CN110354086B - 一种坎地沙坦酯片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,包括称取坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙,一起使用摇摆式颗粒机过50目筛混合,备用;其中坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:1‑4:2;羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量比为7:0.4‑7:1;称取聚乙二醇6000加于95%乙醇中,搅拌控制温度50‑60℃水浴加热溶解配制成润湿剂备用;其中聚乙二醇6000与95%乙醇的重量比为1:6.5‑1:13;过筛混合后的物料置于卧式湿法混合制粒机中进行干混合,以7‑8kg/min的加液速度加入配制的润湿剂,进行制粒,湿混时间4‑6min后出料,用24目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上进行湿颗粒整粒;以及干燥、压片等工序。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种坎地沙坦酯片剂的制备方法。
技术背景
坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦,坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂,通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用,从而降低末梢血管阻力,有助于降低血压。另有认为:坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ,不影响缓激肽降解。
美国专利US5196444 公开了坎地沙坦酯治疗高血压的疗效,同时公开了坎地沙坦酯的一种晶型。由于坎地沙坦酯在压片过程中会因为受压而分解,这将导致在制备、储存过程,以及高温环境下活性物质的分解,从而造成药物含量的降低和杂质含量的升高。
日本专利JP19910304924 公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物,所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物,它们的熔点大约在20℃到90℃之间。其作用机理是油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而融化,融化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间,以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦,使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小,从而提高产品的稳定性。
但实际生产中,低熔点油脂状物质的加入,在压片生产过程中易受热融化,会导致粘冲问题的发生。特别是为提高坎地沙坦酯在片剂中的溶出,通常将坎地沙坦酯粒径降低至20μm以下,如中国专利CN104758252A公开了坎地沙坦酯颗粒的累计粒度控制分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm能够使活性成分的溶出优化。但实际生产中,当将坎地沙坦酯粒径降低至20μm以下时,药品的稳定性会大幅度的下降,为了保证其稳定性,就需要加入更多量的低熔点油脂状物质,虽然融化的油性物质减轻了细小晶体之间的摩擦,提高了产品的稳定性,但相应的也将导致产品的溶出度降低,同时也会导致后续压片生产过程的粘冲问题,进而导致片面不光滑,影响产品外观,同时也不利于商业化生产。
因此,有必要提供一种工艺流程简单,产品稳定性高,溶出效果好,适用于商业化生产的坎地沙坦酯片剂的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,采用该方法制备得到的坎地沙坦酯片剂,具有较高的溶出度和稳定性,且工艺流程简单,适用于商业化生产。
本发明提供的技术方案:一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
步骤一:称取坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙,一起使用摇摆式颗粒机过50目筛混合,备用;其中所述坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:1-4:2;所述羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量比为7:0.4-7:1。
步骤二:称取聚乙二醇6000加于95%乙醇中,搅拌控制温度50-60℃水浴加热溶解配制成润湿剂备用;其中所述聚乙二醇6000与95%乙醇的重量比为1:6.5-1:13。
步骤三:将步骤一中过筛混合后的物料置于卧式湿法混合制粒机中进行干混合,以7-8kg/min的加液速度加入步骤二中配制的润湿剂,进行制粒,湿混时间4-6min后出料,用24目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上进行湿颗粒整粒、干燥、加入硬脂酸镁混合后,压片得坎地沙坦酯片。
进一步,所述步骤三中采用真空上料的方式将湿颗粒加入流化床制粒机中进行干燥。
进一步,所述步骤三中将干燥后的颗粒用30目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上进行整粒,整粒后加入硬脂酸镁,使用三维混合机混合15min,压片即得坎地沙坦酯片。
进一步,所述坎地沙坦酯的粒径D(V,0.9)为45-57μm。
