CN102170782A - 新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及减少患者自身药物活性剂的差异性的新方法，其中该药物活性剂不适于在胃部吸收，如在患有胃动力障碍的患者中的含对乙酰氨基酚制剂，或者本发明涉及改善在糖尿病患者中止痛的方法，或改善在患有胃动力障碍的患者中活性剂吸收的方法，这些方法均包括向有此需要的患者口服给药一种药物剂型，该药物剂型包括颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，和作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂和第二活性剂。

Description

新方法
发明领域
本发明涉及含有对乙酰氨基酚(paracetamol)制剂的新的使用方法，该方法提供活性剂的快速溶出，和改进在患者中的吸收以及延迟胃排空。
发明背景
本发明涉及对乙酰氨基酚制剂的用途，该制剂已在患有胃动力障碍或胃轻瘫的患者中出人意料地显示具有改进的药代动力学性质(pharmacokineticprofile)。历史上，与非糖尿病个体相比，糖尿病在患者中显示出减少胃动力性(胃轻瘫)多达50％。
与患有糖尿病的患者的自主神经系统相关的疾病包括以胃肠动力障碍为特征的胃肠病。Bassotti，G.，Recenti Prog Med.82：334-337(1991)。长期的糖尿病在多达50％的患者中会降低胃排空。O’Mahony等人，Drugs Aging，19：515-527(2002)。多种年龄相关的疾病对老年人的胃肠动力性的影响可能还包括具有下列疾病的患者：显著延长全部肠通过时间(whole-gut transit time)的抑郁症、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭和特发性帕金森病。药物在老年人中常常会引起胃肠动力性紊乱，这些药物如抗胆碱能药、阿片样物质镇痛药和钙拮抗药。
在患者特别是老年人中，动力障碍的重要后果会引起对药物的临床响应延迟的严重临床后果，如在延迟的左旋多巴吸收中，或使用利尿药时。由于阿片样物质和抗胆碱能药对胃排空已经有抑制作用，这会延迟其他药物的吸收。因此，在这些患者群中，对药物(如镇痛药)吸收的一致性、低的患者自身差异性的需求非常紧迫。
发明概述
本发明涉及减少患者自身(intrapatient)药物活性剂的差异性(variability)的新方法，其中该药物活性剂不适于在胃中吸收，如在患有胃动力障碍(dysmotility)的患者中的含对乙酰氨基酚制剂，本发明涉及在糖尿病患者中改善止痛的方法，或在患有胃动力障碍的患者中改善活性剂吸收的方法，这些方法均包括向有此需要的患者口服给药一种药物剂型，该药物剂型包括颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂，适当地为对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，和作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂(super disintegrant)和第二活性剂。
发明详述
本发明涉及在患有胃动力障碍的患者之间改进活性剂吸收的差异性的方法。胃动力障碍还已知为胃动力不足。胃动力不足，在其他正常的患者中，会由于多种环境因素、药理学因素和生理学因素而被诱发。重要的是，延缓的胃排空会对药物如主要在小肠吸收的对乙酰氨基酚的吸收具有有害的作用。这可能引起药物的延迟释放且不合适的血浆浓度，并且会在特定药物为止疼药物如对乙酰氨基酚时引起不适。
对于本文的目的，活性剂是不适合在胃部被吸收的活性剂。本发明制剂意在比该活性剂的其他标准制剂增加的速率将活性剂引入十二指肠中。因此，主要在幽门括约肌后(例如在胃底部)而不是在胃中被吸收的任何活性剂预期显示出更快速的、更一致的药代动力学性质。如本文将要更详细描述的，本文已经选择活性剂对乙酰氨基酚对本发明进行描述。标准剂型的对乙酰氨基酚已经显示出对药物胃排空的速率没有影响。
对乙酰氨基酚是止痛和退热药物，用于缓解轻度至中度的疼痛。在英国的推荐治疗剂量为每4至6小时(hr)500-1000毫克(mg)至每天最多4000mg。口服绝对生物利用度为约80％，并且在5-20mg/kg的剂量范围内与剂量无关。根据制剂的不同，峰值血浆水平在给药后0.5至3小时内就已经达到。
对乙酰氨基酚在成人中的平均血浆半衰期为2.4小时，范围为1.5-3.0小时。该半衰期在个体之间的差异较小，并且在极端的年龄不会延长到临床上显著的程度。对乙酰氨基酚不会以任何程度与血浆蛋白结合，并且分布体积为约0.9升/千克(1/kg)体重。
口服对乙酰氨基酚主要从小肠上部吸收，并且对于标准固体剂量的片剂制剂而言吸收速率受到以下的限制：i)片剂崩解/溶出的过程，和ii)从胃到小肠上部的胃排空。
