CN1072338A - 口服药物组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

由有效量的具有血管紧张素II拮抗作用的通式 (1)化合物和低熔点油性化合物组成的口服药物组 合物，在通式(I)中，W环为随意取代的含氮杂环残 基；R3为可以形成阴离子或可以转化为阴离子的基 团；X为苯撑基和苯基之间的直接连接的键或两个 或两个以下原子长度的间隔，n为整数1或2，及制 备由有效量通式(I)化合物和低熔点油性化合物组 成的口服药物组合物的方法，该方法包括把通式(I) 化合物与低熔点油性化合物混合，然后把所得混合物 模压。

Description

本发明涉及可以口服的药物组合物，该组合物能够抑制其中所含活性组分的分解，並长期保持良好的稳定性，本发明还涉及制备它们的方法。
更具体讲，本发明涉及口服的药物组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式（Ⅰ）的化合物和低熔点的油质物组成。
Figure 921131720_IMG6
通式Ⅰ中W环是随意取代的含N的杂环残基;R3为能够形成阴离子的基团或能转化为阴离子的基团;X为苯撑基和苯基之间的一直接的键或具有两个或两个以下原子长度的间隔;n为整数1或2，所述药物组合物对于高血压和充血性心脏病具有治疗作用;本发明还涉及制备该组合物的方法。
在高血压治疗领域里，作为随血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）抑制剂之后的高血压治疗的有效药物，血管紧张素Ⅱ（AII）受体拮抗剂（AIIA）已经引起重视。通式（Ⅰ）的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物具有强抗AII作用（参考EP  Publication  No.0425921  A1  official  gazette和EP  Pubication  No.0459136  A1  official  gazette），被认为比ACE抑制剂具有如下优点：1）已知有一系列不属于ACE族生成的AII。例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物也抑制这种非ACE依赖的AII，所以与ACE抑制剂相比，这些化合物可以显示更强和更有效的降压作用。
2）由于苯并咪唑-7-羧酸及衍生物不增强在ACE抑制剂中观察到的缓激肽的作用，所以它们不大可能引起咳嗽付作用。
虽然通式（Ⅰ）的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物，对血管紧张素Ⅱ具有拮抗作用，是治疗高血压的有用药物，固态下单独放置对温度、水汽和光也都稳定，但当它们与其它组分一起制成组合物的片剂时，已经观察到活性组分含量降低的倾向与日具增，这是由于制剂过程中在高压下研磨或制粒步骤中的压力、磨损和热引起的晶体变形造成的。
尽管通式（Ⅰ）的化合物（此后有时称作“活性组分”）作为高血压治疗剂已经进行了研究与开发，但到目前为止与制备过程中的稳定性有关的问题仍未满意地解决。特别是没有发表实用的技术有效地抑制活性组分与日具增的分解来改进苯并咪唑-7-羧酸及衍生物在制剂中的稳定性，所述的分解在活性组分组合到固体制剂例如片剂之中时就可以观察到。这样一来，本发明的目标就是提供具有拮抗血管紧张素Ⅱ作用的通式（Ⅰ）化合物的稳定制剂。更进一步，本发明的目标在于提供一种充分实用的稳定方法，从经济角度看，该法不会求助于使用过量的活性成分或极端地降低水分含量而不可避免地提高费用。本发明也通过改进组合物的稳定性延长有效期而提高成品的价值。
从上述情形看，虽然本发明者们力图通过一般使用的各种途径，实现含具有抗血管紧张素Ⅱ作用的通式（Ⅰ）化合物的组合物的稳定化目的，可是按上述设想制备的组合物没有一种有满意的实际稳定作用。本发明者们继续进行了各种研究，並出乎意料地发现，往含有拮抗血管紧张素Ⅱ的通式（Ⅰ）化合物的配方中加入低熔点的油性化合物，可以明显地抑制活性组分分解並提供稳定的组合物，于是反复进行了进一步的研究，以便完善本发明。
本发明的目标之一是提供
（1）口服的药物组合物，该组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ抑制作用的通式（Ⅰ）化合物和低熔点的油性化合物组成，在通式（Ⅰ）中，W环是随意取代的含N杂环残基;R3为能形成阴离子的基团或
Figure 921131720_IMG7
可以转变为阴离子的基团;X为苯撑基和苯基之间的直接键或具有两个或两个以下原子长度的间隔;n为整数1或2，
