CN101466359A - 快速释放的对乙酰氨基酚片 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种诸如吞咽片或胶囊制剂的药用组合物，其包含颗粒形式中的乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，该颗粒形式任选与一种或多种药学上可接受的颗粒外组分组合。

Description

快速释放的对乙酰氨基酚片
本发明涉及含有N-乙酰-对-氨基酚的药用组合物，通用名称为对乙酰氨基酚、醋胺酚和APAP(在下文中被称作对乙酰氨基酚)。特别地，本发明涉及含有碳酸钙的速释、快速作用的对乙酰氨基酚制剂。
对乙酰氨基酚是常用止痛和解热药，40多年来，它在许多国家有售。丰富的经验清楚地证实，其为轻度到中度疼痛状态的标准解热和止痛药。对乙酰氨基酚在许多个国家以常规液体、栓剂、胶囊、片剂和囊片剂型以非处方柜台药销售。在摄食例如片剂或胶囊的固体形式的对乙酰氨基酚之后，药物吸收速率和药理活性的起效可能因患者而异。举例而言，已证明片剂形式的对乙酰氨基酚的吸收在很大程度上受到食物的影响且不能一直达到对乙酰氨基酚的最小治疗浓度，这些因素可能会与某些患者的镇痛有关联(Stillings M.等人，CurrentMedical Research and Opinion 16(2)：115-124，2000)。
曾做出许多尝试来提高起效速度，例如，通过提供可溶性片剂，诸如可在市场上以商标Panadol
Figure A200780021092D0014152548QIETU
购买到的可溶性片剂。与常规的对乙酰氨基酚片相比，这种片剂展示出具有更快的吸收速率(Rygnestad T等人，Eur J Clin Pharmacol 56：141-143，2000)和止痛作用更快的起效(Moeller PL等人，J Clin Pharmacol.40：370-378，2000)。但可溶性片剂并不总是适宜的，因为它们在给药之前必须先溶解于水中而且含有对乙酰氨基酚的溶液对于某些患者而言口感太差。另外，许多可溶性片剂也含有高水平的碳酸氢钠，因此不适用于所有患者，例如不适用于被限制钠饮食的患者。
替代的剂型包含快速吸收形式的对乙酰氨基酚，其市售剂型为商品名Panadol的吞咽片的形式，即Panadol Actifast
Figure A200780021092D0014152548QIETU
。但这种吞咽片也包括大量的碳酸氢钠。而且，这种片剂太大，患者可能在吞咽该片剂方面有一定的困难。
因此仍然需要改进的制剂；理想地，这些制剂将提供下列优点中的一或多种优点：
i.)快速的溶出曲线，导致改进的吸收动力学，与患者的饮食状态无关；
ii.)展示出较少变化的吸收(在受试者之间和受试者内均展示出较小变化)；
iii.)适用于长期使用，例如，患有慢性病和可能每天都要镇痛的使用者可能需要长期服用；
iv.)适用于被限制钠饮食或钾饮食的使用者使用；
v.)给予吞咽片的方便，包括具有较小的片剂大小且易于吞咽；
vi)提供具有可接受的长期贮存稳定性的产品；以及
vii)制造起来较为经济，且足够坚固以便能够耐受包装、装运和处理操作。
本发明的目的在于提供这样的一种改进的制剂。
发明内容
本发明的一方面提供一种快速释放的、稳定的对乙酰氨基酚组合物，其包含颗粒形式中的对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。
根据本发明的快速释放的对乙酰氨基酚组合物在胃中快速崩解和溶解以便促进对乙酰氨基酚快速地吸收到循环系统内。出于本发明的目的，“快速释放”表示，经本文所述的溶出度测试方法测定，在180秒时至少60％，例如，至少70％，例如至少80％，例如至少90％的对乙酰氨基酚从组合物中溶解出来。这种溶出度测试方法利用与在WO 02/100391中所公开的方法中所使用的相同条件，即，以30rpm旋转的USP桨装置，采用在37℃的900ml的0.05M HCl作为溶出介质，但在180秒时测定所溶解的对乙酰氨基酚的百分比，而不是如在WO 02/100391中所述的方法中在十五分钟时测定，WO 02/100391以引用的方式结合到本文中。发现在180秒而不是在十五分钟进行测量更具有判别意义且能更好地预测根据本发明的组合物的体内溶出率。根据本文所述的溶出度测试方法在180秒时测定多种市售对乙酰氨基酚产品的对乙酰氨基酚释放率，得出在大约12％至大约32％的范围。最好，根据本发明的组合物具有(comprise)60％或更高释放率，与所测试的市售对乙酰氨基酚产品相比，呈现出显著增加的释放率和因此显著增加的对乙酰氨基酚吸收率。
出于本发明的目的，“稳定”表示当合适地包装时，其中所述组合物在温度和湿度的环境条件下贮存一段时间保持稳定，适当地在至少数月保持稳定。在一方面，本发明的药用组合物足够稳定以便提供保质期为至少十八个月，典型地两到三年的商业上可行的产品，其具有(include)在储存时不会受到不利影响的溶出率。药品的稳定性和保质期测定可通过在环境条件下执行“实时”贮存稳定性试验来测定，或替代地可从短期加速稳定性测试来预测。加速稳定性试验是制药工业的一般惯例且是任何药用制剂的商业可行性的重要的并得到认可的指标。本文所用的加速稳定性测试涉及在例如40℃±2℃的温度和例如75％ RH±5％ RH的相对湿度(RH)的应激条件下在开放的培养皿中贮存药用组合物相对较短的时间，例如，五天或更长，适当地为十天，然后采用溶出度测试方法来测定对乙酰氨基酚释放率，即，在180秒时溶解的对乙酰氨基酚的百分比。当如本文所用的加速稳定性测试所测定，在180秒时从组合物释放的对乙酰氨基酚的释放率保持至少60％，例如至少70％，例如至少80％时，根据本发明的组合物被认为足够稳定以致能够保证至少十八个月的保质期。
根据本发明的一方面，提供一种药用组合物，其包含颗粒形式中作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，且在40℃±2℃下和75％ RH±5％的相对湿度(RH)下在开放的培养皿中贮存该组合物十天后，如利用以30rpm旋转的USP桨装置，采用900ml的0.05M HCl的溶出度方法所测定，在180秒时至少60％的对乙酰氨基酚从组合物释放出来。
该颗粒可任选与一或多种如下文所限定的适当的颗粒外组分组合。在单位剂型中，本发明的药用组合物是吞咽制剂的形式，其目的是用来被整个地被吞咽的而不是设计成在口中分散或在给药之前溶解或悬浮于水中。在一个实施方案中，组合物为片剂形式，即，吞咽片。如本文所用的术语“片剂”包括任何形状的片剂，还包括囊片(caplet)，囊片为具有胶囊形状的片剂。适当地，根据本发明的片剂被压制成5-16kP的硬度。通常，圆形片剂被压制成5-10kP的硬度。通常，囊片被压制成10-16kP的硬度。
根据本发明的片剂可被包衣或不包衣且可被配制为均匀单位，或者为多层片，例如，双层片。双层片可在片剂的每一层中具有相同、类似或不同的组合物。
在本发明的范畴内也能设想到替代的单位剂量形式。举例而言，根据本发明的组合物可呈现为胶囊的形式，或适当地包装入诸如条状包装小袋的包装的粉剂。当组合物为诸如吞咽片、粉末制剂或胶囊的单位剂型时，对根据本发明的药用组合物适当地进行本文所述的溶出度测试方法。应了解当组合物为胶囊形式时，诸如“沉降物”的沉降助子(aid)可用于防止胶囊漂浮到溶出介质顶部。当根据本发明的组合物在改造成单位剂型之前呈“整体(bulk)”材料形式时，可对单位剂量的材料进行取样并根据本文所述的溶出度测试方法来进行测试。
本发明的一个方面是颗粒，即，通过诸如预压制、水性或非水性湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥或碾压等适当方法形成颗粒而改造和预先加工的材料。出于本发明的目的，颗粒组分被称作“颗粒内”或“颗粒内”组分，而与颗粒掺合的组分被称作“颗粒外”或“颗粒外组分”。颗粒包含对乙酰氨基酚、碳酸钙、粘合剂和崩解剂以及任选的一或多种其它药学上可接受的颗粒内组分。颗粒内组分可包含一或多种额外的成分，包括但不限于，加工助剂、稀释剂或填料、着色剂、染料、甜味剂或其混合物。
这样形成的颗粒提供组合在一起的各成分的紧密掺合物且然后可与该组合物的一或多种药学上可接受的颗粒外组分相混合，即，与任何药学上可接受的成份混合，例如，稀释剂、香料、甜味剂、助流剂、润滑剂、防粘剂、抗静电剂、抗氧化剂、干燥剂；或药学上的活性剂；以形成主共混物。应认识到相同的成份可既作为颗粒内组分又作为颗粒外组分存在。主共混物可被压制成片剂或填充成胶囊。
