CN116893086A - 一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种靶向药甲酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法，所述靶向药甲酸伏美替尼片的模拟片由填充剂149～151份、崩解剂16～22份、崩解助剂10～14份、粘合剂17～19份、抗粘接剂14～16份、润滑剂2～4份以及色素微量组成通过粉碎过筛、称量配料、湿法制粒、干燥整粒、混合与润滑、压片的方式制成，本发明所得的模拟片与含试验药API的药品从外观、大小、颜色上基本一致；并且本发明的模拟片的制备方法可以满足工艺生产的物料平衡条件，操作简单，易于控制，适用于借鉴推广。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法。
背景技术
江苏艾力斯生物医药有限公司市售的一种肺癌新型耐药的靶向药，商品名：艾弗莎，即甲酸伏美替尼片，在投入市场使用之前，需要进行一系列的药物临床试验，为规避心理暗示的作用，采取“双盲”的临床试验。试验中为保证受试者、研究者不能通过对研究药物的感观获知所使用的具体药物情况，特别制备与研究药物感观相似的但不含试验药物有效成分的模拟剂，这种技术称为“模拟技术”。模拟剂即模拟片，是仅用于临床研究的一种特殊研究用药，其感观(剂型、形状、颜色、质地)、气味、用法用量，与试验药物完全一致，但不含药物的活性成分。
在以模拟片为对照的临床试验中均采用单模拟技术。另外，即使研究药物与对照药物感观相似但用法用量存在差异，如缓释剂型与常规剂型，也应采用单模拟技术以实现双盲设计。若临床研究仅需要对一种研究用药设盲(受试者在整个研究期间只使用一种研究用药，或在标准治疗的基础上加用另一研究用药)，则仅需要制备该研究用药的模拟片。因此，顾名思义，单模拟技术是指：申办方仅需制备一种与研究药物所对应的模拟片。
在以模拟片为对照的临床研究，不存在两组药物在用法用量上差异，模拟片组可以完全按照试验药的用法用量。但若药物活性成分带有某种特殊的气味或味道，会导致模拟剂与活性药物在气味/味道、口感上的差异，容易被有经验的研究者或受试者识别，破坏“盲态”的保持。换句话说，模拟片的制备同样需要高技术含量的制剂工艺。
本发明主要针对艾力斯公司生产的肺癌用药艾弗莎制备一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，提供其的制备方法，该方法的操作简单，易于控制，适用于借鉴推广；该方法制备的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片模拟片与含有试验药API的甲磺酸伏美替尼片药品从外观、大小、颜色上基本一致，本发明研究出的模拟片及其制备方法和质量评价进行探索，并研究确定合理的、可实施的配方和质量评价方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片的制备方法，包括如下步骤：
S1、备料：将崩解剂、填充剂、抗粘接剂、崩解助剂进行粉碎过筛，崩解助剂粉碎过60目筛、抗粘接剂粉碎过60目筛2次、崩解剂粉碎过30目筛、填充剂过1～2次的30～60目筛，称量配料备用；
S2、粘合剂溶液配制：在配液桶中加入纯化水，后加入粘合剂以及色素，混合搅拌1～2h；
S3、制粒：将S1中处理好的崩解剂、填充剂、抗粘接剂、崩解助剂送入制粒机先进行干混处理，控制干混时，设备的搅拌速度70～120rpm，切割速度1475～1525rpm，混合时间8～12min；
然后加入S2中制备好粘合剂溶液，控制加入时间60～120s，后进行混合制粒，控制搅拌速度70～120rpm，切割速度1475～1525rpm，时长160～200s；边制粒边转料，将所得物料颗粒过筛网，筛网孔径孔径10mm*10mm，转料转速275～325rpm；
S4、干燥：将S3中的物料送入干燥设备中进行干燥处理，控制进风温度60～70℃，设置进风风量750～850m3/h，物料水份不超过1.5％则完成干燥；
S5、整粒：将S4中所得干燥物料颗粒进行整粒，整粒筛网孔径为0.6mm，整粒转速300～400rpm；
S6、混合：在S5的基础上，先外加抗粘接剂进行混合并过30目筛，后外加崩解剂进行混合并过30目筛，控制混合搅拌速度10～20rpm，混合时间8～12min/次，得到干燥混合物料；
S7、润滑：在S6的基础上，加入润滑剂混合并过60目筛，控制混合搅拌速度10～20rpm，混合时间2～3min，完成润滑；