（2）本发明的进一步目标是提供制备口服药物组合物的方法，该组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式（Ⅰ）化合物和低熔点油性化合物组成，在通式（Ⅰ）中，W环是随意取代的含N杂环
Figure 921131720_IMG8
残基;R3为能形成阴离子的基团或可以转变为阴离子的基团;X为苯撑基和苯基之间的直接键或具有两个或两个以下原子长度的间隔;n为整数1或2，该方法包括把通式（Ⅰ）的化合物与低熔点的油性化合物混合，然后使混合物模压。
关于通式（Ⅰ），能形成阴离子的基团（含可以被质子化的氢原子的基团）和能转变为由R3代表的基团的例子包括，任意取代的5至7元（最好是5至6元）单杂环残基，它含1个或多个N、S和O，或可以转变为阴离子的基团，例如羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基，磷酸基，磺酸基，氰基，低级（C1-4）烷氧羰基及类似的基团。这些基团可以用例如随意取代的低级烷基（例如低级（C1-4）烷氧甲基、随意取代的芳甲基等等）或酰基（例如低级（C2-5）脂肪酰基，随意取代的苯甲酰基，等等）保护。这类基团可以包括那些用化学方法或在生物和/或生理条件（例如由体内催化的氧化-还原或水解一类的体内反应）下能形成阴离子或能转化为阴离子的基团。
R3表示的基团的其它例子，象噁二唑或噻二唑环，有那些含-NH或-OH基作为质子受体和羰基，硫代羰基或亚硫酰基同时作为质子受体的基团。
R3为四唑基或羧基，它们每一个都随意地用随意取代的低级（C1-4）烷基（例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、对-甲氧苄基、对-硝基苄基，等等）或酰基（例如低级（C2-5）脂肪酰基、苯甲酰基，等等）保护，最好R3为四唑基。R3可以在邻、间、对任何位置被取代，最好邻位被取代。
X表明邻接的苯撑基直接或通过两个或两个以下的原子链的间隔键连到苯基上。作为间隔，任一个都可举例，只要它是二价链，其中组成直链的原子数为1或2，而且它可以含侧链。这类间隔的例子有低级（C1-4）亚烃基、
Figure 921131720_IMG9
Figure 921131720_IMG10
等等。最好的X是苯撑基和苯基之间的化学键。
n代表整数1或2（最好是1）。
在按上面描述的R3，X和n表明的化合物中由如下通式表述的化合物是优选的：
在
Figure 921131720_IMG11
中，由通式 表示的化合物是优选的。
W环表示的含氮杂环的典型例子特别表示如下。偶然地，在下述通式中，R1为氢或随意取代的烃基;Y为一键，-O-，-S（O）m-（其中m代表0、1或2）或-N（R4）-（其中R4为氢、或随意取代的烷基）。在它们之中，R1最好是以羟基、氨基、卤素或低级（C1-4）烷氧基随意取代的低级（C1-5）烷基（最好是低级（C2-3）烷基）;Y最好是一根键、-O-、-S-或-N（R4）-（其中R4代表氢或低级（C1-4）烷基）。
由通式（Ⅲ）表示的残基的例子包括后面的杂环但不局限于那些杂环：
Figure 921131720_IMG13
在通式（Ⅲ）中，形成杂环的a和e各自独立为1或2个随意取代的碳或杂原子;形成杂环的d和f各自独立为1个随意取代的碳或杂原子;b和c各自独立为1个随意取代的碳或氮原子，
Figure 921131720_IMG15
在上述环中，h为＞CH2、＞＝0、＞＝S、＞S-（O）m、-N（R4）-或-O-;m代表0、1或2，R4为氢或随意取代的低级烷基（最好是氢或一低级（C1-4）烷基）。
由通式（Ⅳ）表示的残基的其它例子包括后面的杂环但又不局限于那些杂环：
Figure 921131720_IMG16
在通式（Ⅳ）中，形成杂环残基的a和b各自独立为1或2个随意取代的碳或杂原子，c为一随意取代的碳或杂原子，
Figure 921131720_IMG17
在上述杂环中，A为一随意取代的芳烃残基，随意地含杂原子、或杂环基（最好是芳烃残基，例如苯基），h和h′各自为＞CH2、＞＝0、＞＝S、＞S-（O）m、-N（R4）-和-O-，而m和R4有与上述例子中相同意义的定义。
前面提到的通式（Ⅲ）表示的杂环残基除可以随意被由Y-R′表示的基团取代以外，还可以由R2表示的基团（例如可以形成阴离子的基团或可以转变为阴离子的基团）取代。R2取代的位置，最好是通式（Ⅲ）中f原子的位置。
能够形成阴离子或能转变为阴离子的R2基的例子包括随意酯化或酰胺化的羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基、磷酸基和磺酸基。这些基可以随意地用随意取代的低级烷基或酰基保护，或可以为任一基团，只要它们在生物或生理条件（例如象在体内酶催化下的体内氧化、还原或水解反应）或化学条件下，能形成阴离子。
