CN110141555A - 一种恩格列净片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种恩格列净片及其制备方法。本品采用湿法制粒工艺，通过控制原料药的粒度、中间体颗粒的粒径以及水分，使制备出恩格列净片的含量稳定、均匀度和流动性较好，并且减小了粘冲裂片的风险，片剂硬度稳定，能更好的控制片重差异。利用本发明制备方法获得的恩格列净片工艺稳健，具有较好的溶出效果、较小的溶出波动、较小的变异系数和较高的生物利用度，有利于保证用药的安全性和临床应用效果。

Description

一种恩格列净片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种恩格列净片及其制备方法。
背景技术
恩格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，临床上用于2型糖尿病的治疗。该产品由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，剂型为片剂，商品名为2014年01月获FDA批准在美国上市，2014年05月在欧盟上市。2017年09月，获得NMPA批准在中国进口上市，商品名为恩格列净为小规格制剂，原料药在处方中占比较少，制剂成品的含量均匀性将直接影响产品的安全性及有效性。
本发明旨在于通过调整恩格列净的制备方法来获得一种溶出度好，含量均匀度好，生物利用度好且变异系数小的制剂，使制剂更安全、有效。
发明内容
本发明旨在于通过控制制备工艺，使片剂的含量均匀度好，减小本品在人体内的变异性，提高生物利用度，提高人体用药安全性。
本发明的目的在于提供一种恩格列净制剂的制备方法。
本发明是通过如下技术手段实现的：
在本发明的一个实施方式中，采用粉碎机对原料进行预处理控制原料粒度，采用湿法制粒技术制备中间体颗粒，并经流化床干燥、整粒机粉碎，总混机混合，旋转压片机压片制备片剂；
在本发明的一个实施方式中湿法制粒内加物料包含：恩格列净、稀释剂、崩解剂或粘合剂中的一种或多种，原料的粒度控制D90＜25μm。
其中，所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或多种；
所述粘合剂选自羟丙纤维素或聚维酮中的一种或两种。
总混阶段外加物料包含：胶态二氧化硅、微晶纤维素或硬脂酸镁。
所述总混阶段外加物料分为总混I和总混II阶段，总混I阶段加入胶态二氧化硅和微晶纤维素；总混II阶段将硬脂酸镁加入到总混I中继续混合。
在本发明的一个实施方式中湿颗粒经流化床干燥时进风温度为50～70℃，优选60℃；产品温度为40～60℃，优选55～60℃；水分控制不高于5.0％，优选不高于2.0％，进一步优选1-1.5％。总混机混合后水分范围不高于6.0％，优选不高于3.0％，进一步优选1-2％；总混颗粒粒度100目以下的占比不少于50％，优选占比不少于70％，进一步优选80-90％。
在本发明的另一个实施方式中，采用旋转压片机压片制备片剂，硬度控制范围3～20kg/cm2，优选5～15kg/cm2。
本发明一个优选的实施方案为：
a)原料经粉碎或微粉处理，并控制粒度分布D90＜25μm；
b)通过流化床对湿颗粒进行干燥，控制产品水分不高于2％；
c)加入外加辅料，采用总混机混合，混合后水分不高于3.0％；
d)总混颗粒粒度分布100目以下的占比不少于70％；
e)采用旋转压片机压片，硬度控制范围5～15kg/cm2。
本发明另一个优选的实施例方案为：
所述内加物料具体量为：
其中，所述恩格列净的含量优选4-6％，进一步优选4.0％；
所述稀释剂含量优选80-85％，进一步优选85％；
所述崩解剂含量优选2-3％，进一步优选2.0％；
所述粘合剂含量优选3-5％，进一步优选3.0％；
所述外加物料具体量为：
所述微晶纤维素优选5％；
所述胶态二氧化硅优选0.5％；
所述硬脂酸镁优选0.5％。
优选的方案为：
在恩格列净的制备过程中，所述内加物料具体量为：
所述外加物料具体量为：
进一步优选的方案为：
在恩格列净的制备过程中，所述内加物料具体量为：
所述外加物料具体量为：
本发明另一个目的在于提供一种恩格列净片剂制备方法，所述片剂包括包衣步骤，其中控制片芯温度为35-45℃再开始包衣，包衣时进风温度控制为50℃-70℃，优选60℃；控制片床温度为30℃-50℃，优选35℃-45℃。
本发明取得的有益效果为：
(1)通过优化制粒工艺，控制原料的粒度分布D90＜25μm及水分以降低压片过程中片重差异，提高原料药在片中的含量均匀性，减小药物在体内吸收的变异系数，保证用药的安全及有效性。
(2)湿颗粒制备后，采用GLATT流化床进行干燥，并对颗粒的水分进行严格控制；又经过整粒机的粉碎确定了颗粒的粒度分布，保证了颗粒含量、水分的均匀性，从而保证了颗粒良好的流动性，更为重要的是能保证后续压片工序硬度及片重范围等波动极小。
