CN104998268A

CN104998268A - 一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN104998268A
Application number: CN201510459296.8A
Authority: CN
Inventors: 钱颖; 马晓华; 李远福
Original assignee: SCCPC
Current assignee: SCCPC
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2035-07-30
Also published as: CN104998268B

Abstract

本发明公开了一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法，具体为阿卡波糖片，其处方组成为填充剂选自无水乳糖、低水分淀粉中的一种或几种。相对于现有技术，本发明通过筛选片剂中辅料的种类，提供了一种采用简单的制备工艺即可达到制剂水分低、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物。本发明制备的产品稳定性好，片剂外观、杂质等各项目指标的稳定性显著优于拜耳市售产品拜唐苹，且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。

Description

一种阿卡波糖药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖组合物及其制备方法,属于药物制剂领域。

背景技术

阿卡波糖，化学名：O-4,6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-)-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖。阿卡波糖由德国拜耳公司开发成功并于1990年在德国上市。1994年在我国上市销售，是一种新型的口服降糖药，它是一种生物合成的假性四糖，可以降低餐后血糖的升高，使平均血糖值下降，且其几乎不经肠道吸收，所以全身不良反应少见，仅表现为轻至中度的局部胃肠道不适，可以提高患者对治疗的依从性和耐受性。因此，阿卡波糖因其用途广，副作用小，越来越多被临床医生重视和使用。

由于其特殊的物理性质，阿卡波糖极易吸湿并潮解，吸潮后变硬，严重影响口感和药效.有数据显示，阿卡波糖制剂的稳定性和其水分密切相关，日本专利文献(公开号NO.39340/1995)曾指出：阿卡波糖的含水量超过6％时，其在60℃下储存6个星期就会出现主成分降解并伴随变色现象，且吸湿降解后除有关物质增加明显，其外观变色还易出现花斑片，导致患者的顺应性下降。阿卡波糖片由于主成分易吸湿的特性，在储存过程中还会出现片剂硬度增加，崩解迟缓的现象。

中国专利文献CN101019874A公开了阿卡波糖药物组合物及其制备方法，采用干法直接压片工艺，且处方中排除吸湿性较强的干粘合剂，如PVP、糊精等，该发明分别从制备工艺及处方组成上考虑减少药片的吸湿性，如放弃传统的湿法制粒工艺(避免使用水)、采用粉末直接压片工艺而不是干法制粒工艺(减少工艺步骤缩短暴露时间)、选择吸湿性低的辅料等措施。该工艺具体通过减少易吸湿的粘合剂的用量来减少片剂的吸湿性，但其还使用了微晶纤维素和淀粉这些含水量高且易吸湿的辅料，因此其防止药物吸湿的效果不明显。中国专利文献CN102688252A公开了阿卡波糖口服固体制剂组合物及其制备方法，通过对其处方中润滑剂的用量进行筛选，只需一次性混合填充剂即可保证制得的片剂外观、粉末流动性及可压性具有良好的改善。本发明人尝试使用CN101019874A、CN102688252A发明的处方进行压片，发现片剂的稳定性并不理想，容易吸湿、有关物质增加明显、颜色变化程度较严重，稳定性有待于提高。

本发明要解决的技术问题为提供一种水分低、不易吸湿，且具有一定防潮性能的阿卡波糖药物组合物，所述组合物粉末的流动性及可压性均有很大的提高，且制得的固体制剂吸湿性更低，稳定性更好。

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有阿卡波糖药物组合物容易吸湿、有关物质增加明显、颜色变化程度较严重、制剂稳定性差的技术缺陷，从而提出一种低水分、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物及制备方法。

为此，本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物，按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、填充剂60-100份、润滑剂3-7份，所述填充剂选自无水乳糖、低水分淀粉、低水分微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。