R2表示的随意酯化或酰胺化的例子包括由通式-CO-D表示的基团〔其中D表示羟基、随意取代的氨基（例如氨基、N-低级（C1-4）烷基氨基、及N，N-二-低级（C1-4）烷基氨基）或随意取代的烷氧基｛例如低级（C1-6）烷氧基，其烷基残基随意地被羟基取代，随意取代的氨基（例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基和吗啉基）、卤素、低级（C1-6）烷氧基、低级（C1-6）烷硫基或随意取代的二噁茂基（例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧茂-4-基），或由通式-O-CH（R6）-OCOR5表示的基〔其中R6为氢、C1-6的直链或支链低级烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基），C2-6的直链或支链低级烯基或C3-8环烷基（例如环戊基、环己基和环庚基），R5为C1-6的直链或支链低级烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基）、C2-6的直链或支链低级烯基、C3-8环烯基（例如环戊基、环己基和环庚基）、由C3-8环烷基（例如环戊基、环己基和环庚基）取代的C1-3低级烷基或随意取代的芳基比如随意取代的苯基（例如苄基、对一氯苄基、苯乙基、环戊基甲基和环己基甲基）由C3-8环烷基或随意取代的芳基比如随意取代的苯基（例如肉桂基等，其具有烯基残基例如乙烯基、丙烯基、烯丙基和异丙烯基）随意取代的C2-3低级烯基、芳基例如随意取代的苯基（例如苯基、甲苯基和萘基）、C1-6直链或支链低级烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、异戊氧基和新戊氧基）、C2-8直链或支链低级烯氧基（例如烯丙氧基和异丁烯氧基）、C3-8环烷氧基（例如环戊氧基、环己氧基和环庚氧基）、由C3-8环烷基（例如环戊基、环己基和环庚基）或芳基比如随意取代苯基（例如苄氧基、苯乙氧基、环戊甲氧基和具有烷氧残基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基的环己甲氧基）取代的C1-3低级烷氧基、由C3-8环烷基（例如环戊基、环己基和环庚基）或芳基比如随意取代苯基（例如具有烯氧残基象乙烯氧、丙烯氧、烯丙氧和异丙烯氧的肉桂氧基）和芳氧基例如随意取代的苯氧基（例如苯氧基、对一硝基苯氧基和萘氧基）取代的C2-3低级烯氧基〕｝〕，而且R2表示的取代基的例子也可以包括能够形成阴离子或能转变为阴离子的基团（例如四唑基、三氟甲磺酰胺、磷酸或随意用烷基（例如低级C1-4烷基）保护的磺酸，或酰基（例如低级C2-5脂肪酰基或随意取代的苯甲酰基）。
取代基R2的例子包括-COOH及其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、特戊酰氧甲氧羰基、1-（环己氧羰氧）乙氧羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧茂-4-基甲氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、异丁酰氧甲氧羰基、1-（乙氧羰氧）乙氧羰基、1-（乙酰氧）乙氧羰基、1-（异丁酰氧）乙氧羰基、环己羰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、月桂酰氧羰基和环戊羰氧甲氧羰基。上述这些基的任何一种都能形成阴离子（例如COO-及其衍生物）或在生物或生理条件下（例如在体内酶催化下的体内氧化、还原或水解反应）或经化学途径能转化为阴离子。R2可以是羧基或其前药。R2亦可以是在体内，例如经生物或化学途径转变为阴离子的基团。
R2最好是由通式-CO-D-表示的基团，其中D为羟基或低级（C1-4）烷氧基，其烷基部分被羟基、氨基、卤素、低级（C2-6）脂肪酰氧基（乙酰氧基、丙酰氧基等），1-低级（C1-6）烷氧羰氧基（例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、环己氧羰氧基等等），或低级（C1-4）烷氧基随意取代。