(3)本发明另一内容在于采用总混机对颗粒进行总混，通过外加辅料的加入，混合工艺的控制，保证颗粒混合后的均匀性与良好的流动性，从而使总混颗粒水分处于目标范围之内。
(4)在压片工序，由于较窄的片重波动范围，控制适宜硬度后可以保证本品在人体内吸收代谢的均匀性，变异系数小，安全性能高。
附图说明
图1为实施例6与原研参比制剂溶出度曲线。
具体实施方式
实施例1：湿法制粒工艺制备湿颗粒
(1)处方：
(2)工艺：
①原辅料混合I：将处方量乳糖加入到湿法制粒机中，搅拌桨转速100rpm，搅拌5分钟；
混合II：再依次将处方量微晶纤维素、处方量羧甲基淀粉钠、处方量恩格列净和处方量聚维酮加入到湿法混合制粒机中，搅拌桨转速100rpm，搅拌15分钟；
②制粒：将1.3kg纯化水加到湿法混合制粒机中搅拌制粒，分别以混合I中的速度制粒2分钟、混合II中的速度制粒1分钟后出料。
实施例2：湿颗粒干燥及粉碎
I.采用流化床对湿颗粒进行干燥，工艺参数如下：
将制备的湿颗粒置于流化床内，设置进风温度为60℃，继续干燥颗粒水分＜2％出料即得，实际出料水分为1.41％，收率为91％。
II.干燥后湿颗粒采用整粒机粉碎处理，孔径筛网粉碎，粉碎后粒度分别结果如下：
目数 ＞40目 40-60目 60-80目 80-100目 ＜100目
截留率 3.20％ 4.68％ 6.26％ 14.74％ 70.76％
实施例3：中间体颗粒总混
混合工艺：
总混I：将已整粒的干颗粒加入料斗混合机内、再将微晶纤维素和处方量胶态二氧化硅分别加入到料斗混合机内，设定料斗混合机的运行速度为15rpm，开启料斗混合机混合10min。
总混II：将处方量硬脂酸镁加入到固定料斗混合机内，料斗混合机的运行速度为15rpm，开启料斗混合机混合5min。
总混颗粒经测定后水分为1.55％，休止角为36.4°，流动性较好。
实施例4：干燥后及总混后水分控制相关研究：
本品颗粒具有较强的吸湿性，因此本发明考察中间体颗粒不同含水量对总混物料流动性及压片工艺的影响，结果如下表所述：
水分对总混颗粒流动性及压片工艺影响
结果表明，水分对总混颗粒的流动性和压片工艺有较大影响。具体表现为，颗粒水分增高，颗粒流动性变差；随着颗粒含水量增加，物料的可压性变差，相同硬度的片子片厚降低。当颗粒水分增大至3.2％左右，颗粒流动性变差导致饲料器出现中空现象，片重不稳。因此，本发明控制干燥后水分≤2.0％，总混颗粒水分≤3.0％，压片过程顺畅，符合中间体质量符合标准要求。
实施例5：总混颗粒粒度研究：
由上表结果可知，将颗粒粒度控制在100目以下占比50％以上，后续压片工序片重更稳，硬度范围波动也更小，有利于产品的控制及保持产品质量的稳定性。
实施例6：恩格列净片的制备
I、片子硬度控制的研究
溶出实验按照中国药典2015年版四部通则0931第二法进行，溶出介质：以pH6.8磷酸缓冲溶液，900ml为溶出介质，转速为每分钟50转。
从上述数据可以明显看出，片剂硬度小于3kg/cm2的情况下，减失重量大于1％，脆碎度不符合标准，产品质量不合格。当片剂硬度在20kg/cm2以上时，溶出明显变慢，15min溶出度小于85％。因此，片剂的硬度需要控制在3～20kg/cm2范围内。
II、压片：将实施例3中的物料加入至旋转压片机进行压制，根据颗粒含量计算本批生产应压片重为250mg(10mg应压片重＝250mg/99.92％)，目标硬度为8kg；使用Φ8.5mm圆形浅凹模具进行压片，压片速度为60千片/小时，饲料器速度为110rpm。
经测定，本发明工艺制备的素片硬度差异为8±2kg，片重差异为250mg±2％。此外按照中国药典2015年版四部通则0931第二法，溶出介质：以pH6.8磷酸缓冲溶液，900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，各素片溶出度结果基本一致，溶出现象一致，结果如下：
III、包衣：
组成 重量/g 作用
素片片重 5000 /
薄膜包衣预混剂 140 包衣材料
纯化水 1260 包衣溶剂
工艺：
①包衣液的配制：将处方量纯化水加入至容器中，边搅拌边加入处方量薄膜包衣预混剂，待薄膜包衣预混剂完全加入后开始计时，搅拌时间为60min，使之完全分散，配制好的包衣液过100目的完好筛网备用；
②包衣：将素片加入包衣锅内，根据片床厚度，调整包衣喷枪高度，将片芯温度预热至35～45℃后开始包衣；包衣过程中，根据片床温度及包衣片情况，调整高效包衣机及蠕动泵转速，进风温度设定为60℃，控制片床温度为35℃～45℃。
本品包衣为非功能性包衣，包衣层仅有防潮、避光、耐磨等作用，包衣增重到2.2％时停止包衣，包衣结束；包衣片外观为淡黄色薄膜衣片，片面细腻，完整光洁，色泽均匀，边角完整，无麻面、花斑、桔皮样干燥、起皮或缺块、松片、裂片等现象。
本实施专利与参比质量对比研究结果如下：
实施例7：体外释放度试验
按照中国药典2015年版四部通则0931第二法，参考方法：以pH6.8磷酸缓冲溶液，900ml为溶出介质，转速为每分钟50转。