进一步,所述流化床干燥制粒机设定风机频率30-40HZ,待湿颗粒全部加入后开启热风;所述干燥条件设置进风温度为50-60℃,控制物料温度30-60℃,干燥至水分0.8-3.0%。
进一步,所述步骤一中过50目筛混合三次。
进一步,所述步骤三中制粒机的搅拌速度为160rpm,剪切速度为1500rpm。
进一步,所述步骤三中加入的硬脂酸镁与坎地沙坦酯质量比为1:4。
进一步,所述步骤一中以重量份计称取坎地沙坦酯4份、乳糖105份、玉米淀粉10份、羟丙纤维素7份、羧甲纤维素钙1份。
进一步,所述坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:2;所述羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量比为7:1;所述聚乙二醇6000与95%乙醇的重量比为1:6.5。
与现有技术相比本发明的有益效果如下:
(1)本发明一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,该方法工艺流程简单,将坎地沙坦酯和其它药学上可接受的辅料直接过50目筛混合,无需将坎地沙坦酯、其它辅料分别过筛之后进行混合,从而节省了工艺操作,提高了生产效率。此外,虽然本发明的制备方法中活性成分占比较小,但无需采用等量递增比较繁琐的方法进行混合操作,就已能达到较好的混合效果。
(2)本发明坎地沙坦酯选用粒径范围D(V,0.9)为45-57μm,因此,本发明的坎地沙坦酯片剂的制备方法中无需对活性成分坎地沙坦酯进行粉碎操作,从而避免了破碎引起的药品稳定性下降等不利影响,直接过50目筛即可,无需对活性成分坎地沙坦酯采用80-100目筛,甚至更高目数筛网进行过筛,已能达到较好的溶出效果,方便了原料的制备操作,降低了生产成本。
(3)本发明制备方法中,将聚乙二醇6000加于95%乙醇中,搅拌控制温度50-60℃水浴加热溶解配制成润湿剂,以7-8kg/min的加液速度加入至制粒机中进行制粒操作,一方面提高了产品的稳定性,另一方面避免了因聚乙二醇6000的加入导致溶出度降低的现象,当坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:2,就能达到较高的稳定性和溶出度,45min中时,产品溶出度达99.9%。此外,由于加入的聚乙二醇6000的用量很少,从而也避免了在压片的过程中粘冲现象的产生,所制得的产品片面光滑,外观美观,适用于商业大规模的生产。
(4)本发明制备方法中,采用羟丙纤维素为粘合剂,一方面可以使本品组合物制成适宜的颗粒,利于压片成型,另一方面由于羟丙纤维素是水溶性的,其加入不会导致溶出偏慢,只需要使用较少量的崩解剂羧甲纤维素钙就可以达到较快的崩解。
附图说明
附图1为采用本发明处方3制备的自研制剂与参比制剂在pH6.5介质中体外的溶出曲线对比图;
附图2 为采用本发明处方3制备的自研制剂与参比制剂在空腹条件下的体内吸收药时曲线图。
具体实施方式
为了更好地阐述该发明的内容,下面通过具体实施例对本发明进一步的验证。特在此说明,实施例只是为更直接地描述本发明,它们只是本发明的一部分,不能对本发明构成任何限制。
实施例1
一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,包括以下步骤;
(1)称量备料:按下表中的处方比例进行称取备料;
(2)制备方法;
将称取处方量的坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙使用摇摆式颗粒机过50目筛三次,备用;将处方量的聚乙二醇6000溶于95%乙醇中,搅拌控制温度50-60℃水浴加热溶解配制成润湿剂备用;将过筛混合后的原辅料置于制粒机中干混合5分钟,设置制粒机的搅拌速度为160rpm,剪切速度为1500rpm。然后以7-8kg/min的加液速度加入聚乙二醇6000的95%乙醇溶液制粒,制粒时间4-6分钟,过24目筛进行湿颗粒整粒,湿颗粒置于流化床中进行干燥,流化床干燥制粒机设定风机频率30-40HZ,待湿颗粒全部加入后开启热风;干燥条件设置进风温度为50-60℃,控制物料温度30-60℃,干燥至水分0.8-3.0%。干燥后过30目筛进行整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合15min,压片得坎地沙坦酯片。
实施例2
取实施例1中不同处方制备得到的坎地沙坦酯片置于60℃条件下放置10天,进行高温实验,考察产品的有关物质,实验结果如下:
根据测定结果可知,采用本发明的制备方法生产的产品,当处方中坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的用量的比为2:1时,产品中的有关物质相对其它处方中有关物质是最稳定的。
实施例3
按2015版《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法,测定实施例1中不同处方产品的溶出度,其中溶出介质:1%聚山梨酯20水溶液900ml,转速:50rpm,测定结果如下;
现有技术中,聚乙二醇6000的加入一方面可以提高药效成分在固体制剂中的稳定性,但是另一方面其也会导致固体制剂的崩解度降低,使得药物从固体制剂中的溶出特性明显降低。根据上述测定结果可知,采用本发明的制备方法,聚乙二醇6000的加入对产品溶出度的影响很小,并没有导致产品溶出度偏低,均具有较好的溶出度,45min时,累积溶出度达97%以上。
参照附图1,为采用本发明的制备方法,处方3制备的自研制剂与参比制剂在pH6.5介质中体外的溶出曲线对比图,从图中可以看出,本发明制备的坎地沙坦酯片与参比制剂的体外溶出相似;参照附图2,处方3制备的自研制剂与参比制剂在空腹条件下的体内吸收药时曲线图,从图中可以看出,采用本发明的制备方法得到的坎地沙坦酯片与参比制剂的体内吸收具有生物等效性。此外 ,本发明中坎地沙坦酯原料的粒径D(V,0.9)在45-57μm范围内,本品的溶出度就可以到达97%以上,并不需要使用更小粒径的原料来提高产品的溶出度。
