CN112957336A - 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法，所述药物固体组合物包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠和其它药学可接受的辅料，其制备方法包括：将枸橼酸钠、甘油及纯化水按重量比例混合得混合液；将所述混合液与坎地沙坦酯按重量比例混合得糊状物；将糊状物加入到配制的溶液中搅拌得混悬液；用雾化喷枪将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内制得颗粒并干燥所述颗粒；向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂后压片得片剂药物。本发明的制备过程采用低温、低研磨的工艺特点，与现有技术的坎地沙坦酯药物制剂相比，本发明的药物固体组合物具有药物稳定性高、硬度高、易于生产的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯(此后有时称作"活性组分")为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，在体内被水解为活性代谢物坎地沙坦，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。该药物经过长期临床实践，己被证实具有可靠的降压效果，同时毒副作用少，不良反应发生率较低，在降低血压的同时对代谢相关器官的影响小，因此成为了一种针对高血压患者长期降压的常用药物。
众所周知，确保药物分子自身在被人体服用前保持稳定是使药物能够平稳有效地发挥作用和减少降解产物带来的副作用的最基本手段之一，坎地沙坦酯也不例外。由于坎地沙坦酯是一种难溶性药物，为了提高该类药物的生物利用度，通常使用其微粉化的产品作为原料，由于药物的稳定性通常与其表面积有关，微粉化原料的表面积大幅增加，而相关的标准要求其效期内的杂质水平不得高于2.5％，这给药物制剂的稳定性带来了挑战。
制粒和压片是固体制剂中常用的工艺，通过制粒提高物料的流动性、成型性，提高药物的稳定性，控制药物的释放速度，掩盖药物的不良味道，以及提高药物的可压性。按制粒方法分类，通常有湿法、干法和熔融法。在制粒相关工艺中，通常伴有机械搅拌、整粒等含有较高剪切力的步骤，而压片则是直接用大的瞬时压力将药物压制成片，也对药物具有很高的剪切作用。而根据文献显示，坎地沙坦酯在剪切力(如研磨等)作用下，会从稳定的结晶状态向不稳定的无定形状态转化，这样一来，在常规的混合和制粒条件下，药物可能部分发生晶形的变化，从而影响稳定性。由此可见，减少这些步骤的剪切强度、时间或者设法消除步骤本身，或者是使药物在步骤前获得润滑或包裹，都是可以提高药物稳定性的措施。
CN1044088C提供了一种坎地沙坦酯(在该专利的说明书中表示为具有结构通式V的化合物)与低熔点油性化合物(主要是多种分子量级别的聚乙二醇)的组合物，该组合物经与适当辅料混合处理后，由于低熔点油性化合物减少了在揉捏、制粒和高压下模压步骤引起的晶体混乱化，从而使坎地沙坦酯在模压后仍能保持化学上较稳定的晶形，从而大幅提高了稳定性。但根据该专利的实施例来看，在50℃放置条件下稳定性最佳者在放置4周后的剩余含量为放置前含量的99.4％，最低者放置一周即低至98.9％，揭示按其专利公开的方法制备的片剂，在即使是较短时间、50℃下其含量仍然下降较大，降解产物较多，若在不恰当的条件下保存，存在效期内降解产物含量超过相关标准要求的可能性。
US 2009/0208583公开了一种坎地沙坦酯的药物组合物，其中以枸橼酸三乙酯或二甲硅油作为稳定剂加入处方中，通过流化床制粒后进行压片，采用的坎地沙坦酯原料药粒径范围为D90<20μm。其中稳定剂的作用机制同样为通过低熔点成分的润滑作用减少模压过程中药物所受的机械应力。在其提供的实施例中，在160mg的片剂中加入3.4mg的稳定剂(2.1％)，50℃放置2周后，剩余含量分别为放置前的99.93％和99.97％，提供了很高的稳定性。然而，在该添加水平下，由于稳定剂成分是常温下液态的物质，因此制成片剂的硬度偏低，难以作为实际产品使用，在实际测试中，添加量需要低于1％方可获得较理想的硬度水平，而在低于1％枸橼酸三乙酯加入量的实施例2组中，其2周后的剩余含量为99.88％(加入0.25％)和99.67％(加入0.50％)，实际上对比早期专利并无实质性的改善。此外，该专利要求的原料药粒径D90<20μm，而出于生物等效方面的考虑，需要采用更细粒径的药物才具有商业化生产的价值，而粒径更细的药物的稳定性通常更差，因此尽管该发明较对照组的稳定性提升明显，但尚未能满足商业化使用的需求。
从坎地沙坦酯的降解反应机理来看，其主要降解产物为酸降解产物：(1RS)-1-[[(环己氧基)羧基]氧基]乙基-2-氧-3-[[2’-(1H-四唑-5基)联苯-4-基]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯，从原理上看，可通过加入pH调节剂使药物环境为中性或弱碱性，从而达到使药物稳定的效果。但由于坎地沙坦酯通常制成片剂等固体制剂，在固态环境下，物料间主要呈固态状态接触，一方面接触面积受限，另一方面物料由于缺乏水分，不易被电解，因此对坎地沙坦酯降解的抑制作用存在不确定性。除此以外，坎地沙坦酯具有强烈的疏水性，这使得其难于与通常溶于水的pH调节剂充分接触，加大了这一解决方案实用化难度。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，本发明的第二个目的在于提供一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，本发明意在通过降低坎地沙坦酯在制备过程中所受到的剪切力，从而减少药物发生晶型转变的比例，同时通过加入化学稳定剂的手段抑制活性成分的降解，最终达到在既有产品和技术的基础上进一步提高活性组分的稳定性。