在一个实施方案中，通过湿法制粒工艺形成颗粒，其中对乙酰氨基酚在适当制粒机中与包括碳酸钙、粘合剂和崩解剂的其它颗粒内组分混合，以形成粉末共混物。添加水或适当溶剂或溶剂混合物并与粉末共混物充分混合。这个过程使粉末共混物变湿并聚结形成颗粒。在替代的实施方案中，粘合剂或第二粘合剂可溶解或分散于水或适当溶剂中。然后在常规盘式干燥机中使湿颗粒干燥，之后通常进行研磨和筛分以获得具有所需的粒度分布的颗粒。
在另一实施方案中，通过流化床制粒工艺形成颗粒，其中对乙酰氨基酚、碳酸钙、粘合剂和崩解剂以及任何其它所需的颗粒内组分在流化床干燥机中流化，然后用水或适当溶剂进行喷雾。使这样形成的湿颗粒干燥，然后通常进行研磨和筛分以获得具有所要粒度分布的颗粒。
在另一实施方案中，将喷雾制粒用作使粉末颗粒化以获得球形自由流动的颗粒的方法。在喷雾制粒操作中，对乙酰氨基酚、碳酸钙、粘合剂、崩解剂和其它所需的颗粒内组分悬浮于水或适当溶剂中。使用雾化器将这种悬浮液喷雾到喷雾干燥机内。由雾化器所产生的液滴经干燥形成颗粒，然后通常对颗粒进行研磨和筛分以形成具有所需的粒度分布的颗粒。
在又一实施方案中，可将碾压用作制造颗粒的方法，其中对乙酰氨基酚、碳酸钙、粘合剂和崩解剂与任何其它所需的颗粒内组分的干燥共混物被迫通过一对在高压力下保持的辊子，从而压紧粉末压块以形成片状薄片，然后通常对该片状薄片进行研磨和筛分以获得具有所需的粒度分布的颗粒。在进料到辊子之前将少量的水喷雾到粉末共混物上以在这个过程中增强成份的粘合性质。通过所描述的制粒工艺中的任一种工艺形成的颗粒还可被进一步加工以获得片剂。
本发明的另一方面提供一种制备药用组合物的工艺。这个工艺包含如上文所述制备颗粒，且任选使颗粒与任何其它所需的颗粒外组分掺合以形成主共混物。颗粒或主共混物可被填充成胶囊。或者，主共混物可被压制成片剂。
根据本发明的药用组合物包含颗粒内对乙酰氨基酚。最好，在颗粒内存在的对乙酰氨基酚的量与在组合物中存在的其它组分的量相比而言相对较高，且通常包含按重量计占该组合物的至少60.0％。举例而言，在一个实施方案中，在颗粒内存在的对乙酰氨基酚的量为按重量计占组合物的大约70.0％至大约90.0％，或在替代实施方案中按重量计占组合物的大约60.0％至大约80.0％。与含有相同量的对乙酰氨基酚的其它剂型相比，使用相对少量的其它组分，例如赋形剂，使得能够使用相比较而言更大量的对乙酰氨基酚而不会导致产生更大剂型。
当在单位剂型中，根据本发明的组合物包含治疗上有效量的对乙酰氨基酚，这表示对乙酰氨基酚的量足以达成治疗有益作用。适当地，这个量为每单位剂型(例如，每片)250mg至1000mg的范围且通常为325mg或500mg。
虽然对乙酰氨基酚作为颗粒内组分存在，但应认识到，限量的对乙酰氨基酚，例如，高达按重量计占组合物的颗粒内对乙酰氨基酚含量的大约额外的20.0％，也可在颗粒外存在。在一实施方案中，根据本发明的组合物包含按重量计占在其内的颗粒内对乙酰氨基酚量的大约0.1％至大约10.0％的范围的对乙酰氨基酚量作为颗粒外组分。
除其它组分外，根据本发明的药用组合物包含对乙酰氨基酚和碳酸钙。在本领域中在先前描述了含有碳酸钙的对乙酰氨基酚组合物。
根据英国专利公告GB 2 103 087(Bristol-Myers)，如果对乙酰氨基酚与一剂量的抗酸剂共同服用，如由tmax所测量，可增加对乙酰氨基酚吸收到血流内的吸收速率，抗酸剂的剂量在大约60mg至大约1200mg的范围，且优选范围为大约400mg至大约1000mg，最佳范围为大约450mg至大约880mg。GB 2 103 087报告了在(该公告中的)本发明的组合物给药后，如tmax值所测量，吸收率增加范围为7％至31％。GB 2 103 087的实施例一描述了一种两层片剂，在一层中包含325mg对乙酰氨基酚，且在另一层中包含200mg碳酸钙和100mg碳酸镁。通过以下步骤来形成这种片剂：形成第一层和第二层，形成第一层涉及使对乙酰氨基酚与选定赋形剂干燥共混，形成第二层涉及使碳酸钙和碳酸镁与玉米淀粉共混并且利用淀粉糊制粒；将第一层加料至片剂冲内，送进第二层，然后压制该组合的层以形成两层片剂。
根据Shijue等人(Shijue，L.等人，Yiyao Gongye(2)；P21-25(1984))，向对乙酰氨基酚片的制剂添加碳酸钙可增加片剂的溶出；碳酸钙的泡腾作用被报告为改进溶出度的主要机制。但并未公开片剂的组合物细节，且碳酸钙被公开“在外部”添加到制剂。
根据Xiuzhi等人(Xiuzhi等人，Chinese Journal of Pharmaceuticals，1992，23(9)400-402)，向对乙酰氨基酚片添加碳酸钙、低取代羟丙基纤维素或羟甲基淀粉可加速其崩解和溶出并增加生物利用度。但既没有公开片剂的组合物细节也没有公开碳酸钙在片剂中的位置。
WO 98/38983(SmithKline Beecham)报告了含有碳酸氢钠和对乙酰氨基酚组合的片剂或胶囊制剂，其中对乙酰氨基酚以至少300mg的量存在且碳酸氢盐与对乙酰氨基酚的重量比为至少0.74比1，与不含有碳酸氢钠的市售对乙酰氨基酚片所获得的吸收率相比，该制剂给出了吸收率在统计意义上的显著改进。当等效水平的碳酸钙与固态剂型的对乙酰氨基酚组合时并未观察到改进。
WO 98/38983(SmithKline Beecham)在比较实施例A中描述了以片剂形式的药用组合物。该片剂包含500mg对乙酰氨基酚和375mg碳酸钙(作为抗酸剂组分)，其被配制为颗粒，然后被压制成片剂。在该发明所报告的生物研究在空腹的志愿者中进行，与含有碳酸氢钠作为抗酸剂组分的片剂的245mg.min/L和177mg.min/L相比较，该片剂AUC0-20被测定为76.0mg.min/L。这种片剂不是“快速释放”的片剂，如在本文所述的溶出度测试方法所测定，在180秒时仅28％的该片剂的对乙酰氨基酚含量溶解。
根据Grattan等人(Grattan T.等人，Eur J Pharm Biopharm.43(3)：225-229，2000)，包含抗酸剂组分的对乙酰氨基酚组合物，其中抗酸剂为400mg或630mg的碳酸氢钠，在空腹健康志愿者中，相对于不含有抗酸剂的常规对乙酰氨基酚片，示出增加的对乙酰氨基酚吸收率。作者提出，碳酸氢钠对于对乙酰氨基酚吸收的作用可能具有剂量依赖性。
WO 02/100391(SmithKline Beecham)公开了一种吞咽片或胶囊制剂，其包含对乙酰氨基酚和低水平的抗酸剂，抗酸剂由碳酸氢钠或碳酸氢钾，或者其混合物组成。在该发明所报告的研究中，研究了含有其它抗酸剂的对乙酰氨基酚片，包括诸如碳酸钙和碳酸钠的各种碳酸盐，相对于不含抗酸剂的市售对乙酰氨基酚片中所观察到的溶出率，并未观察到显著的溶出率改进。在该发明中的实施例6C公开了一种药用组合物，其包含500mg对乙酰氨基酚和50mg的碳酸钙，被配制成包含与额外成份掺合的颗粒的共混物，且被压制成片剂。对乙酰氨基酚作为颗粒的颗粒内组分存在，而碳酸钙在该制剂中作为制剂的颗粒外组分存在。在该发明中的另一实施例，实施例9报告了从实施例6C的片剂溶解的对乙酰氨基酚的百分比在15分钟时为40％，与从含有等量碳酸氢钠的片剂(实施例8)溶解为98.5％(在15分钟)相比较。在WO 02/100391(第4页，第8-9行)中陈述了在本领域中已知提高的溶出率能预测改进的体内吸收率。实施例9的结果表明，相对于含有碳酸氢钠的相应片剂，含有碳酸钙作为抗酸剂组分的片剂可能赋予较差的药代动力学概况。
WO2005/115344(Imaginot Pty)涉及包含对乙酰氨基酚的吞咽制剂，其促进对乙酰氨基酚快速递送到循环系统内。
一种吞咽制剂被描述为包含对乙酰氨基酚、一或多种pH调节剂和一或多种促进水吸收的试剂。碳酸钙是许多列出的pH调节剂中的一种，但并未举例说明。
WO2006/049978(Novartis)，在之前申请但在本申请的优先日期后公布，涉及包含对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林，以及用于增强吸收的碱性剂，例如碳酸盐和碳酸氢盐或者其混合物的组合物。
现意外地发现，当片剂由颗粒形成，其中，根据本发明，在粘合剂和崩解剂存在的情况下，在颗粒内组合对乙酰氨基酚和碳酸钙时，与不含碳酸钙的常规对乙酰氨基酚片相比，溶出率显著提高，这种提高不会在贮存时受到不利的影响。与碳酸钙在颗粒外(不在颗粒内)存在时相比较，对乙酰氨基酚的溶出率在贮存时会显著地减小，导致在人体内可变的且不可接受的药代动力学。引起这种可变药代动力学的剂型不大可能符合法规批准且因此在商业化上是不可行的。
虽然不受任何特定理论约束，碳酸钙，当在与对乙酰氨基酚的紧密掺合物中在颗粒内使用时，似乎有助于崩解过程，导致形成细小的含有对乙酰氨基酚的微粒，这种微粒用于增加供溶出的表面积。这种作用可能是由于在胃液/组合物界面，部分地由碳酸离子与盐酸反应所产生的泡腾而辅助造成的胃液的流体动力学的改变造成。此外，颗粒内碳酸钙似乎促进在体内形成均匀的对乙酰氨基酚悬浮液，其也被认为提高对乙酰氨基酚的溶出度。也能设想到根据本发明的组合物包含碳酸钙作为唯一的碳酸盐组分，但并不排除其它碳酸盐，诸如碳酸镁、碳酸氢钠或碳酸氢钾，只要其不会不利地影响对乙酰氨基酚的释放率。因此，在一实施方案中，组合物可包含按重量计占组合物的最高达大约5.0％的量的另外的碳酸盐。