实施例4
一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,包括以下步骤;
(1)称量备料:按下表中的处方比例进行称量备料;
(2)制备方法;
将称取处方量的坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙使用摇摆式颗粒机过50目筛三次,备用;将处方量的聚乙二醇6000溶于95%乙醇中,搅拌控制温度50-60℃水浴加热溶解配制成润湿剂备用;将过筛混合后的原辅料置于制粒机中干混合5分钟,设置制粒机的搅拌速度为160rpm,剪切速度为1500rpm。然后以7-8kg/min的加液速度加入聚乙二醇6000的95%乙醇溶液制粒,制粒时间4-6分钟,过24目筛进行湿颗粒整粒,湿颗粒置于流化床中进行干燥,流化床干燥制粒机设定风机频率30-40HZ,待湿颗粒全部加入后开启热风;干燥条件设置进风温度为50-60℃,控制物料温度30-60℃,干燥至水分0.8-3.0%。干燥后过30目筛进行整粒,加入处方量的硬脂酸镁混合15min,压片得坎地沙坦酯片。
实施例5
按2015版《中国药典》四部通则0921崩解时限检查法,测定实施例4中不同处方产品的崩解时间,测定结果如下:
固体制剂的崩解时间与溶出速度密切相关,当药效成分从固体制剂中溶出太慢时,该药物在血药中可能达不到有效浓度从而不能实现所期望的疗效。相反当药效成分从固体制剂中溶出太快时,该药物在血药中的浓度将快速增加同时副作用的风险也将随之增加。本发明中选用羟丙纤维素为粘合剂,一方面可以使本品组合物制成适宜的颗粒,利于压片成型,另一方面由于羟丙纤维素是水溶性的,其加入不会导致溶出偏慢。采用本发明的制备方法,只需要使用较少量的崩解剂羧甲纤维素钙就可以达到较快的崩解,当羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量用量比为7:1时,其崩解时间就能达到与参比制剂一致的崩解时间。
Claims (9)
1.一种坎地沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
步骤一:称取坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙,一起使用摇摆式颗粒机过50目筛混合,备用;其中所述坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:1-4:2;所述羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量比为7:0.4-7:1;
所述坎地沙坦酯的粒径D(V,0.9)为45-57μm;
步骤二:称取聚乙二醇6000加于95%乙醇中,搅拌控制温度50-60℃水浴加热溶解配制成润湿剂备用;其中所述聚乙二醇6000与95%乙醇的重量比为1:6.5-1:13;
步骤三:将步骤一中过筛混合后的物料置于湿法混合制粒机中进行干混合,以7-8kg/min的加液速度加入步骤二中配制的润湿剂,进行制粒,湿混时间4-6min后出料,整粒、干燥、加入硬脂酸镁混合后,压片得坎地沙坦酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤三中采用真空上料的方式将湿颗粒加入流化床制粒机中进行干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤三中将干燥后的颗粒用30目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上进行整粒,整粒后加入硬脂酸镁,使用三维混合机混合15min,压片即得坎地沙坦酯片。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述流化床制粒机设定风机频率30-40HZ,待湿颗粒全部加入后开启热风;所述干燥条件设置进风温度为50-60℃,控制物料温度30-60℃,干燥至水分0.8-3.0%。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤一中过50目筛混合三次。
6.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤三中湿法混合制粒机的搅拌速度为160rpm,剪切速度为1500rpm。
7.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤三中加入的硬脂酸镁与坎地沙坦酯质量比为1:4。
8.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤一中以重量份计称取坎地沙坦酯4份、乳糖105份、玉米淀粉10份、羟丙纤维素7份、羧甲纤维素钙1份。
9.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述坎地沙坦酯与聚乙二醇6000的重量比为4:2;所述羟丙纤维素与羧甲纤维素钙的重量比为7:1;所述聚乙二醇6000与95%乙醇的重量比为1:6.5。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of candesartan axetil tablet Effective date of registration: 20211018 Granted publication date: 20210511 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Liuyang sub branch Pledgor: TIANDI HENGYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021430000060 |
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