S8、压片：在S7的基础上，将完成润滑的物料进行压片处理，设置压片速度30～60千片/小时，下料装置转速25～35rpm，置入模具压片。
优选的，所述S3中的水的添加量为使色素浓度0.0015～0.0016g/ml。
采取上述技术方法，所制备的片剂具有以下性质：硬度单值适中，硬度均值恰当、硬度单值适中、硬度均值适当、脆碎度减失重量小、崩解时限恰当、片重差异值小、片重均值合适。
优选的，上述方法制备的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，按重量分计，包括如下组分：填充剂149～151份、崩解剂16～22份、崩解助剂10～14份、粘合剂17～19份、抗粘接剂14～16份、润滑剂2～4份、色素微量；微量表示其质量占比为所有组分质量总和的0.050％～0.051％。
优选的，所述崩解助剂为氯化钠。
进一步的，所述粘合剂为聚乙二醇4000。
更近一步的，色素为柠檬黄87色素与亮蓝色素。
优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种；优选微晶纤维素、乳糖搭配作为填充剂使用。
优选的，所述抗粘接剂为胶态二氧化硅或滑石粉中的一种，优选胶态二氧化硅。
优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯比咯烷酮中的一种。
采取上述技术方案，所得模拟片与实际药品从外观、大小、颜色上基本一致。
本发明的有益效果：
第一、本发明制备的片剂具有以下性质：硬度单值适中、硬度均值适当、脆碎度减失重量小、崩解时限恰当、片重差异值小、片重均值合适；这说明本发明的模拟片制备方法，片剂的性质稳定，并且操作工艺简单，适用于推广；
第二、本发明所得模拟片与含试验药API的药品从外观、大小、颜色上基本一致。
综上，本发明的模拟片与含试验药API的药品从外观、大小、颜色以及其他的药物性质方面高度一致，临床患者难以分辨，彻底解决了从药物层面破盲的弊端，保证临床试验的准确性和一致性；并且本发明的制备方法所得片剂的性质稳定，操作工艺简单，适用于推广。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。
实施例1：
模拟片组分配方：
| 柠檬黄87色素 | 微量 |
| 亮蓝色素 | 微量 |
| 微晶纤维素 | 60份 |
| 乳糖 | 90份 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 18份 |
| 聚乙二醇4000 | 18份 |
| 胶态二氧化硅 | 15份 |
| 氯化钠 | 12份 |
| 硬脂富马酸钠 | 3份 |
微量表示其质量占比为所有组分质量总和的0.055％；
制备工艺：
S1、备料：将9份交联羧甲基纤维素钠、90份乳糖、60份微晶纤维素、9份胶态二氧化硅、12份氯化钠进行粉碎过筛，氯化钠粉碎过60目筛，采用手工筛；乳糖与胶态二氧化硅粉碎合并于同一药用低密度聚乙烯袋中手工翻动初混，60目筛2次、交联羧甲基纤维素钠粉碎过30目筛、微晶纤维素过30目筛，这四种都采用高能筛分机进行筛分，将物料置于双层药用低密度聚乙烯袋中，扎口后置于不锈钢周转桶中，供制粒用；
S2、在配液桶中加入纯化水，后加入18份粘合剂聚乙二醇4000以及微量色素柠檬黄87色素与亮蓝色素，使色素浓度为0.00155g/ml，混合搅拌且目测无明显不溶物时停止搅拌，时间在1.5h；
S3、制粒：将S1中处理好的交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、氯化钠送入湿法制粒机先进行干混处理，控制干混时，设备的搅拌速度95rpm，切割速度1500rpm，混合时间10min；
后加入S2中制备好粘合剂溶液，控制加入时间90s，粘合剂加入完毕，暂停机器，打开制粒机顶盖，人工刮动制粒机的顶部、边缘和底部物料，闭合锅体与顶盖，启动机器后进行混合制粒，控制搅拌速度90rpm，切割速度1500rpm，时长180s；
启动流化床，开启湿颗粒制粒功能：通过湿法混合制粒机与多功能流化床连接的输送管道，将湿粒的物料输送至已预热流化床内，过筛网，筛网孔径10mm*10mm，转料时边制粒边转料，转速300rpm；
S4、干燥：将S3中的物料全部转入流化床对物料进行沸腾干燥处理，在此之前流化床应预热完成：控制预热进风温度65℃，设置进风风量800m3/h，约每15min记录一次烘料工艺参数，待多功能流化床操作显示屏上显示物料温度第一次达到55～59℃时开始取样，每次样品分3份检测，用水分测定仪检测干燥失重；第一次取样后开始计时继续干燥，继续干燥期间约15min取样一次，当连续3次每份样品干燥失重均值均小于1.5％(w/w)且单值≥1.5％不超过2h停止干燥抖袋后出料，得到大小均匀的干燥物料颗粒，将干燥后干颗粒置于双层药用低密度聚乙烯袋中扎紧袋口，置于不锈钢周转桶中称重；