通式（Ⅲ）表示的杂环残基除具有Y-R1和R2代表的基团外，还可以随意有进一步的取代基象卤素（例如F、Cl和Br）、硝基、氰基、低级（C1-4）烷基、低级（C1-4）烷氧基、随意取代的氨基〔例如氨基、N-低级（C1-4）烷氧基（例如甲氨基）、N，N-二-低级（C1-4）烷氨基（例如二甲氨基）、N-芳基氨基（例如苯氨基）、脂环氨基（例如吗啉基、哌啶子基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基）〕、-CO-D′-表示的基，其中D′为羟基或低级（C1-4）烷氧基，烷氧基的烷基部分随意被羟基、低级（C1-4）烷氧基、低级（C2-6）脂肪酰氧基（乙酰氧基、丙酰氧基等）或低级（C1-6）烷氧羰氧（例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、环己氧羰氧等等）取代和四唑基、三氟甲磺酰胺基、磷酸或磺酸随意取代的烷氧基，这四种取代基由烷基（例如C1-4低级烷基）或酰基（例如低级（C1-4）脂肪酰基和随意取代的苯甲酰基）随意保护。这些取代基中的一种或两种可以同时随意在环上的任意位置取代。
在通式（Ⅲ）表示的化合物中，作为稠环的最好例子是，
Figure 921131720_IMG18
其中Y-R1和R2的定义同前，即稠环最好是苯并咪唑、硫代咪唑或咪唑并吡啶（最好是苯并咪唑和硫代咪唑）。
在上述通式（Ⅰ）表示的化合物中，最好的化合物是由下通式表示的化合物：
Figure 921131720_IMG19
其中A环为苯环，除R2代表的取代基外，苯环可以具有进一步的取代基;R1为氢或随意取代的烃基;R3为能够形成或转变为阴离子的基;X表示苯撑基和苯基直接键连或通过两个或两个以下原子的链连接;R2为随意酯化的羧基;Y为一键、-O-、-S（O）m-（其中m代表0、1或2）或-N（R4）-（其中R4为氢或随意取代的烷基）;n为整数1或2，或它们的盐类。更特殊地讲，在official gazette of EP Publication No.0425921 A1或official gazette of EP publication No.0459136 A1发明的苯并咪唑-7-羧酸衍生物中，任何一种结晶都可以使用。在它们之中化合物（Ⅰ′）最好，它是化合物（Ⅰ）中R1为低级（C1-5）烷基（最好是低级（C2-3）烷基），该烷基随意被羟基、氨基、卤素或低级（C1-4）烷氧基取代;R2为通式-CO-D表示的基〔其中D为羟基或低级（C1-4）烷氧基，烷氧基的烷基被羟基、氨基、卤素、低级（C2-6）脂肪酰氧（例如乙酰氧、丙酰氧等）-1-低级（C1-6）烷氧羰氧（例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、环己氧羰氧等等）或低级（C1-4）烷氧基随意取代〕;A环为苯环，它除具有R2表示的基团外，还可以有进一步的取代基，这些取代基来自卤素（例如F、Cl、Br等等）、低级（C1-4）烷基、低级（C1-4）烷氧基、硝基、通式-CO-D′-表示的基，其中D′为羟基或低级（C1-4）烷氧基，烷氧基的烷基由羟基、低级（C1-4）烷氧基、低级（C2-6）脂肪酰氧（例如乙酰氧、丙酰氧等等）或低级的烷氧羰氧（例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、环己氧羰氧等）取代，和由低级（C1-4）烷基随意取代的氨基，苯环上的取代基最好是低级（C1-4）烷基、卤素等，更好的情形是苯环上只含R2表示的取代基;Y为一键、-O-、-S-、或-N（R4）-，其中R4为氢或低级（C1-4）烷基;R3为四唑基或羧基，它们都可以由随意取代的低级（C1-4）烷基（例如甲苯、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧乙基、对-甲氧苄基、对-硝基苄基等）或酰基（低级（C2-5）脂肪酰基、苯甲酰基等等）随意保护;n为1;X为一键。
在上面提到的通式（Ⅰ）中，（±）-1-（环己氧羰氧）乙基2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯（下面称作通式（Ⅴ），结构见于后）优先使用，它是化合物（Ⅰ）中R1为乙基;R2为1-（环己氧羰氧）-乙氧羰基;A环为苯环，它除含R2表示的取代基外，无进一步的取代基;Y为-O-;R3为四唑基;n为1;X为一根键的化合物。尽管这些化合物的结晶型不是至关重要，但在通式（Ⅴ）的情形中，official of EP Publication No。0459136  A1的实施例1中描述的稳定的C型晶体，最合乎要求。
Figure 921131720_IMG20
在具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式（Ⅰ）表示的化合物中，从稳定性的角度看，熔点为100至200℃，特别是130至180℃的那些晶体适于使用。