糖尿病(2型)是老年人中胃肠动力性受损的最常见的原因。胃排空在该人群中可能是异常的，并且因此影响了活性剂如对乙酰氨基酚的吸收性质。本发明已经研究了对乙酰氨基酚从标准剂型中和包含对乙酰氨基酚和碳酸钙的颗粒剂型中的吸收性质，并且已经确定了在健康志愿者中观察到吸收性质的相对差异会在使用糖尿病患者作为胃动力障碍模型时发生变化。
本发明的一个实施方案涉及对乙酰氨基酚颗粒组合物的用途，这将下文中进一步描述，在患有胃动力障碍的患者中，该颗粒组合物现在已经显示出比标准的含对乙酰氨基酚制剂在30分钟时提供显著更大的吸收，并且在30分钟时具有统计学上显著的Cmax血浆水平。在本发明的一个实施方案中，这些患有胃动力障碍的患者为糖尿病患者。
在患有胃动力障碍的患者中，本发明已经比标准的含对乙酰氨基酚制剂显示出提供了在60分钟时显著更大的吸收。
尽管本发明还已经显示出与标准对乙酰氨基酚相比在更短时间到达最大浓度(Tmax)，但是该差异在统计学上是不显著的。与在健康志愿者中观察到的结果相比，整个糖尿病人群在两类治疗中都显示出了更慢的对乙酰氨基酚的吸收，这可能部分是由于已知发生在糖尿病中的胃肠病。因此，2型糖尿病的患者为合适的动力障碍模型，其可以用来评估两种不同制剂的对乙酰氨基酚的PK性质。
含对乙酰氨基酚的剂型包括颗粒形式的作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂，和作为颗粒外组分的亲水性胶体、任选的粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂和/或另外的对乙酰氨基酚。含有这些赋形剂的制剂已经记载于2007年4月3日提交的WO 2007/118063中，并且其内容完整地引入本文作为参考。
尽管无意限制于这类剂型，但是也认为，在Roberts等人，US2007/0141144(2007年6月21日公开)中或在更早的但相关的WO专利申请WO 2005/15344(2005年12月8日公开)中记载的含对乙酰氨基酚的剂型也可用于本发明所述方法中，将这两篇文献的内容完整地引入本文作为参考。
根据本发明的快速释放组合物在胃中快速地崩解和溶出，从而方便将活性剂快速吸收进入循环系统中。对于本文的目的，“快速释放”表示其中至少60％的活性剂在180秒时从组合物中溶出，根据本文记载的溶出度测试方法测定。在另一实施方式中，合适地至少70％的活性剂溶出。在另一实施方式中，至少80％的活性剂在180秒时已经从组合物中溶出，在另一实施方案中，至少90％的活性剂在180秒时已经从组合物中溶出。适于此目的的溶出测试方法利用与WO 02/100391中的记载的相同方法，即USP浆式装置以30rpm旋转，使用900ml的0.05M HCl(37℃)作为溶出介质。在该参考文献中，溶出的对乙酰氨基酚的百分比在15分钟时测定，而不是在US 2007/0141144中记载的180秒时测定。还注意到的合适方法有在Rostami-Hodjegan等人，Drug Development and Industrial Pharmacy，28(5)，pp 533-5439(2002)中记载的在5、10、15、20、25和30分钟溶出方法。
虽然已经确定了多种市购的对乙酰氨基酚产品的对乙酰氨基酚释放速率，并且发现其范围为约12％至约32％，快速释放该活性剂仅是本发明的一部分。不仅该活性剂必须从其剂型中释放出来，而且该活性剂还必须以在患者与患者之间一致的速率从胃排空到十二指肠，特别是在胃动力性降低的患者中尽可能几乎正常地被排空。
因此，本发明的一个方面提供了药物组合物，其含有颗粒形式的作为颗粒内组分的活性剂、碳酸钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。
该颗粒可任选与一种或多种合适的颗粒外组分结合，并且可以为“片剂”形式，可以包括任何形状的片剂，并且包括胶囊型片剂(caplet)，其为具有胶囊形状的片剂。该制剂可以置于胶囊中，或者能以单位剂量囊剂(sachet)的形式获得。
当呈单位剂型时，本发明组合物包括药学上有效量的活性剂。在一个实施方案中，所述活性剂为对乙酰氨基酚，由此表示的是足够实现治疗效益的一定量的对乙酰氨基酚。合适的是，这种量为每单位剂型(如每片)250mg至1000mg，通常为325mg或500mg。
尽管活性剂作为颗粒内组分存在，但是认为有限量的相同或不同的活性剂也可以存在于颗粒外。尽管未经制备和测定，但是本发明的另一实施方案包括这样的制剂，其中该活性剂仅分散在制剂中作为颗粒外组分。
本发明的药物组合物包含颗粒内碳酸钙。合适地，碳酸钙在颗粒中的含量不超过组合物的20.0重量％，例如在一个实施方案中，存在量为组合物的约5.0重量％至约20.0重量％，适当地为组合物的约5.0重量％至约15.0重量％。在一个可选实施方案中，碳酸钙含量为组合物的约8.0重量％至约15.0重量％。
在根据本发明的一个实施方案中，对乙酰氨基酚在颗粒中的含量为组合物的70.0至80.0重量％，颗粒中的碳酸钙为组合物的8.0重量％至15.0重量％。例如，500mg对乙酰氨基酚组合物可以包含30mg至110mg颗粒内碳酸钙，325mg对乙酰氨基酚组合物可以包含20mg至72mg颗粒内碳酸钙。