S5、整粒：采用整粒机将干燥后颗粒进行整粒，整粒筛网孔径为0.6mm，开启整粒机，设定整粒转速350rpm，开始整粒；
S6、混合：在S5的基础上，外加6份胶态二氧化进行混合并过30目筛，后再外加9份交联羧甲基纤维素钠硅进行混合并过30目筛，控制混合搅拌速度15rpm，混合时间10min/次，得到干燥混合物料；
S7、润滑：在S6的基础上，加入硬脂马富酸钠混合并过60目筛，控制混合搅拌速度15rpm，混合时间3min，完成润滑；
S8、压片：在S7的基础上，将完成润滑的物料进行压片处理，设置压片速度30～60千片/小时，下料装置转速30rpm，置入模具压片。
实施例2：模拟片组分配方：
| 柠檬黄87色素 | 微量 |
| 亮蓝色素 | 微量 |
| 微晶纤维素 | 149份 |
| 交联聚乙烯比咯烷酮 | 22份 |
| 聚乙二醇4000 | 17份 |
| 滑石粉 | 14份 |
| 氯化钠 | 10份 |
| 硬脂富马酸钠 | 4份 |
微量表示其质量占比为所有组分质量总和的0.050％；
制备工艺：
S1、备料：将9份交联聚乙烯比咯烷酮、149份微晶纤维素、9份滑石粉、10份氯化钠进行粉碎过筛，氯化钠粉碎过采用手工筛过60目筛；胶态二氧化硅粉碎过60目筛2次、交联羧甲基纤维素钠粉碎过30目筛、微晶纤维素过30目筛，这三种都采用高能筛分机进行筛分，将物料置于双层药用低密度聚乙烯袋中，扎口后置于不锈钢周转桶中，供制粒用；
S2、制备粘合剂溶液：在配液桶中加入纯化水，水6.840kg，后加入17份粘合剂聚乙二醇4000以及微量色素柠檬黄87色素与亮蓝色素，使色素浓度0.00150g/ml，混合搅拌且目测无明显不溶物时停止搅拌，时间在1h；
S3、制粒：将S1中处理好的组分先进行干混处理，控制干混时，混合设备的搅拌速度70rpm，切割速度1475rpm，混合时间12min；
后加入S2中的粘合剂溶液，控制加入时间90s，添加完毕后加入再柠檬黄87色素和亮蓝色素的水溶液：粘合剂溶液加入完毕，暂停机器，打开制粒机顶盖，人工刮动制粒机的顶部、边缘和底部物料，闭合锅体与顶盖，启动机器后进行混合制粒，后进行混合制粒，控制搅拌速度70rpm，切割速度1475pm，时长180s；
启动流化床，开启湿颗粒制粒功能：通过湿法混合制粒机与多功能流化床连接的输送管道，将湿粒的物料输送至已预热流化床内，过筛网，筛网孔径10mm*10mm，转料时边制粒边转料，转速275rpm；
S4、干燥：将S3中的物料全部转入流化床对物料进行沸腾干燥处理，在此之前流化床应预热完成：控制预热进风温度60℃，设置进风风量850m3/h，约每15min记录一次烘料工艺参数，待多功能流化床操作显示屏上显示物料温度第一次达到55～59℃时开始取样，每次样品分3份检测，用水分测定仪检测干燥失重；第一次取样后开始计时继续干燥，继续干燥期间约15min取样一次，当连续3次每份样品干燥失重均值均小于1.5％(w/w)且单值≥1.5％不超过2h停止干燥抖袋后出料，得到大小均匀的干燥物料颗粒，将干燥后干颗粒置于双层药用低密度聚乙烯袋中扎紧袋口，置于不锈钢周转桶中称重；
S5、整粒：采用整粒机将干燥后颗粒进行整粒，整粒筛网孔径为0.6mm，开启整粒机，设定整粒转速300rpm，开始整粒；
S6、混合：在S5的基础上，外加5份滑石粉进行混合并过30目筛，后再外加13份交联聚乙烯比咯烷酮进行混合并过30目筛，控制混合搅拌速度10rpm，混合时间12min/次，得到干燥混合物料；
S7、润滑：在S6的基础上，加入4份硬脂马富酸钠混合并过60目筛，控制混合搅拌速度10rpm，混合时间3min，完成润滑；
S8、压片：在S7的基础上，将完成润滑的物料进行压片处理，设置压片速度30～60千片/小时，下料装置转速25rpm，置入模具压片。
实施例3：模拟片组分配方：
| 柠檬黄87色素 | 微量 |
| 亮蓝色素 | 微量 |
| 乳糖 | 151份 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 16份 |
| 聚乙二醇4000 | 19份 |
| 胶态二氧化硅 | 16份 |
| 氯化钠 | 13份 |
| 硬脂富马酸钠 | 2份 |
微量表示其质量占比为所有组分质量总和的0.060％；
制备工艺：