取样方法：于5、10、15、30、45、60min分别取样5ml，样品过0.45μmPES水膜，滤液在波长为222nm处用紫外分光光度法测吸光度。
实施例6片剂及体外释放如下表所示：
由以上结果可知，实施例6采用湿法制粒制备的片剂溶出高于参比制剂且批内差异较小。
实施例8：体内吸收研究
选择12名健康男性青年，采用双周期、双制剂、双交叉试验试验，其中一组给予原研另一组给予本发明实施例6中的自制片剂，用
LC-MS-MS检测体内血药浓度，以原研为参比制剂。
实施例6的药代动力学实验结果如表1：
表1实施例6药代动力学实验
结果显示，本发明实施例6中制备的片剂体内生物利用度较高。
实施例6(T)与(R)人体内变异系数结果如表2：
表2实施例6(T)与(R)人体内变异系数
结果表明，本发明实施案例6中制备的片剂与原研相比，个体内变异系数相同，但个体间变异系数远小于参比制剂，表明本品疗效与安全性更高。

Claims (11)

1.一种恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，采用湿法制粒技术制备中间体颗粒，并经干燥、粉碎、混合和压片制备成片剂；
其中，控制原料的粒度分布D90＜25μm。
2.根据权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，所述中间体颗粒由恩格列净、稀释剂、崩解剂或粘合剂中的一种或多种内加制备而成；
其中，所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素或甘露醇中的一种或多种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或多种；
所述粘合剂选自羟丙纤维素或聚维酮中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，所述混合阶段外加物料包含：胶态二氧化硅、微晶纤维素与硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，所述混合阶段外加物料分为总混I和总混II阶段，总混I阶段加入胶态二氧化硅和微晶纤维素；总混II阶段将硬脂酸镁加入到总混I中继续混合。
5.根据权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，干燥后水分控制不高于5.0％，优选不高于2.0％，进一步优选1-1.5％；混合后水分范围不高于6.0％，优选不高于3.0％，进一步优选1-2％。
6.根据权利要求4所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，总混颗粒粒度100目以下的占比不少于50％，优选占比不少于70％，进一步优选80-90％。
7.根据权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于：所述压片制备片剂，硬度控制范围为3～20kg/cm2，优选5～15kg/cm2。
8.根据权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于，所述干燥湿颗粒时进风温度为50～70℃，优选60℃；产品温度为40～60℃，优选55～60℃。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的恩格列净制备方法，其特征在于，
a)原料经粉碎或微粉处理，并控制粒度分布D90＜25μm；
b)通过流化床对湿颗粒进行干燥，控制产品水分不高于2％；
c)加入外加辅料，采用总混机混合，混合后水分不高于3.0％；
d)总混颗粒粒度分布100目以下的占比不少于70％；
e)采用旋转压片机压片，硬度控制范围5～15kg/cm2。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的恩格列净制备方法，其特征在于，所述内加物料具体量为：
其中，所述恩格列净的含量优选4-6％，进一步优选4.0％；
所述稀释剂含量优选80-85％，进一步优选85％；
所述崩解剂含量优选2-3％，进一步优选2.0％；
所述粘合剂含量优选3-5％，进一步优选3.0％；
所述外加物料具体量为：
所述微晶纤维素优选5％；
所述胶态二氧化硅优选0.5％；
所述硬脂酸镁优选0.5％。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的恩格列净制备方法，其特征在于，所述片剂还包括包衣步骤，其中控制片芯温度为35-45℃再开始包衣，包衣时进风温度控制为50℃-70℃，优选60℃；控制片床温度为30℃-50℃，优选35℃-45℃。
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