优选的，填充剂为无水乳糖、低水分淀粉。

优选的，上述药物组合物还包括：粘合剂2-6份、粘合剂溶剂适量，所述粘合剂选自乙基纤维素、尤奇特RL、尤奇特RS、尤奇特NE30D、醋酸纤维素中的一种或多种，所述粘合剂溶剂选自乙醇、水中的一种或多种。粘合剂优选乙基纤维素；粘合剂溶剂优选80％乙醇或95％乙醇。

优选的，所述药物组合物为片剂。

优选的，上述药物组合物还包括：包衣材料2-6份，所述包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂RL、尤奇特RS、尤奇特NE30D中的一种或多种；优选乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯。

优选的，上述药物组合物中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山萮酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中、硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和二氧化硅。

优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸镁1份；

优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份、80％乙醇适量；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸镁1份、80％乙醇适量；

优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸镁1份、80％乙醇适量、乙基纤维素2-6份；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸镁1份、80％乙醇适量、乙基纤维素4份；

优选的，本发明提供一种阿卡波糖药物组合物，优选按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、无水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、粘合剂溶剂95％乙醇适量、粘合剂乙基纤维素1-5份、硬脂酸镁1份、包衣材料含有乙基纤维素2-3份、邻苯二甲酸二乙酯0.4-0.8份、滑石粉0.4-0.8份、80％乙醇适量；优选阿卡波糖50份、无水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、粘合剂溶剂95％乙醇适量、粘合剂乙基纤维素4份、硬脂酸镁1份、包衣材料含有乙基纤维素2.8份、邻苯二甲酸二乙酯0.56份、滑石粉0.56份。

本发明提供一种用于治疗糖尿病的阿卡波糖药物组合物的制备方法，具体为

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和部分润滑剂混合均匀，再加入填充剂混合均匀，再加入剩余润滑剂混合均匀；

(3)压片。

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和部分润滑剂混合均匀，再加入填充剂混合均匀；

(3)用粘合剂溶剂溶解所述粘合剂，对步骤(2)中所得混合组分进行制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片。

(1)称取原辅料，分别过筛；

(4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片；

(5)包衣锅中加入片芯，控制片床温度为40℃，用蠕动泵匀速喷入包衣液进行包衣。

本发明还提供一种如上所述的阿卡波糖药物组合物在制备治疗糖尿病中的用途。

在研究过程中发现，阿卡波糖药物组合物中针对片剂的辅料，尤其是填充剂在选择时，需要选择一个相对低水分且不易吸湿的辅料，如无水乳糖、低水分淀粉。湿法制粒工艺制备阿卡波糖制剂，由于阿卡波糖遇水发黏，故粘合剂溶剂选用高浓度的乙醇溶液，75％无水乙醇，优选80％乙醇。粘合剂选用水不溶性的材料如乙基纤维素、尤特奇RL、RS、NE30D等，此类材料具有疏水性，适合用于对湿敏感的原料，且疏水性的材料可包裹在颗粒表面，使得制备的素片在储存过程中也具备一定的斥水能力，片芯水分增长较普通片慢。而又由于此类材料的疏水性，加入量过大时会导致溶出及崩解减慢，故其需要一个低比例，大概范围在0.01％—5％，超过5％，其溶出度会出现一个明显下降，不合格。在此基础上，再对素片进行一个防潮包衣的包覆，可进一步保护片芯，使得有关物质增长减慢，同时变色程度减轻。片芯易吸水，若使用水性介质，在包衣过程中会有水分摄入目，影响产品的稳定性，因而包衣也宜选用醇性介质。醇性介质指60％乙醇-无水乙醇，优选80％乙醇。为使膜衣具备较好的防潮性能，需选用脂溶性包衣材料如乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸醋酯、水不溶的聚丙烯酸树脂类。同样由于此类材料的疏水性，包衣增重过多则溶出会减慢，故其包衣增重不宜超过5％。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，在辅料的选择上，与现有技术有很大区别，从原辅料中的填充剂开始，就选择低水分的辅料，且本发明选择了高浓度的乙醇，非但不会带入水分，而且在一定程度上，在乙醇的挥发过程中，可以带走原辅料已带有的水分。且粘合剂选择疏水性辅料，更进一步增加产品的疏水性能。减少产品的吸湿、提高稳定性。因而通过筛选片剂中辅料的种类，本发明提供了一种采用简单的制备工艺即可达到制剂水分低、不易吸湿且具备一定防潮性能、稳定性好的阿卡波糖药物组合物。本发明制备的产品稳定性好，片剂外观、杂质等各项目指标的稳定性显著优于拜耳市售产品拜唐苹，且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。