为实现本发明的第一个目的，本发明采用如下技术方案：
一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠、聚乙二醇6000和药学上可接受的辅料，其特征在于：以重量份计，所述坎地沙坦酯2～12份，甘油0.2～2份，枸橼酸钠0.1～2份，聚乙二醇6000 4～8份。
优选的，所述甘油为0.4～1份。
优选的，所述枸橼酸钠为0.4～1份。
为实现本发明的第二个目的，本发明提供了以下方案：
一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯按重量份比例配制糊状物；
步骤二：将所述糊状物加入到含有聚乙二醇6000的溶液中搅拌得混悬液；
步骤三：将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内并在20～50℃的物料温度下制得颗粒并干燥；
步骤四：向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂并混合，随后在3～5kN的压力下压片得片剂药物。
优选的，所述枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯的重量份比例为枸橼酸钠:甘油:纯化水:坎地沙坦酯＝1:1:10:12～1:1:10:5。
以下对本发明作进一步的说明：
在本发明中，所述其它药学可接受的辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的技术方案是在制粒前将含有化学稳定作用的枸橼酸钠的甘油溶液加入坎地沙坦酯中搅拌，将搅拌后的混合液加入到含有粘合剂和稳定剂的溶液中搅拌均匀，将搅拌均匀的溶液经雾化喷枪喷于流化床中的适当的赋形剂载体上并干燥，通过上述过程，药物被包裹于粘合剂和稳定剂中，雾化喷枪的喷浆时间应尽可能短，最好不超过40min，以减少药物在制粒过程中因粉体之间和与容器壁摩擦而受到的剪切作用。随后将制得的颗粒与崩解剂、润滑剂混合，并以3～5KN的压力压片。由本发明的技术制备的药物制剂，具有的稳定性优于市售制剂，具备商业化生产能力的优点。
本发明采用了甘油作为制剂制备过程中对活性成分具有润滑作用的润滑剂。甘油作为具有溶剂作用的油性物质，发明人意外地发现枸橼酸钠可溶于甘油中且坎地沙坦酯不溶，利用这一特性，可向坎地沙坦酯中加入由甘油、枸橼酸钠及纯化水配制成的混合液，而活性成分本身不会因溶解在液体中而发生晶形变化或成为分散态而意外地加大与致降解物质的接触面积，进而导致稳定性下降，随后糊状物可被加入含有粘合剂和聚乙二醇的溶液中或赋形剂中，参与制粒过程。
当上述糊状物加入粘合剂中时，由于甘油已附着于药物表面，而甘油是一种水溶性的物质，甘油的这一特性改善了与物料接触部分的水的表面张力，可使原本因疏水性强烈而无法与水混合的活性成分得以分散而混悬于水中，随后在流化床中，水会在温度的作用下被除去，甘油、枸橼酸钠与聚乙二醇和粘合剂一同固化于活性成分表面，从而达到充分的保护效果。
由于抑制坎地沙坦酯的酸降解是一种潜在的使其稳定化的方式，因此加入碱性物质是一种考虑方向，然而，发明人尝试了多种具有弱碱性的物质，发现多种常用的弱碱性药用添加剂在实用的加入水平中并未显著改善药物制剂的稳定性，在一些加入水平下还会产生碱降解产物。最终意外发现当枸橼酸钠加入甘油溶液后与坎地沙坦酯混合时，制剂的稳定性得到了显著提高。进一步的研究表明，当将枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯的重量份比例为枸橼酸钠:甘油:纯化水:坎地沙坦酯＝1:1:10:12～1:1:10:5的比例混合时，易制得均匀的糊状物，并将糊状物用于后续工艺时可使药物获得最佳的保护效果。
聚乙二醇是现有技术中报道较多的稳定剂，在本发明中，加入聚乙二醇6000可产生协同作用，使制剂的稳定性进一步提高。在本发明中的制备方法中，由聚乙二醇6000、粘合剂以及纯化水配制成含有聚乙二醇6000的溶液也即粘合剂溶液，将粘合剂溶液作为添加物，可改善制粒后颗粒的可压性，从而减少压制成片所需的压力，减少药物所受剪切作用，从而使药物稳定化。在本发明中，一片片剂药物中含有4～8mg的聚乙二醇6000，同时具有最佳的保护效果和良好的可压性。