很多种粒度和级别的碳酸钙可在市场上购买到，包括可直接压制的碳酸钙、不可压制的碳酸钙和沉淀碳酸钙，所有这些均可适用于本发明。
在一方面，根据本发明的药用组合物包含相对于对乙酰氨基酚含量较少量的碳酸钙。为了实现小片剂大小、高对乙酰氨基酚含量以及快速的溶出率的益处，在该颗粒中对乙酰氨基酚与碳酸钙的比例适当地为(例如)至少大约3.0:1.0，在一实施方案中，在大约3.0:1.0至大约30.0:1.0的范围，诸如大约3.0:1.0至大约25.0:1.0；，在替代实施方案中，大约5.0:1.0以上，例如大约5.0:1.0至大约30.0:1.0，或大约5.0:1.0至大约25.0:1.0，或大约5.0:1.0至大约15.0:1.0；在另一实施方案中，大约8.0:1.0至大约10.0:1.0；在再一实施方案中，大约6.0:1.0至大约10.0:1.0。
在替代方面，可使用更大量的碳酸钙，例如，其中对乙酰氨基酚与碳酸钙的重量比为至少大约1.3:1.0；或在替代实施方案中，在不会不利地影响溶出率的情况下，至少1.5:1.0。
根据本发明的药用组合物包含颗粒内碳酸钙。适当地，在颗粒中的碳酸钙含量按重量计不超过组合物的20.0％，且例如，在一实施方案中，以按重量计占组合物的大约5.0％至大约20.0％的量存在，适当地大约5.0％至大约15.0％。在替代实施方案中，碳酸钙含量为按重量计占组合物的大约8.0％至大约15.0％。
在根据本发明的一实施方案中，在颗粒中的对乙酰氨基酚含量在按重量计占组合物的70.0％至80.0％的范围内，且颗粒中的碳酸钙按重量计占组合物的8.0％至15.0％的范围内。举例而言，500mg的对乙酰氨基酚组合物可包含30mg至110mg的颗粒内碳酸钙，且325mg的对乙酰氨基酚组合物可包含20mg至72mg的颗粒内碳酸钙。
虽然碳酸钙作为颗粒内组分存在，但应认识到限量的碳酸钙，例如，最高达按重量计占组合物的颗粒内碳酸钙含量的额外25.0％，也可在颗粒外存在。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含按重量计占其内的颗粒内碳酸钙量的大约0.1％至大约10.0％的范围的量的碳酸钙作为颗粒外组分。
根据本发明的组合物在颗粒内包含充当粘合剂的组分，诸如一或多种粘合剂。适当的粘合剂可包含第一粘合剂和第二粘合剂。在本文使用的适当粘合剂包括在本领域中使用的常规粘合剂，诸如淀粉、聚合物和纤维素衍生物或其组合。
如果粘合剂包括淀粉，适当地，其为植物来源的淀粉，诸如玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性的玉米淀粉、小麦淀粉、改性的小麦淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉，例如，可以在市场上作为1500 G或Prejel购买到的预胶化淀粉；或者两种或多种淀粉的组合。在本发明的范畴内也能构想到淀粉与其它粘合剂的组合，诸如本文所描述的那些粘合剂。在一实施方案中，适当地，淀粉为预胶化淀粉，其中其为单独的粘合剂或第一粘合剂。预胶化淀粉是经过化学和/或机械加工的淀粉。典型地，预胶化淀粉含有5％的游离淀粉酶，15％的游离支链淀粉，和80％的非改性淀粉。预胶化淀粉从玉米(或玉蜀黍)淀粉、马铃薯淀粉或大米淀粉获得。在包含对乙酰氨基酚、碳酸钙、玉蜀黍淀粉、预胶化淀粉、聚维酮K25和山梨酸钾作为颗粒内组分且其中预胶化淀粉与玉蜀黍淀粉的重量比为大约2.3:1的组合物中，对乙酰氨基酚溶出率会受到不利的影响。因此，如果粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和预胶化淀粉的混合物，那么预胶化淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比为至少3.0:1.0。在一实施方案中，预胶化淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比为至少5.0:1.0。
适当地，当在本发明的组合物中存在时，淀粉在颗粒中以按重量计占组合物大约1.0％至大约30.0％的量存在，典型地按重量计占组合物的大约5.0％至大约20.0％，例如大约8.0％至大约15.0％的量存在。
如果粘合剂包括聚合物，适当地其为聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚环氧乙烷，帕洛沙姆，例如卡波姆的聚甲基丙烯酸酯，诸如PEG 3350的聚乙二醇(PEG)和聚卡波非钙；或者其两个或两个以上的组合。在本发明的范畴内也能构想到聚合物与其它粘合剂的组合，诸如本文所描述的那些粘合剂。当聚合物包含PVP时，其适当地包含大约30,000的分子量，例如，可在市场上作为PVP K25购买到的PVP。适当地，当在本发明的组合物中存在时，聚合物在颗粒中以按重量计占组合物的大约1.0％至大约10.0％的量存在，典型地按重量计占组合物的大约1.5％至大约5.0％。
在一实施方案中，诸如PVP的聚合物作为第二粘合剂存在。在一实施方案中，诸如预胶化淀粉的淀粉作为第一粘合剂以按重量计占组合物的大约10.0％至大约15.0％的量存在，且诸如PP的聚合物作为第二粘合剂以按重量计占组合物大约1.5％至大约5.0％的量存在。适当地，该实施方案基本上不含玉米(或玉蜀黍)淀粉，例如包含在不超过大约0.0％至大约1.0％的范围量的玉米(或玉蜀黍)淀粉。
如果粘合剂包括纤维素衍生物，适当地其为羟丙基纤维素(HPC)(其低至中粘度形式)，例如，可以商品名Klucel
Figure A200780021092D0014152548QIETU
从Aqualondivision of Hercules Inc.，Dow Chemical Company购买到，例如KlucelGF、Klucel JF、Klucel LF和Klucel EF；羟丙基甲基纤维素(HPMC)(其低至中粘度形式)，例如，可以商品名Methocel
Figure A200780021092D0014152548QIETU
从Dow ChemicalCompany购买到，例如Methocel E15Premium、Methocel E3PremiumLV、Methocel K100LV；微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素(MC)、羧甲基乙基纤维素钠；或其两个或两个以上的组合。在本发明的范畴内也能构想到纤维素衍生物与上文所述的其它粘合剂的组合。如本文所用的“低至中”粘度表示范围在大约15至大约1000mPa.s范围内的粘度。在本领域中应认识到纤维素衍生物的粘度的测定是基于本领域中的标准技术和分级，例如，对于HPMC而言，粘度可使用Ubbelohde粘度计在20℃下利用2％的溶液来测定，或者对于HPC而言，粘度可使用Brookfield LVF粘度计在25℃下利用2-10％的溶液来测定。一般而言，纤维素衍生物在颗粒中以按重量计占组合物的大约0.5％至大约5.0％的量存在。在本领域中应认识到，某些纤维素衍生物，诸如HPMC，将取决于所用的量在制剂中具有不同的作用。举例而言，HPMC(低或中粘度)可充当粘合剂、包衣剂或基质形成剂。还发现当HPMC(低或中粘度)以按重量计占组合物的大约10.0％使用时，对乙酰氨基酚的溶出率减慢，可能是由于HPMC的缓释性质。根据本发明，当用作粘合剂时，HPMC典型地以不超过按重量计占组合物2.5％的量存在，例如，以按重量计占组合物的大约1.0％至大约2.5％的量存在。
在根据本发明的组合物中在颗粒内存在的粘合剂的总量适当地在按重量计占组合物的大约1.0％至大约30.0％的范围，例如按重量计占组合物的大约2.0％至大约25.0％，或替代地按重量计占组合物的大约5.0％至大约20.0％。
虽然粘合剂作为颗粒内组分存在，但应认识到，适量的粘合剂，例如，高达约按重量计占组合物的颗粒内粘合剂含量的额外5.0％-10.0％，也可在颗粒外存在。在一实施方案中，根据本发明的组合物，包含按重量计占其内的颗粒内粘合剂量的大约0.1％至大约10.0％的粘合剂作为颗粒外组分。