S1、备料：将9份交联羧甲基纤维素钠、151份乳糖、9份胶态二氧化硅、13份氯化钠进行粉碎过筛，将氯化钠用12两装高速粉碎机粉碎后手工过60目筛；将乳糖与胶态二氧化硅粉碎过合并于同一药用低密度聚乙烯袋中手工翻动初混，再用高能筛分机过60目筛2遍后称量；交联羧甲基纤维素钠粉碎也用用高能筛分机过30目筛，称量配料备用；
S2、制备粘合剂溶液：在配液桶中加入纯化水，水6.840kg，后加入19份粘合剂聚乙二醇4000以及微量色素柠檬黄87色素与亮蓝色素，使色素浓度为0.00160g/ml，混合搅拌且目测无明显不溶物时停止搅拌，时间在2h；
S3、制粒：将S1中处理好的组分先进行干混处理，控制干混时，混合设备的搅拌速度120rpm，切割速度1525rpm，混合时间8min；
后加入S2中的粘合剂溶液，控制加入时间60s，添加完毕后加入再柠檬黄87色素和亮蓝色素的水溶液：粘合剂加入完毕，暂停机器，打开制粒机顶盖，人工刮动制粒机的顶部、边缘和底部物料，闭合锅体与顶盖，启动机器后进行混合制粒，后进行混合制粒，控制搅拌速度120rpm，切割速度1525rpm，时长180s；
启动流化床，开启湿颗粒制粒功能：通过湿法混合制粒机与多功能流化床连接的输送管道，将湿粒的物料输送至已预热流化床内，过筛网，筛网孔径10mm*10mm，转料时边制粒边转料，转速325rpm；
S4、干燥：将S3中的物料全部转入流化床对物料进行沸腾干燥处理，在此之前流化床应预热完成：控制预热进风温度70℃，设置进风风量750m3/h，，约每15min记录一次烘料工艺参数，待多功能流化床操作显示屏上显示物料温度第一次达到55～59℃时开始取样，每次样品分3份检测，用水分测定仪检测干燥失重；第一次取样后开始计时继续干燥，继续干燥期间约15min取样一次，当连续3次每份样品干燥失重均值均小于1.5％(w/w)且单值≥1.5％不超过2h停止干燥抖袋后出料，得到大小均匀的干燥物料颗粒，将干燥后干颗粒置于双层药用低密度聚乙烯袋中扎紧袋口，置于不锈钢周转桶中称重；
S5、整粒：采用整粒机将干燥后颗粒进行整粒，整粒筛网孔径为0.6mm，开启整粒机，设定整粒转速400rpm，开始整粒；
S6、混合：将S5所得的干燥物料颗粒，外加7份胶态二氧化进行混合并过30目筛，后再外加7份交联羧甲基纤维素钠硅进行混合并过30目筛，控制混合搅拌速度20rpm，混合时间8min/次，得到干燥混合物料；
S7、润滑：在S6的基础上，加入2份硬脂马富酸钠混合并过60目筛，控制混合搅拌速度20rpm，混合时间2min，完成润滑；
S8、压片：在S7的基础上，将完成润滑的物料进行压片处理，设置压片速度30～60千片/小时，下料装置转速35pm，置入模具压片。
将实施例1-3与市售的靶向药甲磺酸伏美替尼片(参考例)进行对比，表观观察色泽、颗粒、品尝味道等；性质测定测试片重：应当符合平均片重≤应压片重理论值±3％；单片片重差异≤应压片重理论值±5％；硬度：应当符合硬度单值控制在30～80N；硬度均值控制在40～75N；损失：脆碎度减失重量不得过1.0％以及应当满足崩解时限≤5min的要求。
结果见下表：
由上表可得，本发明所得的模拟剂满足双盲实验的实验参数要求，从外观与正常的市售药品无异，且满足一般的药剂需求。
制备工艺过程中的一些参数控制以及结果见下表：
| 要求 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 制粒收率 | 不小于90％ | 93.5％ | 95.0％ | 94.0％ |
| 制粒物料平衡率 | 95.0％～100％ | 95.3％ | 95.8％ | 95.6％ |
| 整粒收率 | 不小于95％ | 97.8％ | 98.2％ | 98.6％ |
| 整粒物料平衡率 | 98.0％～100％ | 99.4％ | 99.8％ | 99.7％ |
| 总混收率 | 不小于95％ | 99.6％ | 99.7％ | 99.5％ |
| 总混物料平衡率 | 98.0％～100％ | 99.7％ | 99.8％ | 99.5％ |
| 压片收率 | 不小于85％ | 93.9％ | 87.8％ | 89.9％ |
| 压片物料平衡率 | 90.0％～100％ | 97.6％ | 98.5％ | 97.2％ |
| 内包装物料平衡率 | 98.0％～101.0％ | 100.2％ | 100.0％ | 100.1％ |
| 包装收率 | 不小于90％ | 95.0％ | 94.6％ | 92.5％ |
| 批成品率 | 不小于75％ | 81.1％ | 77.1％ | 78.1％ |
由上表可得，本发明所制备的模拟片符合工艺控制要求，且该方法操作简单，易于控制。