对于固体制剂，尤其是片剂而言，赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂通常是必要的，它们通常分别使药物具有合适的大小、使药物更易压制成片、帮助药物在体内分散和防止片剂在压制步骤中发生粘冲。本发明的赋形剂可选用乳糖和玉米淀粉中的一种或它们的组合，崩解剂可选用羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，粘合剂可为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或多种，润滑剂可使用硬脂酸或硬脂酸镁。按重量份计，加入量为赋形剂50～150份，崩解剂2～10份，粘合剂2～8份，润滑剂0.2～2份，这些添加物通常是为药物具有适当的制剂性能而添加，在上述范围内添加的这些成分，均可经本工艺制得具有制剂性能的片剂，同时不影响本发明制得的药物的功效。此外，为了利于片剂药物的释放，制粒后达到最佳效果，采用外加法的方法添加崩解剂，同时为了防止片剂药物在压片的过程中发生粘冲的现象，采用外加法的方法添加润滑剂。
为了进一步避免制粒过程中潜在的晶形转化现象的发生，在制粒时物料的温度在20～50℃。
经由本发明所述方式制得的颗粒，使用较低的压力即可获得足够的硬度，尽管本发明的颗粒可经由更高的压力获得更高的硬度，但考虑到应减少药物所受的剪切力，其压力被限制在5KN以下，实际上，当压力在3～4KN时，片剂即可获得满足商业化生产要求所需的硬度。
本发明的有益效果
1)本发明的制备药物固体组合物的温度设置在20～50℃有助于提高制得的药物固体组合物的稳定性，使药物固体组合物不易发生晶型转变，同时较低的温度可以降低工艺过程的能耗。
2)本发明在压片时的压力设置为3～5KN，较低的压力有助与抑制药物固体组合物发生晶型转变，同时压片后的药物固体组合物的硬度较大，可生产性更强。
3)本发明采取将枸橼酸钠、甘油、纯化水及坎地沙坦酯混合的方案，使制出的药物片剂的稳定性得到了显著提高。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
各对比例和各实施例中的压片后的片剂药物都需要满足以下要求：①硬度大于3.5kgf；②脆碎度小于1.0％；③以重量份计，每1份代表1mg。
对比例一
坎地沙坦酯8份，乳糖92份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
本对比例一的药物固体组合物的制备步骤如下：
步骤一：将坎地沙坦酯与乳糖、玉米淀粉混合得混合物；
步骤二：配制由羟丙纤维素、135份纯化水组成的粘合剂溶液；
步骤三：将混合物加入到粘合剂溶液中混合并搅拌均匀，得混合液；
步骤四：将混合液喷入流化床内并在20～50℃的物料温度下制得颗粒并将其干燥；
步骤五：向干燥后的颗粒中加入羧甲纤维素钙和硬脂酸镁后在3～5KN的压力作用下压片得片剂药物。
对比例二
坎地沙坦酯8份，聚乙二醇6000 6份，乳糖86份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤二：配制由羟丙纤维素、聚乙二醇6000、135份纯化水组成的粘合剂溶液，本对比例二的制备药物固体组合物的其它步骤与对比例一相同，此处不作赘述。
对比例三
坎地沙坦酯8份，枸橼酸三乙酯2份，乳糖90份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤二：配制由羟丙纤维素、枸橼酸三乙酯、135份纯化水组成的粘合剂溶液，本对比例三的制备药物固体组合物的其它步骤与对比例一相同，此处不作赘述。
实施例一
坎地沙坦酯2份，甘油0.2份，枸橼酸钠0.2份，聚乙二醇6000 4份，乳糖93.6份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
本实施例一的稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备步骤如下：
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入2份纯化水配制成糊状物；
步骤二：将糊状物加入到由羟丙纤维素、聚乙二醇6000、100份纯化水配制成的溶液中并在室温下搅拌得混悬液；
步骤三：用雾化喷枪将所述混悬液喷入含有乳糖、玉米淀粉的流化床内并在20～50℃的物料温度下制得颗粒并将其干燥；
步骤四：向干燥后的颗粒中加入羧甲纤维素钙和硬脂酸镁后在3～5KN的压力作用下压片得片剂药物。
实施例二
坎地沙坦酯2份，甘油0.4份，枸橼酸钠0.4份，聚乙二醇6000 8份，乳糖89.2份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入4份纯化水配制成糊状物，本实施例二的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例三
坎地沙坦酯4份，甘油0.4份，枸橼酸钠0.4份，聚乙二醇6000 4份，乳糖91.2份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入4份纯化水配制成糊状物，本实施例三的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例四
坎地沙坦酯4份，甘油0.6份，枸橼酸钠0.6份，聚乙二醇6000 8份，乳糖86.8份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入6份纯化水配制成糊状物，本实施例四的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例五