根据本发明的组合物包含充当崩解剂的组分，诸如一或多种崩解剂作为颗粒内组分。适当的崩解剂包括非超级崩解剂、超级崩解剂或其组合。适当的非超级崩解剂包括常规崩解剂，诸如淀粉(玉米或玉蜀黍)、预胶化淀粉(例如，淀粉1500 G)、粘土(Veegum或Bentonite)、微晶纤维素、纤维素或粉末纤维素。在本领域中应认识到某些赋形剂可在给定的药用制剂中起到多于一种作用。举例而言，某些赋形剂，例如，包括预胶化淀粉在内的淀粉和微晶纤维素(在下文中被识别为粘合剂)既充当粘合剂也充当崩解剂。因此，应了解同一赋形剂既可充当粘合剂又可充当崩解剂。在这样的情况下，除粘合剂之外还包括崩解剂完全是任选的。同样，在这样的情况下，除崩解剂之外还包括粘合剂也完全是任选的。
本发明的一方面提供一种药用组合物，诸如吞咽片，其包含下列组分作为颗粒内组分：对乙酰氨基酚；碳酸钙；至少一种粘合剂，其是微晶纤维素或淀粉，其中淀粉是玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麦淀粉、改性小麦淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其两个或两个以上的组合，限制条件为，如果粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉与预胶化淀粉的混合物，那么预胶化淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于大约3.0比1.0；和，任选的崩解剂；以及一或多种药学上可接受的成份作为颗粒外组分。
非超级崩解剂可在颗粒内、颗粒外，或者既在颗粒内也在颗粒外存在。当非超级崩解剂在组合物中不存在或仅在颗粒外存在时，崩解剂将包含在颗粒内存在的超级崩解剂。适当地，非超级崩解剂将在颗粒内以按重量计占组合物的大约5.0％至大约30.0％的量存在，适当地按重量计占组合物的大约5.0％至大约20.0％。当在颗粒外存在时，非超级崩解剂也可以例如高达占组合物的颗粒内非超级崩解剂含量的额外的大约5.0％-10.0％的量存在。
“超级崩解剂”表示一种崩解剂类别，与常规崩解剂相比，其通常在药用制剂中以较少的量存在。超级崩解剂的示例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉的钠盐、改性纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。淀粉羟乙酸钠也能在市场上以商品名Explotab
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Edward Mendell Co.)、Primojel
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Generichem Corp)和Tablo
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Blanver，Brazil)购买到。改性纤维素的示例包括交联甲基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐。交联羧甲基纤维素能在市场上以商品名AcDiSol
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(FMC Corp.)、Nymcel ZSX
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Nyma，Netherlands)、Primellose
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Avebe，Netherlands)、Solutab
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(Blanver，Brazil)购买到。交联聚乙烯吡咯烷酮的示例包括交联聚维酮且能在市场上以商品名Kollidon CL
Figure A200780021092D0014152548QIETU
或Kollidon CL-M(Basf Corp.)和Polyplasdone XL
Figure A200780021092D0014152548QIETU
(ISP Corp)购买到。适当地，崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。当存在时，超级崩解剂可在颗粒内、颗粒外，或者既在颗粒内也在颗粒外存在。应认识到当超级崩解剂在组合物中不存在或者仅在颗粒外存在时，崩解剂将包含在颗粒内存在的非超级崩解剂。超级崩解剂可以按重量计占组合物的大约0.5％至大约5.0％的量在颗粒内或颗粒外使用。超级崩解剂的总量可为在按重量计占组合物的大约0.5％至大约10.0％的范围的量。
根据本发明的组合物任选含有其它额外的药学上可接受的颗粒外组分。举例而言，根据本发明的组合物可包含亲水胶体，诸如海藻胶、卡拉胶、结冷胶、果胶和/或琼脂作为颗粒外组份。适当地，亲水胶体为海藻胶。当存在时，亲水胶体以按重量计占组合物的大约1.0％至大约5.0％的量存在。
在一方面，根据本发明的组合物包含海藻胶作为颗粒外组分。虽然并不受任何特定理论限制，认为由钙离子与海藻酸在胃酸环境下起反应所产生的海藻酸钙，与碳酸钙所产生的二氧化碳合在一起促进形成细小微粒的均匀悬浮液，细小微粒具有增加的表面积，导致溶出度增加。
其它药学上可接受的颗粒外组分包括，但不限于，抗微生物剂，例如，山梨酸钾或对羟基苯甲酸酯，即，一或多种羟基苯甲酸酯，例羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯或羟基苯甲酸丁酯，适当地单独地存在或作为混合物存在。最好使用对羟基苯甲酸酯，诸如能在市场上以Nipa
Figure A200780021092D0014152548QIETU
商品名购买到，例如，Nipasept
Figure A200780021092D0014152548QIETU
钠，使得能够实现有效的生产过程，而不需要在生产运行之间频繁地清洗设备。
额外的药学上可接受的颗粒外组分包括染料；着色剂；香料；压制助剂；防腐剂；润湿剂；填充剂；粘合剂；甜味剂；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸或滑石；和流动助剂或助流剂，诸如胶体二氧化硅(Cab-O-Sil，SyloidTM)。适当地，当存在时，润滑剂或流动助剂各以按重量计占组合物的0.1％至5.0％的量使用。应认识到额外的药学上可接受组分可作为颗粒内组分以及颗粒外组分存在。
当组合物呈片剂形式时，其还可包含薄膜包衣，例如HPMC。适当地，薄膜包衣是透明的薄膜包衣，例如，染料，但也可使用不透明的薄膜包衣，例如，如当与乳浊剂或诸如二氧化钛或色淀的不透光剂或颜料合在一起使用薄膜包衣时所获得的不透明的薄膜包衣。举例而言，一种市售薄膜包衣为购自Colorcon的Opadry包衣系统。
除了对乙酰氨基酚之外，本发明的组合物也可含有其它的药学上的活性剂，例如，其它止痛药，诸如可待因、氢可酮、羟可酮、曲马多和右丙氧芬；抗炎止痛药，诸如NSAID，例如，阿司匹林和布洛芬；减充血剂，诸如伪麻黄碱和苯肾上腺素；镇咳药，诸如福尔可定和右美沙芬；祛痰药，诸如愈创木酚甘油醚和溴己新；利尿剂，诸如帕马溴；非镇静和镇静抗组胺药，诸如苯海拉明、多西拉敏和美吡拉敏；肠胃病药，诸如甲氧普胺；曲普坦类，诸如舒马普坦；以及，肌松药，诸如美索巴莫。组合物也可含有药学上可接受的辅料，例如咖啡因。药学上的活性剂和辅料例如可在颗粒内，在颗粒外，或者既在颗粒内也在颗粒外存在。
在根据本发明的一方面，提供一种组合物，其在颗粒内，颗粒外，或者既在颗粒内也在颗粒外包含伪麻黄碱。适当地，伪麻黄碱在颗粒内存在。在另一方面，提供一种组合物，其在颗粒内，在颗粒外，或者既在颗粒内也在颗粒外包含咖啡因。适当地，咖啡因在颗粒外存在。
术语“药学上的活性剂”包括(但不限于)如在本文中所描述的药物、营养剂。这个术语包括生物活性剂、活性剂、治疗剂或如本文所限定的药物，并遵循欧盟良好操作规范的指导。这些物质预期提供药理活性或在治愈、减轻、治疗或预防疾病方面的其它直接作用或影响身体的结构和功能。药理活性可为预防性的，或用于疾病状态的治疗。
药物包括预期用于口服的药物。这些药物类别的描述和每一类别的种类列表可见于马丁代尔式大药典29版(Martindale，The ExtraPharmacopoeia，Twenty-ninth Edition，)The Pharmaceutical Press，London，1989。药物可在市场上购买到和/或可由本领域中已知的技术制备。
具体实施方式
下文的实施例(1至6)说明本发明。实施例7和8包括属于本发明范畴内和不属于本发明的范畴的实施例。实施例9和10是比较实施例，不属于本发明的范畴但包括于本文中以进一步展示本发明的优点。
实施例
实施例1
由以下成份(1-6)来制备用于压制成片剂的颗粒：
 