尽管碳酸钙作为颗粒内组分存在，但是认识到有限量的碳酸钙，例如组合物中另外的多达约25.0重量％的颗粒内碳酸钙含量，也可以存在于颗粒外。在一个实施方案中，本发明组合物包含作为颗粒外组分的碳酸钙，其量为约0.1重量％至约10.0重量％，以这里的颗粒内碳酸钙的量计。
本发明组合物在颗粒内包含起粘合剂作用的组分，例如一种或多种粘合剂。合适地，粘合剂可以包括第一粘合剂和第二粘合剂。用于本文的合适粘合剂包括用于本领域的常规的粘合剂，例如淀粉、聚合物和纤维素衍生物或其组合。
如果粘合剂包括淀粉，适当地，其为植物来源的淀粉，如玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麦淀粉、改性小麦淀粉、马铃薯淀粉或预胶凝淀粉，例如市购的Starch 1500G或Prejel；或其中两种或更多种的组合。
淀粉与其他粘合剂(如本文所述的那些)的组合也包括在本发明的范围内。在一个实施方案中，适当地，该淀粉为预胶凝淀粉，其为唯一的或第一粘合剂。预胶凝淀粉是已经被化学和/或机械处理的淀粉。通常，预胶凝淀粉含有5％的游离淀粉酶，15％的游离支链淀粉和80％的未改性淀粉。预胶凝淀粉可以从玉米(或玉蜀黍)、马铃薯或大米淀粉获得。已经发现对乙酰氨基酚溶出速率在如下的组合物中受到不利影响，该组合物包含颗粒内组分：对乙酰氨基酚、碳酸钙、玉米淀粉、预胶凝淀粉、Povidone K25和山梨酸钾，其中预胶凝淀粉对玉米淀粉的重量比为约2.3∶1。因此，如果粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和预胶凝淀粉的混合物，那么预胶凝淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比为至少3.0∶1.0。在本发明的一个实施方案中，预胶凝淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比为至少5.0∶1.0。
合适地，当淀粉存在于组合物中时，淀粉在颗粒中的存在量为组合物的约1.0重量％至约30.0重量％，通常为组合物的约5.0重量％至约20.0重量％，例如约8.0重量％至约15.0重量％。
如果该粘合剂包括聚合物，适当地，该聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)或聚维酮(povidone)(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧化乙烯、泊洛沙姆(polaxamer)、聚甲基丙烯酸酯如卡波姆、聚乙二醇(PEG)如PEG3350和聚卡波非钙；或其中两种或更多种的组合。聚合物与其他粘合剂(如本文记载的那些粘合剂)的组合也包括在本发明的范围内。当聚合物包含PVP时，其合适地具有约30,000的分子量，例如市购的PVP K25。合适地，当聚合物存在于本发明组合物中时，颗粒中的聚合物的存在量为组合物的约1.0重量％至约10.0重量％，通常为组合物的约1.5重量％至约5.0重量％。
在一个实施方案中，聚合物如PVP作为第二粘合剂存在。在一个实施方案中，淀粉如预胶凝淀粉作为第一粘合剂存在，其量为组合物的约10.0重量％至约15.0重量％，聚合物如PVP作为第二粘合剂存在，其量为组合物的约1.5重量％至约5.0重量％。适当地，该实施方案基本不含玉米(或玉蜀黍)淀粉，例如，包含不超过约0.0％至约1.0％范围的量的玉米(或玉蜀黍)淀粉。
如果粘合剂包括纤维素衍生物，合适地，其包括至少一种羟丙基纤维素(HPC)(其低至中粘度的类型)，例如可以从Hercules Inc.，Dow Chemical Company的Aqualon分部以商标名获得的那些，如Klucel GF、Klucel JF、Klucel LF和Klucel EF；羟丙基甲基纤维素(HPMC)(其低至中粘度的类型)，例如可以从Dow Chemical Company以商标名
Figure BDA0000052868030000062
获得的那些，如Methocel E 15Premium、Methocel E3Premium L V、Methocel K 100L V；微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素(MC)、羧甲基乙基纤维素钠；或其中两种或更多种的组合。纤维素衍生物与如上所述的其他粘合剂的组合也包括在本发明的范围内。
在本文中使用的术语“低至中”粘度表示约15至约1000mPa.s范围的粘度。在本领域中已经认识到纤维素衍生物粘度的测定是基于本领域中的标准技术和分级，例如对于HPMC而言，其粘度在20℃用2％溶液使用Ubbelohde粘度计测定，或者对于HPC而言，其粘度可以在25℃使用2-10％溶液用Brookfield LVF粘度计测定。一般而言，该纤维素衍生物在颗粒中的存在量为组合物的约0.5重量％至约5.0重量％。在本领域中已经认识到一些纤维素衍生物如HPMC在制剂中的作用取决于用量会有变化。例如HPMC(低或中粘度)可以起到粘合剂、包衣衣料或基质形成剂的作用。已经发现，当HPMC(低或中粘度)以组合物的约10.0重量％使用时，对乙酰氨基酚的溶出速率被减缓，这可能是由于HPMC的延长释放的性质。根据本发明，当HMPC用作粘合剂时，HPMC的存在量通常不超过组合物的2.5重量％。例如组合物的约1.0重量％至约2.5重量％。