在油性化合物中，只要是油性物，熔点在大约20至90℃，特别是20至60℃，且对活性组分无不良影响，均可使用。进一步讲，在它们之中，任何一种可以水溶或水不溶。这里的水溶性油性物的例子是下面提到的聚氧化乙烯。这些化合物的例子包括烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚体或共聚体。在这些化合物中，多元醇的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚体或共聚体，特别是氧化乙烯的高聚体被优先采用。
烃的例子包括C17-50的正烷烃，例如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正三十五烷、正四十烷和正五十烷，以及它们的混合物（凡士林、石蜡、微晶石蜡等等）。
高级脂肪酸的例子包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、山萮酸、二十四烷酸、蜡酸及它们的混合物，和来自天然脂肪酸的高级脂肪酸。
高级醇包括月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、芳烷醇及它们的混合物，和来自天然油的醇。
多元醇脂肪酸酯的例子包括用分子内含两个或更多个羟基的醇与脂肪酸进行酯化所得到的酯，其中的醇为例如乙二醇、丙二醇一类的烷基二醇;聚乙二醇、聚丙二醇及其共聚物一类的聚烷基二醇;山梨醇、蔗糖和棉子糖一类的糖;1，5-脱水山梨糖醇、1，4-脱水山梨糖醇和3，6-脱水山梨糖醇一类的分子内脱水物;甘油、二乙醇胺、季戊四醇等，其中脂肪酸为乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、硬脂炔酸等等，更具体讲有：分子量为400至900的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、或脱水山梨糖醇单棕榈酸酯;分子量为1000至1500的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇三棕榈酸酯;聚乙二醇山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨糖醇六硬脂酸酯、聚乙二醇山梨醇六油酸酯、聚乙二醇山梨醇三硬脂酸酯或聚乙二醇山梨醇四月桂酸酯;聚乙二醇山梨醇蜂蜡衍生物例如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物;聚乙二醇水合羊毛脂衍生物例如聚氧乙烯水合羊毛脂衍生物;分子量为200至700的丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯或丙二醇二硬脂酸酯;亚烷基二醇脂肪酸酯包括分子量为500至1200的乙二醇脂肪酸酯，例如乙二醇单月桂酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇十七烷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕榈酸酯或乙二醇双十七烷酸酯;分子量3500至4000的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物;分子量1900至2200的聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕榈酸酯或聚氧乙烯亚油酸酯;分子量为300至600的甘油单脂肪酸酯，例如甘油单乙酸酯、甘油单丙酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯或甘油单亚油酸酯;以及分子量为400至1300的蔗糖的脂肪酸酯，例如蔗糖的单月桂酸酯、蔗糖的单肉豆蔻酸酯、蔗糖的单棕榈酸酯、蔗糖的单硬脂酸酯、蔗糖的三肉豆蔻酸酯、蔗糖的三棕榈酸酯或蔗糖的三硬脂酸酯。
由多元醇与高级脂肪醇醚化形成的多元醇的高级醇醚的例子如下，其中多元醇作为上面提到的多元醇的脂肪酸酯的醇组分叙述，高级脂肪酸醇的例子有鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、辛醇或癸醇，更特殊地讲有聚氧乙烯高级醇醚例如聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚或聚氧乙烯癸醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯高级醇醚;和聚氧丙烯聚氧乙烯高级醇醚，例如聚氧丙烯聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚或聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚通常被用到。