成份 百分比
1.对乙酰氨基酚(细小) 76.78
2.淀粉，预胶化 11.52
3.碳酸钙 10.14
4.聚维酮(K-25) 0.38
5.交联聚维酮 0.91
6.山梨酸钾 0.09
7.用上述原料制粒 99.82
8.胶体二氧化硅 0.06
9.硬脂酸镁 0.12
总量 100.00
筛选过的成份1-6通过20目筛进入适当的搅拌器内且与适量的去离子水制粒形成中至大颗粒。然后在适当烘箱中在40-50℃干燥颗粒，直到水分(水含量)小于2％。然后所得干燥颗粒通过12目筛以得到白色颗粒。将这样产生的颗粒(7)在适当共混器中与成份8-9混合。然后使用适当胶囊成形模具将所得共混料压制成片剂以得到胶囊形状的片剂。
实施例2
根据实施例1由下列成份(1-6)制备用于压制成片剂的颗粒：
 
成份 百分比
1.对乙酰氨基酚(细小) 75.05
2.淀粉，预胶化 11.26
3.碳酸钙 9.91
4.聚维酮(K-25) 0.38
5.交联聚维酮 0.88
6.山梨酸钾 0.09
7.用上述原料制粒 97.57
8.海藻酸 2.25
9.胶体二氧化硅 0.06
10.硬脂酸镁 0.12
总量 100.00
这样产生的颗粒(7)在适当共混器中与成份8-10混合。然后使用适当胶囊成形模具将所得共混料压制成片剂以得到胶囊形状的片剂。
实施例3
根据实施例1，由下列成份(1-6)制备用于压制成片剂的颗粒：
 