在本发明组合物中颗粒内存在的粘合剂的总量适当地为组合物的约1.0重量％至约30.0重量％，例如组合物的约2.0重量％至约25.0重量％，或组合物的约5.0重量％至约20.0重量％。
尽管粘合剂作为颗粒内组分存在，但是已经认识到，适量的粘合剂，例如组合物中另外的多达约5.0重量％-10.0重量％的颗粒内粘合剂的含量，也可以存在于颗粒外。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包括作为颗粒外组分的粘合剂，其量为从约0.1重量％至约10.0重量％，以其中的颗粒内粘合剂计。
本发明组合物包含作为颗粒内组分的至少一种组分起崩解剂作用，并且可以含有至少两种崩解剂。合适的崩解剂包括非超级崩解剂(non-super disintegrants)、超级崩解剂，或者这两种的组合。合适的非超级崩解剂包括常规的崩解剂，如淀粉(玉米或玉蜀黍淀粉)、预胶凝淀粉，如Starch 1500G，粘土(Veegum或Bentonite)，微晶纤维素，纤维素或粉状纤维素。在本领域中，已经认识到，一些赋形剂在给定的药物制剂中可以起不止一种作用。例如，一些赋形剂，如淀粉包括预胶凝淀粉和微晶纤维素(在上文中被视为粘合剂)起到了粘合剂和崩解剂两种作用。因此，可以理解，同一赋形剂可以起粘合剂和崩解剂的作用。在这些情况中，除粘合剂外包含崩解剂是完全任选的。同样地，在这些情况中，除崩解剂外包含粘合剂也是完全任选的。
本发明的一个实施方案提供作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚和碳酸钙和至少一种粘合剂，该粘合剂为微晶纤维素或淀粉，其中所述淀粉为玉米(或玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麦淀粉、改性小麦淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝淀粉，或其中两种或更多种的组合，条件是如果该粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和预胶凝淀粉的混合物，那么预胶凝淀粉与玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于约3.0∶1.0(greater than from about 3.0to 1.0)；和任选的崩解剂；和一种或多种药学上可接受的赋形剂作为颗粒外组分。
本文的组合物可以包括非超级崩解剂，其可以存在于颗粒内、颗粒外或者同时存在于颗粒内和颗粒外。当非超级崩解剂不存在于组合物中或者仅存在于颗粒外时，该崩解剂合适地包含存在于颗粒内的超级崩解剂。
合适地，非超级崩解剂以组合物的约5.0重量％至约30.0重量％的量存在于颗粒内，合适地为组合物的约5.0重量％至约20.0重量％。当该非超级崩解剂存在于颗粒外时，其存在量还可以另外的例如多达约5.0重量％-10.0重量％，以组合物的颗粒内非超级崩解剂含量计。
如果使用了超级崩解剂，其可以存在于颗粒内、颗粒外或者同时存在于颗粒内和颗粒外。已经认识到，当超级崩解剂不存在于组合物中或者仅存在于颗粒外时，该崩解剂将包含存在于颗粒内的非超级崩解剂。超级崩解剂可以在颗粒内或颗粒外使用，其量为组合物的约0.5重量％至约5.0重量％。超级崩解剂的总量可以为组合物的约0.5重量％至约10.0重量％。
“超级崩解剂”代表一类崩解剂，其通常可以低于常规崩解剂的量用于药用制剂中。超级崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基淀粉的钠盐、改性纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。淀粉羟乙酸钠可以商品名
Figure BDA0000052868030000081
(Edward Mendell Co.)，(Generichem Corp)和
Figure BDA0000052868030000083
(Blanver，Brazil)购得。改性纤维素的实例包括交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素的钠盐。交联羧甲基纤维素可以商品名
Figure BDA0000052868030000084
(FMC Corp.)，Nymcel 
Figure BDA0000052868030000085
(Nyma，Netherlands)，
Figure BDA0000052868030000086
(Avebe，Netherlands)，
Figure BDA0000052868030000087
(Blanver，Brazil)购得。交联聚乙烯吡咯烷酮的实例包括交聚维酮，并且可以商品名Kollidon 
Figure BDA0000052868030000088
或Kollidon CL-M(Basf Corp.)和Polyplasdone 