作为氧化乙烯的高聚物，使用分子量为1000至10000者（例如聚乙二醇6000）。氧化烯的例子包括环氧乙烷、环氧丙烷、氧杂环丁烷和四氢呋喃（最好是环氧乙烷）。
作为氧化烯的共聚体，使用上述两种或多种氧化烯的共聚体，分子量为1000至10000。
这些化合物可以单一使用，也可以使用两种或多种化合物的混合物。
这些化合物以固态或液态加入到活性组分之中。
本发明更适用于模压法（例如在高压下制粒或模压）制备的固体组合物（例如颗粒剂和片剂，最好是片剂）。
按照本发明制备固体组合物时，常常是把低熔点的油性化合物掺到活性组分中，然后模压混合物。掺合时按制药行业的常规方法进行，例如混合、聚集、揉捏、过筛和搅拌。例如把低熔点的油性化合物直接加到活性组分中制备混合物（以粉状加入），或把溶剂加到混合物中，接着常规制粒並干燥。另外，低熔点的油性化合物溶入足够溶剂中，然后把所得溶液与活性组分混合、接着按常规揉捏、制粒並干燥（以液态加入）。更进一步，含低熔点油性化合物的液体物料和含活性组分的液体物料各自独立地喷洒到粉状物上，例如一种赋形剂上，把所得的物料混合。采用液态加料的场合下，只要不对活性组分产生不利影响的任何溶剂，例如水、二甲基甲酰胺、丙醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷和三氯乙烷，均可使用。完全混合之后，在高压下对物料进行模压，制备含活性组分的片剂。在高压下模压意味着把物料用高压压成所需要的形状，而且通常说成压片。如同上面所说的掺入低熔点油性化合物，不仅可以减小在揉捏、制粒和高压下模压步骤引起的晶体混乱化，而且有进一步改善模压性和降低升高了的压力的优点。另外，在本发明的组合物制备法中，可以在适当的步骤加入应用于固体组合物的一系列添加剂。这些添加剂的例子有赋形剂例如微晶纤维素（例如Asahi  Chemical  Industry  Co.，Ltd制造的Avicel  PH  101）、羧甲基纤维素钙、玉米淀粉、小麦淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸钙、磷酸钙或氯化钙;粘合剂例如阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素（以下有时缩写为HPC）或羟丙甲基纤维素、润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、合成硅酸铝、硫酸月桂酯钠、硼酸、氧化镁或石蜡;着色剂;芳香剂;气味改进剂等等。偶尔，当使用的象通式（Ⅴ）的结晶化合物比重相对小时，希望事先把该化合物分散到含诸如HPC粘合剂和水的稠液体中。更进一步，本发明的组合物也可以制成包衣片。
包衣可以按本来已知的方法进行。作为包衣剂，用常规采用者（例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮），包衣的辅助剂使用例如聚乙二醇6000、聚山梨酸酯（例如吐温80）、二氧化钛和颜料例如红色氧化铁。
在通过混合低熔点的油性化合物和活性组分制备的本发明的稳定的口服药物组合物中，每1份重量组合物含该油性化合物0.005至0.15份重量，最好是0.01至0.1份重量，更好是0.02至0.05份重量，同时每1份重量的组合物中含活性组分0.001至0.15份重量，较好是0.007至0.09份重量，最好是0.015至0.04份重量。
本发明的稳定的口服药物组合物预期在水溶液中30分钟崩解。
把低熔点油性化合物掺入到活性组分制备的可口服的药物组合物，可以抑制由压缩引起的放置过程中的分解，从而提供稳定的组合物。用本发明的药物组合物治疗哺乳动物（例如人、狗、兔或鼠）高血压、心脏病、脑卒中或肾脏病时，可以口服片剂。剂量范围按活性组分（例如具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式（Ⅰ）化合物）计算大约1至50mg，最好是大约2至30mg。
实施例
为了更充分了解本发明，下面给出一些示范性实施例作为参考，当然应该明了，本发明不局限于这些实施例。
实施例1
在流动床制粒器（Powex，FD-3S）中，按照如下配方，聚乙二醇6000作为低熔点油性化合物与其它组分，包括具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式（Ⅰ）化合物（活性组分），混合。往混合物上喷洒作为粘合剂的羟丙基纤维素水溶液，然后经制粒和干燥，制得颗粒。往颗粒中加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁、混合物在压片机（Kikusui Seisakusho，Correct 19K）在2.0吨/cm2压力下用斜边的冲头（7.0mm直径）压成130mg重的片。这样制得的片剂在50℃或40℃储存，並进行稳定性测试。