具体实施方式

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量或体积单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1：阿卡波糖片

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
无水乳糖	50
		低水分淀粉	30
二氧化硅	4
		硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合均匀，再与无水乳糖、低水分淀粉混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀；

(3)压片。

实施例2：阿卡波糖片

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
无水乳糖	50
		低水分淀粉	30
二氧化硅	4
		80％乙醇	适量
硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合均匀，再与无水乳糖、低水分淀粉混合均匀；

(3)用80％的乙醇溶液对其制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)加入硬脂酸镁混匀后压片。

实施例3：

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
无水乳糖	50
		低水分淀粉	30
二氧化硅	4
		乙基纤维素	4
80％乙醇	适量
		硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(3)用10％的乙基纤维素溶液(适量80％乙醇配制)对其制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)加入硬脂酸镁混匀后压片。

实施例4：

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
无水乳糖	50
		低水分淀粉	30
二氧化硅	4
		乙基纤维素	4
95％乙醇	适量
		硬脂酸镁	1
乙基纤维素	2.8
		邻苯二甲酸二乙酯	0.56

滑石粉	0.56
		80％乙醇	适量

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(3)用10％的乙基纤维素溶液(适量95％乙醇配制)对其制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)加入硬脂酸镁混匀后压片；

(5)包衣液的配制：将2.8重量份乙基纤维素溶于80％乙醇中，加入邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉，分散均匀，过60目筛，备用；

(6)包衣锅中加入片芯，控制片床温度为40℃，包衣增重为2.9％。

对比例1：

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
一水乳糖	50
		淀粉	30
二氧化硅	4
		硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合均匀，再与一水乳糖、淀粉混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀；

(3)压片。

对比例2：

拜耳公司生产的阿卡波糖片，商品名：拜唐苹，批号：BJ17249

对比例3：

原辅料

用量(g)

阿卡波糖	50
		无水乳糖	50
低水分淀粉	30
		二氧化硅	4
羟丙基甲基纤维素	4
		80％乙醇	适量
硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(3)用羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液对其制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)加入硬脂酸镁混匀后压片。

对比例4：

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
无水乳糖	50
		低水分淀粉	30
二氧化硅	4
		乙基纤维素	5
80％乙醇	适量
		硬脂酸镁	1
欧巴代	3.9
		80％乙醇	适量

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(3)用羟丙基纤维素溶液(适量80％乙醇配制)对其制粒，过20目筛整粒，干燥；

(4)加入硬脂酸镁混匀后压片；

(5)包衣液的配制：将欧巴代均匀分散在适量80％乙醇中，过60目筛备用；

对比例5：

专利CN102688252A中的杂质增长相对最少的实施例及其制备方法

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
微晶纤维素102	20
		淀粉	38
预胶化淀粉	25
		二氧化硅	1
硬脂酸镁	1

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合均匀，再与微晶纤维素102、淀粉和预胶化淀粉混合均匀；