Figure BDA0000052868030000089
(ISP Corp)购得。合适地，该崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
根据本发明的组合物可以任选地进一步含有另外的药学上可接受的颗粒外组分。例如，本发明组合物可以包括作为颗粒外组分的亲水性胶体如藻酸、鹿角菜胶、胶凝糖(gellan)、果胶和/或琼脂。适当地，该亲水性胶体为藻酸。当亲水性胶体存在时，其存在量为组合物的约1.0重量％至约5.0重量％。
在一个方面，本发明组合物包含藻酸作为颗粒外组分。
其他药学上可接受的颗粒外组分包括，但不限于，抗微生物剂，如山梨酸钾或对羟基苯甲酸酯类(paraben)，即一或多羟基苯甲酸酯，例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，合适地为单一物质或混合物。在本发明的一个实施方案中，使用了对羟基苯甲酸酯类。
在一个实施方案中，所述组合物包含作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚、碳酸钙、预胶凝淀粉和聚维酮，和作为颗粒外组分的藻酸和交聚维酮，和任选地其他颗粒外组分，优选压制成片剂。合适地，藻酸的存在量为组合物的约1.0重量％至约5.0重量％。
另外的可药用颗粒外组分包括染料；着色剂；调味剂；压制助剂；防腐剂；湿润剂；填充剂；胶粘剂；增甜剂；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸或滑石；和流动助剂或助流剂，如胶态二氧化硅(Cab-O-Sil，SyloidTM)。合适地，当润滑剂或流动助剂存在时，它们各自的用量为组合物的0.1重量％至5.0重量％。已经认识到，另外的药学上可接受的组分可以作为颗粒内组分以及颗粒外组分存在。
除了对乙酰氨基酚之外，本发明的组合物还可以含有其他药物活性剂，例如其他镇痛药，如可待因、氢可酮、羟考酮、曲马多和右丙氧芬；消炎镇痛药，如NSAIDs，例如阿司匹林和布洛芬；解充血药，如伪麻黄碱和去氧肾上腺素；镇咳药，如福尔可定和右美沙芬；祛痰药，如愈创甘油醚和溴己新；利尿药如帕马溴；非镇静和镇静抗组胺药，如苯海拉明(diphenydramine)、多西拉敏和美吡拉敏；胃肠药，如甲氧氯普胺；普坦类(triptans)，如舒马普坦；和肌肉松弛药，如美索巴莫；和辅剂，例如咖啡因。如上文所述，药用活性剂和辅剂可以存在于颗粒内、颗粒外或者同时存在于颗粒内和颗粒外。
在另一方面，提供了在颗粒内、颗粒外或同时在颗粒外和颗粒内含有咖啡因的组合物。合适地，咖啡因存在于颗粒外。在一个实施方案中，颗粒内含对乙酰氨基酚的制剂含有咖啡因。
在本文中所使用的术语“药物活性剂”包括但不限于药物、食物添加剂、维生素、矿物质、营养制品和兽用药剂。该术语包括生物活性剂、活性剂、治疗剂或如本文所述的药物，并遵照European Union Guide to Good Manufacturing Practice的指南。这些物质意在提供药理学活性或在治愈、缓解、治疗或预防疾病的过程中提供其他直接作用，或影响身体的结构和功能。药物活性可以为预防性的，或用于治疗疾病状态。
药物物质包括那些用于口服给药的药物物质。这些类型的药物的说明以及各类型中药物物质的目录可以参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，Twenty-ninth Edition，The Pharmaceutical Press，London，1989。药物物质可以市购和/或可以通过本领域已知的技术制备。
本发明现在通过参照下文的生物实施例进行描述，其仅为说明性的，并且不意在限制本发明的范围。
实施例1
在胃动力障碍患者中的药物代谢动力学性质(Profile)
长期糖尿病可以减少胃动力性多达50％。因此，选择2型糖尿病患者作为动力障碍模型，来评估两种不同制剂的对乙酰氨基酚的PK性质。该研究为单中心、双向(two way)、标签公开的、随机、单剂量、交叉的PK研究。受试者在标准饮食2小时后接受单个的1gm口服剂量的本发明制剂或标准对乙酰氨基酚制剂，随机指定的患者在给药之间经历24小时的清除期。21个患者完成了该实验方案，18个男性和3个女性。在给药4小时后采集血液样品用于药物代谢动力学分析。
主要研究目标是对比早期接触，通过评估吸收速率(曲线下面积[AUC]0-30分钟)。其他早期接触变量包括时间对最大浓度(Tmax)，以及AUC0-30 分钟、AUC0-60分钟和30分钟的血浆浓度(C血浆)的患者间差异性(差异系数(CV))。
标准必理通(Panadol)片剂是膜包衣片剂，其含有500mg对乙酰氨基酚，并含有作为赋形剂的预胶凝淀粉、玉米淀粉、滑石、硬脂酸、聚维酮、山梨酸钾、羟丙甲纤维素和甘油三醋酸酯。
这里使用的碳酸钙/对乙酰氨基酚制剂含有500mg对乙酰氨基酚，并且与WO 2007/118063的实施例6中记载的制剂类似。
结果：
Figure BDA0000052868030000101
