	0.01#
6	1	0	0.8	1.5	1.5	0.01*	0.02	7	1	0	0.6	0.4	0.5	0.01	0.01
8	1	0	0.6	0.4	0.6	0.01	0.01	7	1	0	0.6	0.4	0.5	0.01	0.01
8	1	0	0.6	0.4	0.6	0.01	0.01	9	1	0	0.4	0.5	0.6	0.01	0.01

其中润滑剂下带*的为氢化植物油，其余为硬脂酸镁；助流剂下带#的为滑石粉，其余为二氧化硅。

表3阿卡波糖片硬度、脆碎度及吸潮量等指标

	流动性(以休止角考察)	硬度	脆碎度	崩解时间(分钟)	24h相对湿度75％条件
					24h相对湿度75％条件		外观	吸潮增重
					处方1	50	外观	吸潮增重	8-9	0.6％	12	微黄	33％
处方2	48	8-9	0.5％	13	处方1	50	微黄	35％	8-9	0.6％	12	微黄	33％
处方2	48	8-9	0.5％	13	处方3	42	微黄	35％	3-4	1.2％	7	白色	15％
处方4	45	3-4	2.0％	5	处方3	42	白色	18％	3-4	1.2％	7	白色	15％
处方4	45	3-4	2.0％	5	处方5	44	白色	18％	6-7	1.6％	7	白色	18％
处方6	41	5-7	1.2％	7	处方5	44	白色	15％	6-7	1.6％	7	白色	18％
处方6	41	5-7	1.2％	7	处方7	40	白色	15％	7-8	0.7％	6	白色	16％
处方8	40	5-7	0.9％	7	处方7	40	白色	13％	7-8	0.7％	6	白色	16％
处方8	40	5-7	0.9％	7	处方9	41	白色	13％	7-9	0.6％	7	白色	14％

通过上表，可以看出本发明提供的阿卡波糖药物组合物，不易吸潮，并且崩解快。同时本发明所提供的阿卡波糖药物组合物充分考虑了辅料来源及价格等因素，适宜于工业化生产。

同时，本发明还公开了一种适宜工业化的制备阿卡波糖组合物的方法，先将阿卡波糖和有助流作用的润滑剂混合，混合后加入填充剂，如果填充剂中含有淀粉类辅料，必须先加入徽晶纤维素，混合后再加入淀粉类填充剂混合，最后加入润滑剂混合。具体来说，先将处方量的阿卡波糖和具有助流作用的润滑剂(如二氧化硅、滑石粉)加入到混合器内混合，使得助流作用的润滑剂先在阿卡波糖粉末颗粒表面分布，改善阿卡波糖的流动性，从而保证混合的均一性和粉末良好的流动性；第二步加入微晶纤维素，能够使阿卡波糖粉末分散在微晶纤维素颗粒的多支结构中，改善了阿卡波糖的可压性；第三步，视具体处方确定是否加入淀粉类填充剂；第四步，加入润滑剂(如硬酯酸镁、氢化植物油)，压片。

如果采用常规的辅料添加方式进行制片，或不按本发明所提供方法进行混合压片，阿卡波糖流动性差，很难保证混合的均一性，同时微晶纤维素的骨架作用不能很好发挥，混合后的粉末含量均匀度差，压片生产中的成型性及片剂的硬度、脆碎度都很难保证，不符合药品质量要求。

此外，本发明提供的制备方法，生产周期短、物料损耗小，同时，物料在空气中暴露时间也缩短了，从而更适宜于工业化，并更好地保证了成品的质量。

本发明提供的制备阿卡波糖药物给合物的方法，使得该组合物能够保证良好的均一性、流动性以及压片生产中的成型性，达到最优的工业效果。

具体实施方式

实施例

阿卡波糖 100克

微晶纤维素 40克

淀粉 50克

可压性淀粉 60克

硬脂酸镁 0.1克

二氧化硅 0.1克

此处方以不同的制备方法分别进行制片。

制备方法1：先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。

制备方法2：

先将处方量的阿卡波糖和微晶纤维素混合5分钟，加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，再将处方量的硬脂酸镁和二氧化硅加入混合器混合1分钟。压成2000片。

制备方法3：

先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，再加入微晶纤维素混合5分钟，最后加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟。压成2000片。

按三种方法制备得到的制剂的粉末流动性、含量均一性和可压性对比见下表：

	流动性(以休止角考察)	硬度	脆碎度	含量均一性(RSD)
	流动性(以休止角考察)	硬度	脆碎度	含量均一性(RSD)	制备方法1	41	7-9	0.6％	0.03％
制备方法2	50	7-8	0.6％	1.5％	制备方法1	41	7-9	0.6％	0.03％
制备方法2	50	7-8	0.6％	1.5％	制备方法3	42	3-4	2.1％	0.6％

如上表所示，按制备方法1所制备得到的片剂粉末流动性、含量均一性和可压性最佳。

Claims

1.含阿卡波糖的药物组合物，按重量份计，包括：

阿卡波糖 1份，

填充剂 1--4份，

润滑剂 0.01--0.03份；

其中所述的填充剂，按重量份数计，包括：

微晶纤维素 1份，

淀粉 0-2份，

可压性淀粉 0-2份；

其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或氢化植物油中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的含阿卡波糖的药物组合物，其特征在于，按重量份计，包括：

阿卡波糖 1份，

填充剂 1.5份，

润滑剂 0.02份。

3.根据权利要求1所述的含阿卡波糖的药物组合物，其特征在于所述的填充剂，按重量份数计，包括：

微晶纤维素 1份，

淀粉 0.5-2份，

可压性淀粉 0.5-2份。

4.根据权利要求3所述的含阿卡波糖的药物组合物，其特征是所述的填充剂，按重量份数计，包括

微晶纤维素 1份，

淀粉 1.25份，

可压性淀粉 1.5份。

5.根据权利要求1所述的含阿卡波糖的药物组合物，用于制成片剂。

6.制备如权利要求5所述的阿卡波糖片剂的方法：先将阿卡波糖和有助流作用的润滑剂混合，混合后加入填充剂，再加入润滑剂混合，压片。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当填充剂中含有淀粉类药用辅料时，在将阿卡波糖和有助流作用的润滑剂混合之后，先加入微晶纤维素混合后，再加入淀粉类药用辅料混合，加入润滑剂混合，压片。