(3)加入硬脂酸镁混匀后压片；

对比例6：

专利CN101019874A中未变色且吸湿增重相对最少的处方及其制备方法

原辅料	用量(g)
		阿卡波糖	50
微晶纤维素102	30
		淀粉	30
预胶化淀粉	20
		二氧化硅	0.05
硬脂酸镁	0.05

制备步骤如下：

(1)称取原辅料，分别过筛；

(2)将阿卡波糖和二氧化硅先混合3min，再与微晶纤维素102混合5min、再与淀粉和预胶化淀粉混合5min；

(3)加入硬脂酸镁混合1min后压片；

实验例1稳定性对比研究结果

将本发明实施例和对比例中产品分别用PVC泡罩包装后进行加速试验，在不同温度、湿度等影响因素下进行考察，测定各项指标，考察其稳定性情况，结果见表一。

表一

由表一结果可知，在不同温度、湿度、等条件下，本发明制得的样品中有关物质及崩解时限等稳定性指标具有明显优势。

由0天数据可知，各样品有关物质及崩解时限无显著性差异，即说明不同的处方或制备方法并不会影响样品0天的质量。对比实施例1和对比例1可知，采用低水分的填充剂，特别是无水乳糖和低水分淀粉，相对普通的辅料作为填充剂，有关物质增加较少，稳定性较好。

对比例2即拜耳市售拜唐苹，由数据可知，采用低水分辅料后，稳定性较拜耳市售拜唐苹更优；对比实施例1和实施例2的不同条件下的稳定性数据，可以看出，无论是直接混合还是湿法制粒，稳定性无显著差异。

实施例2和实施例3的差别在于是否加入疏水性的辅料制粒，由数据可知，加入疏水性的辅料制粒后，有关物质增加较少，稳定性较好；对比例3加入亲水性的辅料制粒，其稳定性明显不如实施例3，与实施例2无明显差异。

实施例3和实施例4的差别在于是否采用防潮包衣，有数据可知，对样品进一步进行防潮包衣的包覆后，有关物质增加较少，颜色变化程度减轻，稳定性较好；对比例4采用普通的薄膜包衣材料欧巴代进行包衣，其稳定性明显不如实施例4，与实施例3则无明显差异。

对比例5和对比例6分别为专利CN102688252A和CN101019874A中相对较优的处方，但从稳定性试验结果可以看出，由于其使用的填充剂并非低水分辅料，故其稳定性和对比例1并未显著差异。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种阿卡波糖药物组合物，其特征在于，按重量份计包括：阿卡波糖30-70份、填充剂60-100份、润滑剂3-7份，所述填充剂选自无水乳糖、低水分淀粉、低水分微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的阿卡波糖药物组合物，其特征在于，优选填充剂为无水乳糖、低水分淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1-2任一项所述的阿卡波糖药物组合物，其特征在于，按重量份计还包括：粘合剂2-6份、粘合剂溶剂适量，所述粘合剂选自乙基纤维素、尤奇特RL、尤奇特RS、尤奇特NE30D、醋酸纤维素中的一种或多种，所述粘合剂溶剂选自乙醇、水中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的阿卡波糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂。

5.根据权利要求4所述的阿卡波糖药物组合物，其特征在于，按重量份计还包括：包衣材料2-6份，所述包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂RL、尤奇特RS、尤奇特NE30D中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的阿卡波糖药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶、山萮酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种。

7.一种权利要求1-2任一项所述的用于治疗糖尿病的阿卡波糖组合物的制备方法，其特征在于，

(1)称取原辅料，分别过筛；

(3)压片。

8.一种权利要求3所述的用于治疗糖尿病的阿卡波糖组合物的制备方法，其特征在于，

(1)称取原辅料，分别过筛；

(4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片。

9.一种权利要求5所述的用于治疗糖尿病的阿卡波糖组合物的制备方法，其特征在于，

(1)称取原辅料，分别过筛；

(4)再加入剩余润滑剂混合均匀压片；

10.一种权利要求1-6之一所述的阿卡波糖组合物或按权利要求7-9之一所述的制备方法制备得到的阿卡波糖组合物在制备治疗糖尿病中的用途。