含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的AUC0-30分钟(主要目标)在统计学上显著大于标准对乙酰氨基酚(p＝0.0004)。
含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的AUC0-60分钟和在30分钟C血浆在统计学上分别显著大于(p＝0.0014)和高于(p＝0.0002)标准对乙酰氨基酚。
含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的到达最大浓度的时间(Tmax)短于标准对乙酰氨基酚，但是该差异在统计学上并不显著(p＝0.1448)。
对比AUC0-30分钟(p＝0.0522)、AUC0-60分钟(p＝0.0801)和在30分钟C血浆(p＝0.0693)的CV，统计显著性的倾向有利于含对乙酰氨基酚/碳酸钙的制剂。
该含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂比标准对乙酰氨基酚片剂吸收更快速，并且在糖尿病患者群中显示出倾向于更小的患者间差异性(基于差异系数)。
设计的样品尺寸小于所需的样品尺寸，这可以解释为什么获得的Tmax对比缺乏统计学差异。在该研究中，与对健康志愿者观察的结果相比，所有测试人群(糖尿病)都显示从两种治疗中更慢地吸收对乙酰氨基酚，并且这可以部分地归因于已知发生于糖尿病中的胃肠病。然而，含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂在前述健康志愿者中显示似乎保持快速一致的吸收的效益，甚至在糖尿病患者中也如此。
实施例2
药物代谢动力学参数研究
已经在临床研究中预先确定了含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂(如上文所述)比标准对乙酰氨基酚(SP)片剂制剂更快速地从胃排空。下面的研究比较了含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂和标准对乙酰氨基酚片剂的PK参数，并且评估了它们的差异性，因为这些会影响镇痛效力和响应速率。
方法：
在标签公开、随机的8向(way)交叉研究中总共募集了76个健康志愿者。各个制剂重复给药，在4个分开的日子于标准饮食后2小时给药单独的1g剂量。在初次给药后直至10小时和在重复给药后4小时采集血液样品用于药物代谢动力学(PK)分析。
主要目标是：早期接触(吸收速率，AUC0-30分钟，在初次给药和重复给药后)，受试者间(之间)的差异(间-CV％，在初次给药后)和受试者自身的差异(内-CV％，在重复给药后)。第二目标包括AUC0-60分钟，在30分钟的血浆浓度(C血浆30分钟)和在30分钟和60分钟吸收的药物的百分比(PDA)(通过去卷积(deconvolution)分析测量，仅测量初次给药的变化)。
结果：
初次给药和重复给药含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂后的AUC0-30分钟很显著高于标准对乙酰氨基酚制剂(初次给药：0.98对0.10μg.h/ml[中值差异0.77，95％CI 0.53-1.01，p＜0.0001]；重复给药：1.23对0.15μg.h/ml[中值差异0.99，95％CI 0.81-1.19，p＜0.0001])。
含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的参数间-CV％显著低于标准对乙酰氨基酚制剂(84.4％对192％，p＜0.0001)。
类似地，AUC0-30分钟的内-CV％之间存在显著差异(60.6％对116％，p＜0.0001)。间-CV％和内-CV％中的类似减少也在AUC0-60分钟和C血浆30分钟以及PDA30分钟和PDA60分钟的间-CV％中观察到。
结论：
这些数据清楚地表明，含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的对乙酰氨基酚的吸收显著快于标准对乙酰氨基酚制剂片剂的吸收。重要的是，含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的对乙酰氨基酚的吸收也显示出显著更少的受试者之间和受试者自身的差异性。综合考虑，这些数据在以下方面具有清楚的临床意义：用该有价值的第一线疼痛治疗患者群获得快速稳定的疼痛缓解，并因此避免了潜在的与二线治疗如NSAIDs相关的副作用难题。
实施例3
崩解和胃排空
片剂崩解和溶出是体内吸收速度和下游药物代谢动力学参数的重要因素。使用含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂对片剂的崩解和胃排空(GE)进行体内γ闪烁造影研究。
方法：
该单剂量的交叉研究涉及24个健康的志愿者。所有的参与者都食用标准的放射性标记的早餐，2小时(h)后服用研究药物(1g对乙酰氨基酚，作为含对乙酰氨基酚/碳酸钙的制剂(如上所述的)或如上所述的标准对乙酰氨基酚片剂制剂(SP)[111铟-DTPA-标记的片剂])。