成份 百分比
1.对乙酰氨基酚(细小) 75.05
2.淀粉，预胶化 11.26
3.碳酸钙 9.91
4.聚维酮(K-25) 0.38
5.交联聚维酮 0.88
 
6.山梨酸钾 0.09
7.用上述原料制粒 97.57
8.琼脂 2.25
9.胶体二氧化硅 0.06
10.硬脂酸镁 0.12
总量 100.00
将这样产生的颗粒(7)在适当共混器中与成份8-10混合。然后用适当胶囊成形模具将所得共混料压制成片剂以得到胶囊形状的片剂。
实施例4
使用实施例1的方法由下列成份来制备用于压制成片剂的组合物(实施例A-F)。所制备的片剂中的某些片剂随后使用HPMC作为含有乳浊剂(二氧化钛)的薄膜包衣进行包衣。片剂在适当大小的包衣锅中加温。一旦片剂床到达40-45℃的温度，即涂覆包衣溶液，然后通过使床冷却到大约30-35℃来使片剂固化。之后，片剂被上蜡且被卸载到适当容器内。
实施例D和F分别对应于本文的实施例2和实施例1的制剂。
 
成份 实施例A％(W/W)  实施例B％(W/W)  实施例C％(W/W)  实施例D％(W/W)  实施例E％(W/W)  实施例F％(W/W) 
1.对乙酰氨基酚(细小)       71.20 73.89 72.76 75.05 75.80 76.78
2.淀粉，预胶化       10.68 11.08 10.91 11.26 11.37 11.52
3.碳酸钙 9.40 9.75 9.60 9.91 10.00 10.14
4.聚维酮(K-25)   0.36 0.37 0.36 0.38 0.38 0.38
 
5.交联聚维酮     0.84 0.87 0.86 0.88 - 0.91
6.山梨酸钾       0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09
7.用上述原料制粒 92.57 96.05 94.58 97.57 97.64 99.82
8.海藻酸 2.14 2.22 2.18 2.25 2.27 -
9.交联聚维酮     2.99 1.55 3.06 - - -
10.柠檬酸 2.14 - - - - -
11.胶体二氧化硅    0.05 0.06 0.06 0.06 - 0.06
12.硬脂酸镁        0.11 0.12 0.12 0.12 0.09 0.12
总量 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
溶出度研究
使用以30rpm旋转的USP桨装置II利用37℃的900ml的0.05MHCl作为溶出介质对实施例A至F的片剂进行溶出度研究。在180秒后溶解的对乙酰氨基酚的量(对于包衣和非包衣的片剂)在表1中示出。
表1
 
实施例 在非包衣/包衣的片剂中释放的％ APAP(初始)                 在非包衣/包衣的片剂中释放的％ APAP(在10天时)*           
A 94/88 85/80
B 97/78 79/76
C 91/94 91/85
D 94/86 89/79
E 90/未测试 75/未测试
F 75/未测试 65/未测试
*-在40℃/75％ RH下在培养皿中暴露之后
结果
结果表明实施例A-F展示出商业上可接受的溶出率，包含在应激条件下贮存后。
实施例5
使用实施例1的方法来制备根据实施例G至I的组合物以压制成片剂。
 
成份 实施例G％(W/W) 实施例H％(W/W) 实施例I％(W/W)
1.对乙酰氨基酚(细小) 75.80 75.80 75.12
2.淀粉，预胶化 11.37 11.37 -
3.碳酸钙 10.00 10.00 9.92
4.聚维酮(K-25) - - 0.37
5.HPMC 0.38 - -
6.微晶纤维素 - 0.38 11.27
7.交联聚维酮 - - 0.89
8.山梨酸钾 0.09 0.09 0.09
9.用上述原料制粒 97.64 97.64 97.66
10.海藻酸 2.27 2.27 2.25
11.硬脂酸镁 0.09 0.09 0.09
总量 100.00 100.00 100.00
溶出度研究
使用以30rpm旋转的USP桨装置II利用37℃的900mL的0.05MHCl作为溶出介质对包衣片剂和非包衣的片剂进行溶出度研究。在表2中示出180秒后溶解的对乙酰氨基酚的量：
表2
 
实施例 在非包衣的片剂中释放的％ APAP(初始)           在非包衣的片剂中释放的％ APAP(在10天时)*     
G 74 72
H 69 61
I 80 77
*-在40℃/75％ RH下在培养皿中暴露之后。
结果
结果表明实施例G、H和I展示出商业上可接受的溶出率，包含在应激条件下贮存后。
实施例6
利用下面的组合物制备本发明范畴内的片剂。
 
