CN110507621A

CN110507621A - 一种劳拉西泮片的制备方法

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Publication number: CN110507621A
Application number: CN201910875387.8A
Authority: CN
Inventors: 侯奇伟; 张玉霞; 伍忆; 姜天阳; 杨爔炎; 李基程
Original assignee: Hunan Dongting Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Dongting Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-09-17
Filing date: 2019-09-17
Publication date: 2019-11-29

Abstract

本发明公开了一种劳拉西泮片的制备方法，其包括：将第一包材与劳拉西泮混合，得到预混物；将预混物粉碎，得到预碎料；将预碎料与第二包材混合，得到混合物；将混合物过筛造粒，得到颗粒料；将颗粒料与第三包材、微晶纤维素混合第一预设时间；加入硬脂酸镁，混合第二预设时间；得到压片料；将压片料压片，得到劳拉西泮片成品。相应的，本发明还公开了一种劳拉西泮片。本发明采用多次混合的工艺，在药物外围形成了良好的包层；有效提升了劳拉西泮药物的稳定性，增大了药物的溶出速度，提升了药物的生物利用度，增强了疗效。

Description

一种劳拉西泮片的制备方法

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，尤其涉及一种劳拉西泮片的制备方法和劳拉西泮片。

背景技术

劳拉西泮片的活性成份是劳拉西泮，化学名为：7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1,3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮，属于国家二类精神药品，用于镇静催眠,其中该药物的抗焦虑作用在本类药物中作用最强。现有的劳拉西泮片的制备方法是将原辅料混合均匀后，加乙醇溶液制软材，再进行制粒、干燥、整粒、压片等操作步骤，其片剂的溶出度较低，为80％～90％左右。

传统的劳拉西泮片崩解时间长，吸收差，生物利用度低，影响了劳拉西泮治疗作用的发挥。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种劳拉西泮片的制备方法，其崩解时间短、溶出速度快，生物利用率高。

本发明还要解决的技术问题在于，提供一种劳拉西泮片。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种劳拉西泮片的制备方法，其包括：

(1)将5～15份第一包材与1份劳拉西泮混合，得到预混物；

(2)将所述预混物粉碎至平均粒径D50为20～100μm，得到预碎料；

(3)将所述预碎料与20～50份第二包材混合，得到混合物；

(4)将所述混合物过筛造粒，所述筛网孔径≤2mm，得到颗粒料；

(5)将所述颗粒料与20～50份第三包材、20～30份的微晶纤维素和0.1～1份的硬脂酸镁混合，得到压片料；

(6)将所述压片料压片，得到劳拉西泮片成品。

作为上述技术方案的改进，步骤(1)中，采用提升式料斗混合机混合劳拉西泮和第一包材，其转速为10～20转/分钟，混合时间为2～10min。

作为上述技术方案的改进，步骤(2)中，采用气流粉碎机进行粉碎，其气源压力为0.1～0.9MPa，粉碎压力为0.1～0.9MPa，加料压力为0.1～0.9MPa。

作为上述技术方案的改进，步骤(4)中，采用提升转料整粒机进行造粒，所述提升转料整粒机的筛网孔径≤1.5mm。

作为上述技术方案的改进，步骤(5)包括：

(5.1)将所述颗粒料与20～50份第三包材、20～30份的微晶纤维素混合第一预设时间；

(5.2)加入0.1～1份硬脂酸镁，混合第二预设时间；

其中，采用提升式料斗混合机进行混料，所述第一预设时间为10～20分钟，所述第二预设时间为1～10分钟。

作为上述技术方案的改进，步骤(6)中，采用旋转式压片机进行压片，其转速为14～25转/分钟。

作为上述技术方案的改进，所述第一包材选用乳糖和/或淀粉；所述第二包材选用乳糖和/或淀粉；所述第三包材选用乳糖和/或淀粉。

作为上述技术方案的改进，所述第一包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第二包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第三包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第一包材、第二包材、第三包材中乳糖与淀粉的比例不同。

作为上述技术方案的改进，所述第一包材中，乳糖：淀粉＝1：(0.8～1.1)；第二包材中，乳糖：淀粉＝1：(1.5～2)；所述第三包材中，乳糖：淀粉＝1：(1.4～1.8)。

相应的，本发明还提供了一种劳拉西泮片，其采用上述的制备方法制备而成。

实施本发明，具有如下有益效果：

1.本发明采用多次混合的工艺，经过药物与第一包材混合、粉碎，使得第一包材与药物均匀混合；然后经过二次混合造粒；三次混合压成；通过上述工艺，在药物外围形成了良好的包层；有效提升了劳拉西泮药物的稳定性，增大了药物的溶出速度，提升了药物的生物利用度，增强了疗效。

2.本发明采用了微晶纤维素作为辅料，其可作为粘合剂，也起到促进崩解的作用，使得本发明中的劳拉西泮片崩解时间降低到5分钟以下。

3.本发明通过控制第一包材、第二包材、第三包材的成分，有效实现了劳拉西泮与包材的混合、形成良好的包裹层、促进崩解和生物利用度的作用。

4.本发明全部采用了固固混合的生产工艺，其耗能低，生产工艺简单。

附图说明

图1是本发明一种劳拉西泮片的制备方法流程图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。仅此声明，本发明在文中出现或即将出现的上、下、左、右、前、后、内、外等方位用词，仅以本发明的附图为基准，其并不是对本发明的具体限定。

参考图1，本发明提供了一种劳拉西泮片的制备方法，其包括以下步骤：

S1：将第一包材与劳拉西泮混合，得到预混物；

其中，第一包材选用乳糖和/或淀粉；优选的，选用淀粉和乳糖的混合物；进一步优选的，乳糖：淀粉＝1：(0.8～1.1)。其中，乳糖不吸湿，流动性好；淀粉可对劳拉西泮形成良好的包覆；通过上述比例的乳糖和淀粉的混合物，可促进预混物中劳拉西泮均匀分布，为后期造粒形成良好的基础。进一步优选的，乳糖：淀粉为1：0.9，采用较高组分的乳糖，能有效促进不溶性劳拉西泮的均匀分布，促进劳拉西泮的稳定性。

其中，采用提升式料斗混合机混合劳拉西泮和第一包材，其转速为10～20转/分钟，混合时间为2～10min；优选的，其转速为10～15rpm，混合时间为2～5分钟。

其中，第一包材的用量为5～15份，劳拉西泮的用量为1份；优选的，第一包材的用量为5～10份；此用量的第一包材能够对劳拉西泮形成良好的预包覆，促进其稳定性。

S2：将预混物粉碎，得到预碎料；

具体的，采用采用气流粉碎机进行粉碎，其气源压力为0.1～0.9MPa，粉碎压力为0.1～0.9MPa，加料压力为0.1～0.9MPa。气流粉碎机不仅能够实现粉碎功能，也能进一步实现劳拉西泮与第一包材的均匀混合。优选的，气源压力为0.5～0.8MPa，粉碎压力为0.5～0.8MPa，加料压力为0.4～0.6MPa。

其中，预碎料的平均粒径D50为20～100μm；通过预混合后，劳拉西泮与第一包材形成了具有一定颗粒度的预混物，如果直接采用这种预混物进行造粒，容易造成过度团聚，导致劳拉西泮分布不均，药物生物利用低的缺陷。因此，本发明进行了粉碎，将预混物破碎至粒径为20～100μm，使得其后续能够与第二包材形成良好的颗粒料。当颗粒料的平均粒径≤20μm时，颗粒比表面积较大，在后续造粒过程中，容易吸附过多的第二包材，降低疗效；当颗粒料的粒径≥100μm以后，难以造粒。

S3：将预碎料与第二包材混合，得到混合物；

其中，第二包材选用乳糖和/或淀粉；优选的，选用淀粉和乳糖的混合物；进一步优选的，乳糖：淀粉＝1：(1.5～2)。通过上述比例的乳糖和淀粉的混合物，为后期造粒打下良好基础。进一步优选的，乳糖：淀粉为1：1.8.，采用较高组分的淀粉，能够使得后续造粒得到的颗粒料粒度均匀化，进而可有效控制压成工艺，形成崩解时间较短、生物利用度高的劳拉西泮片。

进一步的，为了控制后续造粒工艺，采用20～50份的第二包材与预碎料进行混合；优选的，第二包材的使用量为35～45份。

其中，采用提升式料斗混合机混合预碎料和第二包材，其转速为10～20转/分钟，混合时间为2～10min；优选的，其转速为10～15rpm，混合时间为2～5分钟。

S4：将混合物过筛造粒，得到颗粒料；

其中，造粒后，颗粒料的粒径≤2mm，优选的，颗粒料的粒径为0.5～1.5mm。

其中，采用提升转料整粒机进行造粒，所述提升转料整粒机的筛网孔径≤1.5mm。

S5：将颗粒料与第三包材、微晶纤维素、硬脂酸镁混合；得到压片料；

具体的，S5包括：

S51：将所述颗粒料与第三包材、微晶纤维素混合第一预设时间；

其中，第三包材选用乳糖和/或淀粉；优选的，选用淀粉和乳糖的混合物；进一步优选的，乳糖：淀粉＝1：(1.4～1.8)。通过上述比例的乳糖和淀粉的混合物，上述第三包材能与微晶纤维素良好混合，在颗粒料表面再形成一层包覆膜，这层包覆膜可大幅度提升劳拉西泮片的崩解速度。优选的，乳糖：淀粉＝1：1.6。

第三包材的加入重量份为20～50份，优选的为30～40份。

其中，微晶纤维素作为可作为粘合剂，也起到促进崩解的作用；微晶纤维素的加入重量份为20～30份。

其中，采用提升式料斗混合机进行混料，所述第一预设时间为10～20分钟。

本发明通过采用不同比例的淀粉乳糖混合物包材进行三次混合，在压片料表面形成了有层次的包覆结构，实现了劳拉西泮药物的稳定性；同时这种有层次的包覆结构能有效提升药物的溶出速度，提升药物的生物利用度，增强药物疗效。此外，这种有层次的包覆结构与微晶纤维素配合，也可大幅度降低本发明中劳拉西泮片的崩解速度，是其崩解时间≤5min。

S52：加入硬脂酸镁，混合第二预设时间；

其中，硬脂酸镁的加入量为0.1～1份；采用提升式料斗混合机进行混料，第二预设时间为1～10分钟。

S6：将所述压片料压片，得到劳拉西泮片成品。

其中，采用旋转式压片机进行压片，其转速为14～25转/分钟。

本发明采用合理的配方和混料工艺，得到的压片料性质稳定，在压制过程中，无断裂、龟裂；形成的药物片型完整，厚薄一致，片面应光洁细腻，色泽均匀，无裂片，无明显花斑，无粘冲，无异物。其重量差异：≤±6％，减失重量≤0.8％。

优选的，本发明还包括以下步骤：

S7：取样化验，合格后，采用泡罩铝塑包装机进行包装。

相应的，本发明还公开了一种劳拉西泮片，其采用上述制备方法制备而得，其崩解时间≤5min。

下面以具体实施例对本发明进行进一步说明：

实施例1

本实施例提供一种劳拉西泮片，其配方为：

第一包材12份，劳拉西泮1份，第二包材32份，第三包材29份，微晶纤维素25份，硬脂酸镁1份；

其中，第一包材、第二包材与第三包材均为淀粉与乳糖的混合物，且乳糖：淀粉＝1:1.2；

其制备方法为：

(1)将份第一包材与劳拉西泮通过提升式料斗混合机混合，转速为10rpm，混合时间为8min；得到预混物；

(2)将预混物采用气流粉碎机粉碎至平均粒径D50为25μm，得到预碎料；其中，气源压力为0.3MPa，粉碎压力为0.1MPa，加料压力为0.2MPa。

(3)将所述预碎料与第二包材通过提升式料斗混合机混合，转速为15rpm，混合时间为4min；得到混合物；

(4)将混合物通过提升转料整粒机进行造粒，提升转料整粒机的筛网孔径为2mm，得到颗粒料；其中，颗粒料的粒径范围为0.8～2mm；

(5)将颗粒料与第三包材、微晶纤维素和硬脂酸镁通过提升式料斗混合机混合，转速为12rpm，混合时间为15min；，得到压片料；

(6)将所述压片料压片，得到劳拉西泮片成品。

实施例2

本实施例提供一种劳拉西泮片，其配方为：

第一包材7.5份，劳拉西泮1份，第二包材37份，第三包材32份，微晶纤维素22份，硬脂酸镁0.5份；

其中，第一包材为乳糖与淀粉的混合物，且乳糖：淀粉＝1：0.8；

第二包材为乳糖与淀粉的混合物，且乳糖：淀粉＝1:2；

第三包材为淀粉与乳糖的混合物，且乳糖：淀粉＝1:1.4；

其制备方法为：

(1)将份第一包材与劳拉西泮通过提升式料斗混合机混合，转速为14rpm，混合时间为4min；得到预混物；

(2)将预混物采用气流粉碎机粉碎至平均粒径D50为55μm，得到预碎料；其中，气源压力为0.6MPa，粉碎压力为0.6MPa，加料压力为0.5MPa。

(3)将所述预碎料与第二包材通过提升式料斗混合机混合，转速为15rpm，混合时间为3min；得到混合物；

(4)将混合物通过提升转料整粒机进行造粒，提升转料整粒机的筛网孔径为1.5mm，得到颗粒料；其中，颗粒料的粒径范围为0.9～1.5mm；

(5)将颗粒料与第三包材与微晶纤维素通过提升时料斗混合机混合，控制其转速为15rpm，混合时间为12分钟；然后加入硬脂酸镁，继续混合6分钟，得到压片料；

(6)将压片料采用旋转式压片机压片，得到劳拉西泮片成品，其中，控制压片机的转速为18rpm。

实施例3

本实施例提供一种劳拉西泮片，其配方为：

其中，第一包材为乳糖与淀粉的混合物，且乳糖：淀粉＝1：0.9；

第二包材为乳糖与淀粉的混合物，且乳糖：淀粉＝1:1.8；

第三包材为淀粉与乳糖的混合物，且乳糖：淀粉＝1:1.6；

其制备方法与实施例2相同。

对比例

本对比例提供一种劳拉西泮片，其配方为：劳拉西泮1份，淀粉76.5份，微晶纤维素22份，硬脂酸镁0.5份；

其制备方法为：

(1)将各种原料混合均匀，并加入适量乙醇溶液，得到软材；

(2)造粒，并烘干，得到颗粒料；

(3)将颗粒料过筛整形，得到粒径为0.9～1.5mm的压片料；

(4)压片，得到劳拉西泮片成品。

将实施例1～3，对比例中的劳拉西泮片做检测，其中，采用中国药典(2015年版)第四部第118页规定的方法测定崩解时限；按照第121页溶出度测定法中的第二法(浆法)测定溶出度。测试结果如下表所示：

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例
					崩解时间/min	4.4	3.5	3.1	6.5
溶出度/％	98.02	98.12	99.45	95.17

从上表看出，本发明通过多次混合、造粒的工艺以及不同配比的包材，有效提升了劳拉西泮片的有效溶出度(≥98％)，缩短了其崩解时间(≤5min)，提升了药物的生物利用度，增强了疗效。

以上所述是发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，包括：

(1)将5～15份第一包材与1份劳拉西泮混合，得到预混物；

(3)将所述预碎料与20～50份第二包材混合，得到混合物；

(6)将所述压片料压片，得到劳拉西泮片成品。

2.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用提升式料斗混合机混合劳拉西泮和第一包材，其转速为10～20转/分钟，混合时间为2～10min。

3.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用气流粉碎机进行粉碎，其气源压力为0.1～0.9MPa，粉碎压力为0.1～0.9MPa，加料压力为0.1～0.9MPa。

4.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，采用提升转料整粒机进行造粒，所述提升转料整粒机的筛网孔径≤1.5mm。

5.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，步骤(5)包括：

(5.2)加入0.1～1份硬脂酸镁，混合第二预设时间；

6.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，采用旋转式压片机进行压片，其转速为14～25转/分钟。

7.如权利要求1所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，所述第一包材选用乳糖和/或淀粉；所述第二包材选用乳糖和/或淀粉；所述第三包材选用乳糖和/或淀粉。

8.如权利要求7所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，所述第一包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第二包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第三包材选用乳糖和淀粉的混合物；所述第一包材、第二包材、第三包材中乳糖与淀粉的比例不同。

9.如权利要求8所述的劳拉西泮片的制备方法，其特征在于，所述第一包材中，乳糖：淀粉＝1：(0.8～1.1)；第二包材中，乳糖：淀粉＝1：(1.5～2)；所述第三包材中，乳糖：淀粉＝1：(1.4～1.8)。

10.一种劳拉西泮片，其采用如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备而成。