在将胃区域限定为关注区域后，使用γ闪烁造影术进行测量崩解速率。数据使用
Figure BDA0000052868030000121
图像分析程序进行分析。片剂崩解的开始和完成通过定性评估闪烁造影图像而确定。片剂胃排空通过在一系列时间点对在胃中的剩余活性量进行定量化而确定。使用两个参数来评估GE：到达50％排空的时间(T50)，和到达90％排空的时间(T90)。GE的开始通过定性评估闪烁造影图像而确定。
结果：
含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的开始时间和崩解完成时间均显著快于标准对乙酰氨基酚制剂(6.4±4.3对46.7±20.5分钟，p＜0.0001和12.9±26.4对69.6±30.2分钟，p＜0.0001)。类似地，含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的GE的开始时间(41.9±28.8对85.0±28.2，p＜0.0001)、T50(72.4±36.4对100.7±30.6，p＝0.0013)和T90(128.4±41.2对142±33.8，p＝0.10)短于标准对乙酰氨基酚制剂。标准饮食的GE时间在含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂或标准对乙酰氨基酚制剂之间没有差异。此外，尽管75％的服用含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的受试者在5分钟内就显示开始崩解/溶出，但是标准组中没有在该时间点显示开始崩解/溶出。
结论：
在该闪烁造影术研究中，含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂具有优于标准对乙酰氨基酚制剂的高度显著的体内片剂崩解优点。与标准对乙酰氨基酚制剂相比，这与含对乙酰氨基酚/碳酸钙制剂的对乙酰氨基酚的GE增强相关。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，均引入本文作为参考，好象各单个出版物已经具体地和分别地引入本文作为参考，如同前文已经提出的那样。
上述说明详细地描述了本发明，包括其优选实施方案。在本文中具体公开的这些实施方案的改变和改进包括在权利要求书的范围内。无需进一步详细说明，认为本领域技术人员能够使用前文说明，最充分地利用本发明。因此，认为本文中的实施例仅是解释性的，并不以任何方式限制本发明。要求享有专有权和特权的本发明的实施方案限定如下。

Claims (25)

1.减少患有胃动力障碍的患者中患者自身的含对乙酰氨基酚制剂的差异性的方法，所述方法包括向所述有此需要的患者给药一种口服给药的药物剂型，所述药物剂型包括颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，以及作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂和第二活性剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述患者为糖尿病患者。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述第一活性剂为对乙酰氨基酚，并且其中所述任选的颗粒外组分包括第二粘合剂，其存在量为约0.1重量％至约10.0重量％，以其中的颗粒内粘合剂的量计。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述任选的颗粒外组分包括另外量的碳酸钙，其存在量为约0.1重量％至约10.0重量％，以其中的颗粒内碳酸钙的量计。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述任选的颗粒外组分包括第二活性剂，其为对乙酰氨基酚，存在量为约0.1重量％至约10.0重量％，以颗粒内第一活性剂对乙酰氨基酚计。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述任选的颗粒外组分包括超级崩解剂，其存在量为约0.1重量％至约5.0重量％，以组合物计。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述亲水性胶体选自藻酸、鹿角菜胶、胶凝糖、果胶、琼脂，或者其中两种或更多种的组合。
8.根据权利要求7的方法，其中所述亲水性胶体包括藻酸。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述亲水性胶体的存在量为约1.0重量％至约5.0重量％，以组合物计。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中所述剂型进一步包含作为颗粒外组分的着色剂、染料、调味剂、增甜剂、润滑剂或助流剂，或者其中两种或更多种的组合。
11.根据权利要求1的方法，其中所述剂型为吞服片剂，其包含对乙酰氨基酚、碳酸钙、预胶凝淀粉和任何其他任选的颗粒内组分，上述组分在制粒过程中混合在一起形成颗粒，然后与藻酸和任何其他任选的颗粒外组分混合形成掺合物，然后经压制形成片剂。