坎地沙坦酯8份，甘油0.8份，枸橼酸钠0.8份，聚乙二醇6000 4份，乳糖86.4份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入8份纯化水配制成糊状物，本实施例五的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例六
坎地沙坦酯8份，甘油1份，枸橼酸钠1份，聚乙二醇6000 6份，乳糖84份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入10份纯化水，配制成糊状物。本实施例六的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例七
坎地沙坦酯12份，甘油1份，枸橼酸钠1份，聚乙二醇6000 4份，乳糖82份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入10份纯化水，配制成糊状物。本实施例七的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
实施例八
坎地沙坦酯12份，甘油2份，枸橼酸钠2份，聚乙二醇6000 8份，乳糖76份，玉米淀粉20份，羟丙纤维素4份，羧甲纤维素钙5.6份，硬脂酸镁0.4份。
步骤一：向枸橼酸钠、甘油及坎地沙坦酯的混合物中加入20份纯化水，配制成糊状物。本实施例八的制备稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的其它步骤与实施例一的相同，此处不作赘述。
将各对比例和各实施例制得的片剂药物在50℃的温度条件下存放一个月，采用中国药典规定的药品含量测试方法，比较各对比例和各实施例的片剂药物的含量变化情况，
含量测试结果以标示量的百分比表示，变化量即(期末标示量/期初标示量-1)％，同时还评估了各配方和工艺组合的可压性情况，测试结果见表1。
表1对比例和实施例的含量变化和可压性测试结果
对各对比例、各实施例和表1的结果进行以下分析：第一、对比例一未加入稳定剂，其含量在存放期间呈显著下降趋势，对比例二和对比例三分别以聚乙二醇6000、枸橼酸三乙酯作为稳定剂，比未加入稳定剂的对比例一显著改善，然而，加入枸橼酸三乙酯的对比例三，即使压片的压力显著超出了其它对比例和实施例的压片的压力，仍不能获得理想的片剂硬度，而本发明的实施例与对比例相比，各实施例的稳定性进一步提高，其含量的变化量少于加入一种稳定剂的各对比例的水平，表明其具有更优的长期稳定性；第二、各对比例均未加入甘油和枸橼酸钠，制得的固体药物组合物在存放期间的变化量较大，而加入甘油和枸橼酸钠的各实施例制得的药物固体组合物在存放期间的变化量相对于各对比例有显著降低，足以说明各实施例制得的药物固体组合物的稳定性高，也说明本发明制得的坎地沙坦酯药物固体组合物的活性成分不易发生晶型转化，具备稳定性好的优点；第三、从平均压片力和平均硬度的关系分析，采用本发明的制备方法可大规模产业化的生产稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物,其中甘油和枸橼酸钠加入量在0.4～1份时，在稳定性和可压性间取得了较好的平衡；第四、在本发明的稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制粒过程中的物料温度低，产生的能耗也低，符合工业化生产的环保要求。
以上所述仅是本发明的实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠、聚乙二醇6000和药学上可接受的辅料，其特征在于：以重量份计，所述坎地沙坦酯2～12份，甘油0.2～2份，枸橼酸钠0.1～2份，聚乙二醇6000 4～8份。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，其特征在于：所述甘油为0.4～1份。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物，其特征在于：所述枸橼酸钠为0.4～1份。
4.权利要求1-3任一项所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：将枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯按重量份比例配制糊状物；
步骤二：将所述糊状物加入到含有聚乙二醇6000的溶液中搅拌得混悬液；
步骤三：将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内并在20～50℃的物料温度下制得颗粒并干燥；
步骤四：向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂并混合，随后在3～5kN的压力下压片得片剂药物。
5.根据权利要求4所述的一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物的制备方法，其特征在于：所述枸橼酸钠、甘油、纯化水和坎地沙坦酯的重量份比例为1:1:10:12～1:1:10:5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210615 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |