CN111012750A

CN111012750A - 一种对乙酰氨基酚片及其制备方法

Info

Publication number: CN111012750A
Application number: CN201911376133.8A
Authority: CN
Inventors: 董红周; 崔永清; 赵德千; 姚云凡
Original assignee: Beijing Jimeitang Medicine Research Co ltd
Current assignee: Beijing Jimeitang Medicine Research Co ltd
Priority date: 2019-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2020-04-17

Abstract

本发明提供一种对乙酰氨基酚片及其制备方法，具体是通过控制原料药粒径和粘合剂加入方式有效提高对乙酰氨基酚可压性的湿法制粒工艺，其主要包括控制原料药粒径并添加助流剂提高原料药比表面积和流动性，并控制加粘合剂和润湿剂的方式提高颗粒强度和均匀度的湿法制粒工艺。

Description

一种对乙酰氨基酚片及其制备方法

技术领域

本发明涉及对乙酰氨基酚药用组合物，特别是涉及针对对乙酰氨基酚可压性的湿法制备方法，通过控制原料药粒径和粘合剂加入方式有效提高对乙酰氨基酚可压性。

背景技术

对乙酰氨基酚是20世纪50年代上市的解热镇痛类药物，针对发烧感冒特别有效，许多国家都有销售。各国对其处方、工艺、剂型进行不断改良，出现了各种剂型和复方制剂。作为片剂，本品最大的难点之一就是可压性较差，可压性不仅影响片剂的外观、脆碎度、硬度等物理属性，而且对体外溶出、含量均匀度、体内吸收、稳定性、效期也有一定的影响，特别是影响产业化生产。国内生产本品种的仿制药厂家较多，其处方组成及生产工艺差异较大，产品质量也参差不齐，难以达到原研应有的质量及治疗效果。

针对国内各企业生产的本品众多仿制药，经分析质量和疗效差的主要原因是生产工艺引起的，而生产工艺中最重要的一点就是本品的可压性。

本发明的目的就是在于通过工艺角度解决本品的可压性问题，在处方组成与原研保持一致的前提下，通过工艺手段解决本品可压性，保证其质量与疗效与原研一致。

发明内容

本发明提供了一种对乙酰氨基酚片及其制备方法，有效提高了对乙酰氨基酚可压性，保证和产品质量和疗效。

本发明提高对乙酰氨基酚可压性所采用的关键技术方案主要分为两部分：原料药粒径控制与二氧化硅共过筛处理，提高原料药比表面积和流动性；湿法制粒中粘合剂用量、加入方式及润湿剂的选择提高了颗粒强度和均匀度。

根据本发明，参考原研制剂，对乙酰氨基酚片各组分以质量份数表示如下：

以质量份计，其中对乙酰氨基酚片总量为100份：

对乙酰氨基酚：70-80份；

预胶化淀粉：8%-15份；

海藻酸：1-5份

碳酸钙：4-5份

交联聚维酮：1-5份；

山梨酸钾：0.1-0.6份；

聚维酮：3-4份；

二氧化硅和硬脂酸镁：0.1-0.5份。

上述对乙酰氨基酚片制备工艺详述和优选方案包括以下：

预处理过的原料药与稀释剂预胶化淀粉、崩解剂交联聚维酮、崩解系统海藻酸与碳酸钙于湿法制粒机中均匀混合后加入粘合剂与润湿剂，调整合适的制粒参数进行制粒。

本品处方中涉及到有粘合特性的辅料有三种，预胶化淀粉、海藻酸和聚维酮，开始优选预胶化淀粉以粉末形式加入，海藻酸与聚维酮以溶液形式加入，因海藻酸溶解性差，后续考虑到生产风险，再次优选海藻酸以粉末形式加入。

本品湿法制粒优选普通润湿剂纯化水，纯化水对细分原料药和辅料的润湿效果较差，湿法制粒有大颗粒出现，影响产业化生产，再次优选选用稀释后的乙醇作为润湿剂，降低湿法制粒中的大颗粒，增强润湿效果。

具体为

所述的一种对乙酰氨基酚片的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：

（1）对乙酰氨基酚原料药粉碎，粒径控制d90为30-100μm，

（2）称取粉碎后原料药与二氧化硅进行共过筛预处理，后投入湿法制粒机中预混，加入预胶化淀粉、海藻酸、碳酸钙、聚维酮、山梨酸钾进行混合；

（3）分两步分别喷入聚维酮乙醇溶液、30%乙醇溶液进行制粒，制粒结束后进行干燥，水分控制在2%以下，后加入硬脂酸镁进行混合，利用压片机压片，硬度控制在10-15kg的片剂，后进行包衣，包衣增重控制在2%。

所述的一种对乙酰氨基酚片的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的聚维酮乙醇溶液为以30%乙醇作为溶剂溶解聚维酮。

本品湿法制粒优选普通混合湿法制粒。

对乙酰氨基酚原料药成粒性差，其中制粒参数、粘合剂和碳酸钙是影响对乙酰氨基酚颗粒性质的关键因素，对可压性及后续成品质量、疗效至关重要。

关键因素之一：

粒径：开始优选原料药粒径D₉₀在150μm以下，因其比表面积较小，与各辅料混合均匀性、润湿效果均较差，可压性有生产风险；原料药粒径控制30μm以下，导致成本升高，其粘性增加，不适合后期生产。优选原料药粒径控制在30-100μm，提高了混合均匀性，同时也增大了润湿效果，保证了可压性；在提高原料药比表面积的同时，也提高了原料药的黏附性，为保证原料药的流动性，使其与各辅料均匀混合，优选通过控制粒径的原料药与助流剂二氧化硅共过筛预处理，保证与处方组成中的各辅料均匀混合。最终确定优选方案为控制d₉₀为30-100μm。

关键因素之二：

粘合剂：对乙酰氨基酚原料药成粒性差，通过研究发现聚维酮用量是影响本品成粒性及成品脆碎度是一个关键因素。

开始选择聚维酮用量为处方用量的2%，因其用量较小，颗粒成型较差，细分较多，润湿效果差，且成品脆碎度不合格，即素片脆碎的时候出现边不光滑，可压性有风险。再次选择提高聚维酮用量至处方用量的5%，提高了颗粒成型性，制粒状态较好，成品脆碎度无问题，但溶出相比参比制剂明显偏慢，提高聚维酮用量的同时提高了本品可压性，但同时有影响溶出的风险，再次优选聚维酮用量至处方用量的3-4%时，即可满足可压性又可保证溶出与参比制剂一致，保证疗效。

关键因素之三：

碳酸钙：碳酸钙本身可压性较差，为降低生产风险，开始选择碳酸钙用量为处方用量的1%，可压性较好，但降低了成品密度，成品溶出时漂浮于介质液面之上，影响体外溶出结果，进而影响体内起效时间。再次选择碳酸钙用量至处方用量的6%时，可压性变差，同时成品密度变大，溶出时沉于杯底，溶出变慢，同时会延长体内起效时间。再次优选碳酸钙用量至处方用量的4-5%时，即可保证可压性，同时也可满足溶出与参比制剂一致，保证疗效。

有益效果：

本发明制备得到的对乙酰氨基酚颗粒可压性较好，硬度、脆碎度、质量和疗效均可满足要求与参比制剂保持一致。

附图说明

图1为实施例1在pH1.0溶出曲线；

图2为实施例1在pH6.8的溶出曲线。

具体实施方式

实施例1

将对乙酰氨基酚原料药粉碎，粒径控制在30-100μm（D₉₀），称取粉碎后原料药500g与0.4g二氧化硅进行共过筛预处理，后投入湿法制粒机中预混2min，加入74.9g预胶化淀粉、8.1g海藻酸、32.3g碳酸钙、27.0g交联聚维酮、1.4g山梨酸钾进行混合，后分两步分别喷入108g（25%）聚维酮30%的乙醇溶液、70g 30%乙醇溶液进行制粒，制粒结束后进行干燥，水分控制在2%以下，后加入3.4g硬脂酸镁进行混合，利用压片机压片，硬度控制在10-15kg的片剂，后进行包衣，包衣增重控制在2%。

片剂中的成分处方量（%）

对乙酰氨基酚	74.07
		预胶化淀粉	11.19
海藻酸	1.2
		碳酸钙	4.78
聚维酮（PVP K-25)	4
		交联聚维酮XL-10	4
山梨酸钾	0.2
		二氧化硅	0.06
硬脂酸镁	0.5

根据本发明的制造方法，对制备的颗粒进行筛分，筛分结果如下：

颗粒粒度分布	占比量（%）
		20目上	0
20-40目	38%
		40-60目	53%
60-80目	6%
		80目下	3%

根据制备颗粒进行压片，可压性较好，硬度为11-15kg；

脆碎度考察为：25rpm、100rpm

脆碎前	脆碎后
		7.627g（7片）	7.620g（7片）

脆碎损失0.1%，脆碎损失合格；

根据本发明制备的包衣片在pH1.0介质和6.8介质溶出考察，与参比制剂进行对比，对比结果如下：（详细见附图1和2）

自制品与参比制剂在关键介质中溶出基本一致，可满足体内快速溶出特性，保证疗效与参比制剂一致。

根据本发明的制造方法，改善了对乙酰氨基酚的流动性和可压性，同时保证疗效和质量。

实施例2

对乙酰氨基酚原料药未粉碎，粒径为100-200μm（D₉₀），称取原料药500g与0.4g二氧化硅进行共过筛预处理，后投入湿法制粒机中预混2min，加入74.9g预胶化淀粉、8.1g海藻酸、32.3g碳酸钙、27.0g交联聚维酮、1.4g山梨酸钾进行混合，后分两步分别喷入108g（25%）聚维酮30%的乙醇溶液、70g 30%乙醇溶液进行制粒，制粒结束后进行干燥，水分控制在2%以下，后加入3.4g硬脂酸镁进行混合，利用压片机压片，硬度控制在10-15kg的片剂，后进行包衣，包衣增重控制在2%。

片剂中的成分处方量（%）

对乙酰氨基酚	74.07
		预胶化淀粉	11.19
海藻酸	1.2
		碳酸钙	4.78
PVP (K-25)	4
		交联聚维酮XL-10	4
山梨酸钾	0.2
		二氧化硅	0.06
硬脂酸镁	0.5

根据本发明的制造方法，制备的颗粒进行压片、脆碎度测试，压片硬度为8-12kg，提高压片压力出现掉盖现象，同时脆碎度也有咳边现象，不合格，包衣过程中出现裂片现象。无法保证产品质量和疗效，原因与对乙酰氨基酚原料药未粉碎的粒径为100-200μm（D₉₀）有关。

实施例3

将对乙酰氨基酚原料药粉碎，粒径控制在50-100μm，称取粉碎后原料药500g与0.4g二氧化硅进行共过筛预处理，后投入湿法制粒机中预混2min，加入74.9g预胶化淀粉、32.3g海藻酸、8.1g碳酸钙、27.0g交联聚维酮、1.4g山梨酸钾进行混合，后分两步分别喷入108g（25%）聚维酮30%的乙醇溶液、70g 30%乙醇溶液进行制粒，制粒结束后进行干燥，水分控制在2%以下，后加入3.4g硬脂酸镁进行混合，利用压片机压片，硬度控制在10-15kg的片剂，后进行包衣，包衣增重控制在2%。

片剂中的成分处方量（%）

对乙酰氨基酚	74.07
		预胶化淀粉	11.19
海藻酸	4.78
		碳酸钙	1.2
PVP (K-25)	4
		交联聚维酮XL-10	4
山梨酸钾	0.2
		二氧化硅	0.06
硬脂酸镁	0.5

根据本发明的制造方法，制备的颗粒压片可压性及脆碎度均无问题，满足要求。但溶出过程现象与参比制剂有差异，自制品漂浮于液面之上，影响溶出结果，同时也会影响产品质量和疗效，与碳酸钙用量过低有关。

实施例4（参考专利CN101466359A）

原料药与1-5辅料过20目筛混合后用纯化水制粒，制成大颗粒，烘箱40-50℃干燥，水分控制在2%以下，过12目筛制成大颗粒。

片剂中的成分处方量（%）

对乙酰氨基酚	76.78
		预胶化淀粉	11.52
碳酸钙	10.14
		PVP (K-25)	0.38
交联聚维酮XL-10	0.91
		山梨酸钾	0.09
二氧化硅	0.06
		硬脂酸镁	0.12

根据此制造方法，进行制粒，制备颗粒进行压片，可压性较差，硬度最高为12kg，提高硬度有掉盖现象发生，脆碎测试不合格，有咳边发生。根据本发明制造方法制造的颗粒，可压性较差，会影响体外溶出及体内吸收，同时也会影响产品质量。

实施例5（参考专利CN108853038A）

原料药与1-4辅料于湿法制粒机中混合，山梨酸钾以溶液（纯化水）形式加入湿法制粒机中制粒，低搅拌和高剪切制粒，水分控制在2%以下，外混6-8辅料压片。

片剂中的成分处方量（%）

对乙酰氨基酚	74.74
		预胶化淀粉	11.21
碳酸钙	9.87
		PVP (K-30)	0.38
交联聚维酮XL-10	0.88
		山梨酸钾	0.09
海藻酸	2.24
		二氧化硅	0.19
硬脂酸镁	0.40

根据此制造方法，进行制粒压片，制得的颗粒比较均匀，但颗粒较脆，流化床干燥颗粒容易被吹散，混合后可压性较差，硬度最高为10kg，提高硬度有掉盖现象发生，脆碎测试不合格，有咳边和掉盖发生。根据本发明制造方法制造的颗粒，可压性较差，会影响体外溶出及体内吸收，同时也会影响产品质量和疗效。

根据以上实施例分析，本品最大的难点在于可压性，不仅影响成品成形性，而且也会影响成品的质量和疗效，同时也分析了两篇专利报道中的实施例，按专利中的实施例进行实施，发现其可压性也有一定问题，可能是专利对关键部分进行了保护。以上所述本发明的实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种对乙酰氨基酚片，其特征在于按质量百分比计：

以质量份计，其中对乙酰氨基酚片总量为100份：

对乙酰氨基酚：70-80份；

预胶化淀粉：8-15份；

海藻酸：1-5份

碳酸钙：4-5份

交联聚维酮：1-5份；

山梨酸钾：0.1-0.6份；

聚维酮：3-4份；

二氧化硅和硬脂酸镁：0.1-0.5份。

2.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：

（1）对乙酰氨基酚原料药粉碎，粒径控制d90为30-100μm，

3.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的聚维酮乙醇溶液为以30%乙醇作为溶剂溶解聚维酮。