12.根据权利要求1的方法，其中所述剂型为吞服片剂，其包含颗粒，该颗粒含有作为颗粒内组分的对乙酰氨基酚、碳酸钙和至少一种粘合剂和任选的崩解剂，其中该粘合剂为微晶纤维素或淀粉，并且其中所述淀粉选自玉米(玉蜀黍)淀粉、改性玉米淀粉、小麦淀粉、改性小麦淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝淀粉，或其中两种或更多种淀粉的组合，条件是如果所述粘合剂包含玉米(或玉蜀黍)淀粉和预胶凝淀粉的混合物，那么预胶凝淀粉对玉米(或玉蜀黍)淀粉的重量比大于约3.0∶1.0，上述组分在制粒过程中混合在一起形成颗粒；并且该颗粒含有作为颗粒外组分的亲水性胶体和任选的至少一种颗粒外赋形剂，该亲水性胶体选自藻酸、鹿角菜胶、胶凝糖、果胶、琼脂或其中两种或更多种的组合，该颗粒外赋形剂为第二活性剂、另外量的碳酸钙、第二崩解剂、第二粘合剂、着色剂、染料、调味剂、增甜剂、润滑剂或助流剂或其中两种或更多种的组合，并将这些组分压制成片剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述亲水性胶体为藻酸。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述亲水性胶体的存在量为约1.0重量％至约5.0重量％，以组合物计。
15.根据权利要求12的方法，其中所述颗粒包括崩解剂，其为超级崩解剂，存在量为约0.5重量％至约5.0重量％，以组合物计。
16.根据权利要求12的方法，其中所述颗粒内粘合剂为预胶凝淀粉。
17.根据权利要求16的方法，其中所述淀粉的存在量为约5.0重量％至约20.0重量％，以组合物计。
18.根据权利要求12的方法，其中所述粘合剂包括第一粘合剂和第二粘合剂，其中所述第一粘合剂为淀粉。
19.根据权利要求18的方法，其中所述第二粘合剂为聚维酮。
20.根据权利要求1至19中任一项的方法，其中所述颗粒内活性剂为对乙酰氨基酚，并且存在量为约60.0重量％至约80.0重量％，以组合物计。
21.根据权利要求1至20中任一项的方法，其中所述颗粒内碳酸钙的存在量为约5.0重量％至约20.0重量％，以组合物计。
22.根据权利要求1至20中任一项的方法，其中所述颗粒内碳酸钙在颗粒中的含量不超过20.0重量％，以组合物计。
23.改善在糖尿病患者中止痛的方法，该方法包括向所述有此需要的患者给药一种口服给药的药物剂型，该剂型包含颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，以及作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂和第二活性剂。
24.改善在患有胃动力障碍的患者中对乙酰氨基酚的吸收的方法，该方法包括向所述有此需要的患者给药一种口服给药的药物剂型，该剂型包含颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，以及作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂和第二活性剂。
25.改善在糖尿病患者中止痛的方法，该方法包括向所述有此需要的患者给药一种口服给药的药物剂型，该剂型包含
a)对乙酰氨基酚；
b)至少一种有助于溶出的试剂，其选自碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、甘氨酸二钠碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐、赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐，或上述两种或更多种的组合；
c)至少一种吸水剂，其选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚维酮、淀粉、淀粉衍生物、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸、藻酸钠、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、粉状纤维素、胶态二氧化硅、多库酯钠、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚克立林钾、硅化微晶纤维素、氧化镁、黄蓍胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、聚乙二醇、氨基酸、环糊精、尿素和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且
其中在USP溶出装置2中使用900ml的0.05N盐酸在30rpm和37℃的条件下，至少70％的所述对乙酰氨基酚在180秒内从制剂中溶出。
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