综上，本发明的安慰剂在各个方面与甲酸伏美替尼片基本一致，符合质量标准。上述的实施例对本发明做了详细描述，需要说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明的精神实质而已。在不偏离发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、备料：将崩解剂、填充剂、抗粘接剂、崩解助剂进行粉碎过筛，崩解助剂粉碎过60目筛、抗粘接剂粉碎过60目筛2次、崩解剂粉碎过30目筛、填充剂过1～2次的30～60目筛，称量配料备用；
S2、粘合剂溶液配制：在配液桶中加入纯化水，后加入粘合剂以及色素，混合搅拌1～2h；
S3、制粒：将S1中处理好的崩解剂、填充剂、抗粘接剂、崩解助剂送入制粒机先进行干混处理，控制干混时，设备的搅拌速度70～120rpm，切割速度1475～1525rpm，混合时间8～12min；
然后加入S2中制备好粘合剂溶液，控制加入时间60～120s，后进行混合制粒，控制搅拌速度70～120rpm，切割速度1475～1525rpm，时长160～200s；边制粒边转料，将所得物料颗粒过筛网，筛网孔径孔径10mm*10mm，转料转速275～325rpm；
S4、干燥：将S3中的物料送入干燥设备中进行干燥处理，控制进风温度60～70℃，设置进风风量750～850m3/h，物料水份不超过1.5％则完成干燥；
S5、整粒：将S4中所得干燥物料颗粒进行整粒，整粒筛网孔径为0.6mm，整粒转速300～400rpm；
S6、混合：在S5的基础上，先外加抗粘接剂进行混合并过30目筛，后外加崩解剂进行混合并过30目筛，控制混合搅拌速度10～20rpm，混合时间8～12min/次，得到干燥混合物料；
S7、润滑：在S6的基础上，加入润滑剂混合并过60目筛，控制混合搅拌速度10～20rpm，混合时间2～3min，完成润滑；
S8、压片：在S7的基础上，将完成润滑的物料进行压片处理，设置压片速度30～60千片/小时，下料装置转速25～35rpm，置入模具压片。
2.根据权利要求1所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片的制备方法，其特征在于，所述S3中的水的添加量为使色素浓度在0.0015～0.0016g/ml的范围。
3.权利要求1～2任一所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，按重量分计，包括如下组分：填充剂149～151份、崩解剂16～22份、崩解助剂10～14份、粘合剂17～19份、抗粘接剂14～16份、润滑剂2～4份/色素微量；微量表示其质量占比为所有组分质量总和的0.050％～0.051％。
4.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，所述粘合剂为聚乙二醇4000。
5.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，色素为柠檬黄87色素与亮蓝色素。
6.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，所述崩解助剂为氯化钠。
7.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，所述抗粘接剂为所述填充剂为微晶纤维素、乳糖中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯比咯烷酮中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种靶向药甲磺酸伏美替尼片的模拟片，其特征在于，胶态二氧化硅或滑石粉中的一种。
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| CN110075321A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-02 | 金诃藏药股份有限公司 | 一种藏药安儿宁颗粒安慰剂及其制备方法 |
| CN113896716A (zh) * | 2021-10-27 | 2022-01-07 | 浙江爱索拓科技有限公司 | 一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼合成方法 |
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