成份 ％
1.对乙酰氨基酚(细小)，Ph.Eur 74.83
2.预胶化淀粉，Ph.Eur 11.22
3.聚维酮(k-25)，Ph.Eur 0.37
4.防腐剂，Ph.Eur 0.09
5.交联聚维酮，Ph.Eur 0.88
6.碳酸钙，Ph.Eur 9.88
7.海藻酸，Ph.Eur 2.24
8.助流剂，Ph.Eur 0.06
9.润滑剂，Ph.Eur 0.12
10.薄膜包衣 0.30
11.上光蜡 0.01
总量 100.00
将项1-6筛分、混合且然后使用去离子水在适当制粒机中制粒。然后，使用流床干燥机来使所得颗粒干燥，之后进行筛分并与项7、8和9共混，之后使用适当压片机压制成胶囊形状片剂(目标对乙酰氨基酚含量500mg)。所得白色片剂然后使用适当喷涂包衣转鼓利用项10与去离子水的混合物进行喷涂。然后涂覆项11以向片剂提供适当光泽。
实施例7
市售对乙酰氨基酚500mg片的样品源自多个欧洲市场且然后与实施例6一起使用实施例4所概述的溶出度方法进行测试。在每种情况下12片每种产品被测试。平均释放速率概况在表3中示出。在3分钟时释放的平均％，在3分钟的范围和变异系数(CV)在下文的表中示出。对于实施例7，溶出快且在3分钟后基本上完全溶出，并且在片剂之间具有很低的变异性，如3分钟时溶出值的较低的CV值(1.5％)所证明。相比之下，所有其它对乙酰氨基酚片溶出慢且在片剂之间具有高度的变异性，如在所有情况下3分钟时溶出值的高CV(>10％)所说明。
表3
 
产品 在3分钟时释放的平均％      最小值(％) 最大值(％) CV
实施例6 87.9 85.8 89.7 1.59
商品A 16.3 6.6 21.5 27.3
商品B 19.9 14.6 27.0 23.66
商品C 16.3 11.0 22.2 24.94
商品D 15.1 7.0 22.7 36.90
商品E 16.5 11.6 22.6 22.79
商品F 15.1 10.1 24.4 27.66
商品G 14.9 11.0 18.4 18.24
 
商品H 12.6 7.3 16.5 23.00
商品I 13.6 10.9 16.6 12.12
商品J 32.1 22.3 36.5 12.96
商品K 30.1 20.4 43.0 27.95
实施例8
在采用75个健康的进食的志愿者的双向交叉的药代动力学研究中比较下列产品。
治疗A：自实施例7的商品A
治疗B：自实施例6的对乙酰氨基酚片
每个志愿者间隔至少一天在两个单独的时刻用150ml的水吞咽这些制剂中的一种制剂的2片。在服药后的定时间隔采集血样并且通过HPLC来测定血浆对乙酰氨基酚水平。针对每个志愿者绘制每次治疗的药代动力学概况(对乙酰氨基酚血浆浓度与时间的关系)且得出在0至30分钟之间的各血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-30)。比较每个治疗的AUC0-30值，参看下文的表4。与治疗A(0.10μg.h/ml)相比，治疗B(0.98μg.h/ml)的AUC0-30的中值显著更大(p<0.0001)。此外，与治疗A(192.03％)相比，治疗B(CV 84.42％)的AUC0-30受试者之间变异性也显著更低(p<0.0001)。
表4
 
中值AUC 0-30(μg.h/ml) CV(％)
治疗A：自实施例7的商品A 0.10 192.03
治疗B：自实施例6的对乙酰氨基酚片                     0.98 84.42
不属于本发明的范畴的另外的比较实施例
实施例9
比较实施例J-L
制备下文的含有颗粒外碳酸钙的比较实施例J至L且包含于本文中仅是出于说明目的。
使用实施例1的方法制备用于压制成片剂的组合物。所制备的片剂中的某些随后使用HPMC作为含有乳浊剂(二氧化钛)的薄膜包衣进行包衣。片剂在适当大小的包衣锅中升温。一旦片剂床达到40-45℃温度，涂覆包衣溶液，然后通过使该床冷却到大约30-35℃来使片剂固化。之后，片剂被上蜡并卸载到适当容器内。
 
成份 实施例J％(W/W) 实施例K％(W/W) 实施例L％(W/W)
1.对乙酰氨基酚(细小) 71.20 72.76 75.80
2.淀粉，预胶化 10.68 10.91 11.37
3.聚维酮(K-25) 0.36 0.36 0.38
4.交联聚维酮 0.84 0.86 -
5.山梨酸钾 0.09 0.09 0.09
6.用上述原料制粒 83.17 84.98 87.63
7.碳酸钙 9.40 9.60 10.00
8.海藻酸 2.14 2.18 2.27
9.交联聚维酮 2.99 3.06 -
10.柠檬酸 2.14 - -
11.胶体二氧化硅 0.05 0.06 -
12.硬脂酸镁 1.11 0.12 0.09
总量 100.00 100.00 100.00
溶出度研究
使用以30rpm旋转的USP桨装置II利用37℃的900ml的0.05MHCl作为溶出介质对实施例J、K和L的包衣片剂和非包衣片剂进行溶出度研究。在180秒后溶解的对乙酰氨基酚量(对于包衣和非包衣的片剂)在表5中示出。
表5
 
实施例 在非包衣/包衣的片剂中释放的％APAP(初始)                 在非包衣/包衣片剂中释放的％ APAP(在5天时)*               
J 87/85 68/48
K 80/69 64/27
L 83/66 60/1.5
*-在40℃/75％ RH下在培养皿中暴露之后
结果
结果表明，在应激条件下贮存相对短的时间(5天)之后，实施例J-L展示出商业上可接受的溶出特性。
实施例10
对先前技术中所公开的片剂(实施例10M和10N)和含有颗粒外碳酸钙的另一片剂进行溶出度研究。所采用的溶出方法使用以30rpm旋转的USP桨装置利用37℃的900mL的0.05M HCl作为溶出介质。在180秒后溶解的对乙酰氨基酚量在表6中示出：
表6
 
实施例 在180秒时释放的％APAP              释放的％ APAP(在10天时)*           
10M.自WO98/38983的片剂(比较实施例A) 28 未测定
10N.自WO02/100391 2 未测定
 
的片剂(实施例6C)
10P.包含颗粒外碳酸钙的片剂               84 29
*-在40℃/75％ RH下在培养皿中暴露之后
实施例10P
根据实施例1由下列成份(1-5)制备用于压制成片剂的颗粒。
 
成份 10P％(w/w)
1.对乙酰氨基酚(细小) 75.05
2.淀粉，预胶化 11.26
3.聚维酮(k-25) 0.37
4.交联聚维酮 0.89
5.山梨酸钾 0.09
用上述成份制粒 87.66
6.碳酸钙 9.91
7.海藻酸 2.25
8.胶体二氧化硅 0.06
9.硬脂酸镁 0.12
总量 100.00
这样生产的颗粒在适当共混器中与成份6-9混合且然后将所得共混料压制成片剂。
结果
与本发明的片剂相比，制剂实施例10M和10N提供的药片展示出显著更低的溶出率。根据10P的片剂所观察的初始溶出率快，但这在应激条件下贮存之后并不能保持快溶出率。
上文的描述全面地公开本发明，包含其优选实施方案。本文所具体公开的实施方案的修改和改良在所附权利要求书的范畴内。无需进一步详述，相信本领域技术人员能使用前文的描述在最大范围内利用本发明。因此，本文的实施例被认为只是示范性的且决不限制本发明的范畴。要求保护本发明的实施方案中排他性的权利或特权，这些实施方案在所附权利要求书中限定。

Claims (50)

1.一种药用组合物，其包含颗粒形式中作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，且其中在40℃±2℃和75％RH±5％RH下在开放的培养皿中贮存该组合物十天后，如利用以30rpm旋转的USP桨装置采用900ml的0.05M HCl的溶出度方法所测定，在180秒时至少60％的对乙酰氨基酚从组合物释放出来。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中，对乙酰氨基酚与碳酸钙的重量比在3.0:1.0至30.0:1.0的范围。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含淀粉、聚合物、纤维素衍生物或其两种或多种的组合。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含纤维素衍生物，所述纤维素衍生物为微晶纤维素。
5.根据权利要求3所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含淀粉，其中所述淀粉为玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性的玉米淀粉、小麦淀粉、改性的小麦淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉，或其两种或多种的组合，限制条件为如果所述粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉与预胶化淀粉的混合物，那么预胶化淀粉与玉米淀粉的重量比大于大约3.0比1.0。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含预胶化淀粉。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的药用组合物，其中，所述淀粉以按重量计占所述组合物的大约5.0％至大约20.0％的量存在。
8.根据权利要求3所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含选自聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷、帕洛沙姆、例如卡波姆的聚甲基丙烯酸酯，诸如PEG3350的聚乙二醇(PEG)和聚卡波非钙的聚合物或其两种或多种的组合，以按重量计占所述组合物的大约1.5％至大约5.0％的量存在。
9.根据权利要求3所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素(MC)和羧甲基乙基纤维素钠的纤维素衍生物；或者其两种或多种的组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含第一粘合剂和第二粘合剂。
11.根据权利要求10所述的药用组合物，其中，所述第一粘合剂是以按重量计占所述组合物的大约5.0％至大约20.0％的量的预胶化淀粉，且所述第二粘合剂是以按重量计占所述组合物大约1.5％至大约15.0％的量的PVP。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内崩解剂包含选自淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉钠盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素和羧甲纤维素钠盐的超级崩解剂。
13.根据权利要求12所述的药用组合物，其中，所述超级崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。
14.根据权利要求12或13所述的药用组合物，其中，所述超级崩解剂以占所述组合物大约0.5至大约5.0％的量存在。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂和颗粒内崩解剂是相同的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药用组合物，其中，所述相同的赋形剂是预胶化淀粉。
17.根据权利要求16所述的药用组合物，其中，所述预胶化淀粉以按重量计占所述组合物大约5.0％至大约20.0％的量存在。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内对乙酰氨基酚以按重量计占所述组合物大约60.0％至大约80.0％的量存在。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内碳酸钙以按重量计占所述组合物的大约5.0％至大约20.0％的量存在。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药用组合物，其包含颗粒外组分。
21.根据权利要求20所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含以按重量计占其内的所述颗粒内粘合剂大约0.1％至大约10.0％的量存在的粘合剂。
22.根据权利要求20或21所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含按重量计占其内的所述颗粒内碳酸钙的大约0.1％至大约10.0％的量存在的碳酸钙。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含按重量计占其内的所述颗粒内对乙酰氨基酚大约0.1％至大约10.0％的量存在的对乙酰氨基酚。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含以按重量计占所述组合物的大约0.1％至大约5.0％的量存在的超级崩解剂。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含亲水胶体。
26.根据权利要求25所述的药用组合物，其中，所述亲水胶体选自海藻酸、卡拉胶、结冷胶、果胶、琼脂或其两种或多种的组合。
27.根据权利要求26所述的药用组合物，其中，所述亲水胶体包含海藻酸。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的药用组合物，其中，所述亲水胶体以按重量计占所述组合物的大约1.0％至大约5.0％的量存在。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含至少一种药学上的活性剂，药学上可接受的辅料，诸如咖啡因、着色剂、染料、香料、甜味剂、润滑剂、助流剂或其两种或多种的组合。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的药用组合物，其为单位剂型。
31.根据权利要求29至30中任一项所述的药用组合物，其为吞咽片形式。
32.一种吞咽片，包含对乙酰氨基酚、碳酸钙、预胶化淀粉和海藻酸，其中所述对乙酰氨基酚、碳酸钙、预胶化淀粉和任何其它所需的颗粒内组分在制粒过程中组合在一起以形成颗粒，然后与海藻酸和任何其它任选的颗粒外组分掺合以形成共混料且然后压制形成片剂。
33.一种药用组合物，诸如吞咽片，包含作为颗粒内组分的：对乙酰氨基酚；碳酸钙；至少一种粘合剂，其为微晶纤维素或淀粉，其中所述淀粉是玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麦淀粉、改性小麦淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉或其两种或多种淀粉的组合，限制条件为如果所述粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和预胶化淀粉的混合物，那么预胶化淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于大约3.0与1.0；以及，任选的崩解剂；以及一或多种药学上可接受的成份作为颗粒外组分。
34.根据权利要求33所述的药用组合物，包含至少一种颗粒内崩解剂，所述颗粒内崩解剂可为超级崩解剂，以按重量计占所述组合物的大约0.5％至大约5.0％的量存在。
35.根据权利要求33或34所述的药用组合物，其中，所述颗粒内粘合剂包含预胶化淀粉。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的药用组合物，其中，所述淀粉以按重量计占所述组合物的大约5.0％至大约20.0％的量存在。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的药用组合物，其中，所述粘合剂包含第一粘合剂和第二粘合剂，其中所述第一粘合剂是淀粉。
38.根据权利要求37所述的药用组合物，其中，所述第二粘合剂是PVP。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内对乙酰氨基酚以按重量计占所述组合物的大约60.0％至大约80.0％的量存在。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒内碳酸钙以按重量计占所述组合物的大约5.0％至大约20.0％的量存在。
41.根据权利要求33至40中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含至少一种亲水胶体。
42.根据权利要求41所述的药用组合物，其中，所述亲水胶体是海藻酸，以按重量计占所述组合物的大约1.0％至大约5.0％的量存在。
43.根据权利要求33至41中任一项所述的药用组合物，其中，所述颗粒外组分包含至少一种药学上的活性剂，药学上可接受的辅料，诸如咖啡因、着色剂、染料、香料、甜味剂、润滑剂、助流剂，或其两种或多种的组合。
44.根据权利要求33至43中任一项所述的药用组合物，其为吞咽片的形式。
45.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有体内血浆浓度/时间曲线，其中对于实施例7，如在表4中所描绘，所述曲线下面积值在80％与125％之间。
46.一种药用组合物，包含颗粒形式中的治疗上有效量的对乙酰氨基酚、碳酸钙、粘合剂和崩解剂，其中对乙酰氨基酚与碳酸钙的重量比为至少3∶1。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的组合物，其用作药物。
48.根据前述权利要求中任一项所述的组合物在制造用于提高对乙酰氨基酚的溶出率的药物中的用途。
49.根据前述权利要求中任一项所述的组合物在制造用于改良对乙酰氨基酚的止痛活性的药物中的用途。
50.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的药用组合物的方法，包括以下步骤：
a.制备颗粒；
b.掺合所述颗粒与任何其它所需药用赋形剂以形成共混料；以及，
c.任选将所述共混料压制成片剂。
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