配方
物料 样品 对照
A B
通式（V)乳糖玉米淀粉聚乙二醇6000羟丙基纤维素（水） 1.0mg93.020.06.04.0(0.135ml) 1.0mg99.020.0-4.0(0.135ml)
亚一总量 124.0mg 124.0mg
羧甲基纤维素钙硬脂酸镁 5.60.4 5.60.4
总量 130.0mg 130.0mg
稳定性测定结果
项目 样品 对照
A B
测定起始时间（以下简称“起始”） （100） （100）
50℃下保存4周后残留比例 99.3 89.7
40℃下保存8周后残留比例 99.8 94.8
储存各特定的时间周期之后，通过用液相色谱确定保留的通式（Ⅴ）化合物含量测定稳定性，残留比例用百分数表示。因为使用了不含稳定剂（低熔点的油性化合物）的对照组合剂（B），而且测试中把它与含作为低熔点油性物质的聚乙二醇6000的组合物（A）作对比。所以从测定结果很明确看到，本发明的组合物的稳定性优于对照组合剂。
实施例2
在流动床制粒器（Glatt  WSG-15）中，按照实施例1的配方，聚乙二醇6000作为低熔点油性化合物溶于分散有通式（Ⅴ）化合物的水中，然后将分散液喷雾到乳糖和玉米淀粉的粉状混合物上。得到的物料进一步用羟丙基纤维素的水溶液喷雾，该物料经制粒和干燥后得到颗粒。颗粒与羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁混合，得到的混合物在压片机上于2吨/cm2压力下用斜边冲头（7.0mm直径）压成130mg重的片子。
稳定性测定结果
项目 样品 对照
A B
起始 （100） （100）
50℃下保存一周后残留比例 99.0 89.0
40℃下保存四周后残留比例 99.8 91.1
从测定结果可以了解到，在本发明的组合物中，通式（Ⅴ）化合物比对照组合物中的通式（Ⅴ）化合物明显稳定。
实施例3
在流动床制粒器（Powrex FD-5S）中，按照实施例1中的配方，作为低熔点油性化合物聚乙二醇6000的水溶液喷雾到乳糖和玉米淀粉的粉末混合物上。得到的物料进一步用分散有通式（Ⅴ）化合物的羟丙基纤维素水溶液喷雾，然后经制粒並干燥，得颗粒。颗粒与羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁混合，混合物在压片机（Kikusui Seisakusho，Correct 19K）上于2吨/cm2压力下用斜边冲头（710mm直径）压成130mg重的片子。
进一步，按下述水性包衣片的配方，采用羟丙甲基纤维素通过Accelacoater（Manesty  Co.，Ltd.，Great  Britain）制成水性包衣（5mg）。
配方
物料 每片
蕊片羟丙甲基纤维素聚乙二醇6000氧化钛（水） 130.0mg3.50mg0.75mg0.75mg(0.05ml)
总重 135.0mg
稳定性测定结果
项目 样品A 对照B
起始 （100） （100）
50℃下保存4周后残留比例 99.4 88.4
40℃下保存8周后残留比例 100.0 90.2
从测定结果可以了解到，在本发明的组合物中的通式（Ⅴ）化合物比对照组合物中的通式（Ⅴ）化合物明显稳定。
实施例4
在装有搅拌器的制粒器（Powrex，Vertical granulator VG10），通式（Ⅴ）的化合物分散在作为低熔点油性物的聚乙二醇6000和HPC的水溶液中。该分散液加到乳糖和玉米淀粉的粉状混合物中，然后经制粒和干燥得颗粒，接着再加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。所得混合物在压片机上于2吨/cm3压力下用斜边冲头（710mm直径）压成130mg重的片子。
配方
物料 样品 对照
A B
通式（V)化合物乳糖玉米淀粉聚乙二醇6000羟丙基纤维素（水） 10.0mg84.020.06.04.0(0.024ml) 10.0mg90.020.0-4.0(0.024ml)
亚一总量 124.0mg 124.0mg
羧甲基纤维素钙硬脂酸镁 5.60.4 5.60.4
总量 130.0mg 130.0mg
稳定性测定结果
项目 样品 对照
A B
起始 （100） （100）
50℃下保存4周后残留比例 99.1 87.2
40℃下保存8周后残留比例 99.5 89.7
从测定结果可以了解到，在本发明的组合物中的通式（Ⅴ）化合物比对照组合物中的通式（Ⅴ）化合物明显稳定。
实施例5
按照与实施例1中本质上相同的方式，根据表1中的配方制备片剂。这些片剂再按与实施例1本质相同的方式，测定稳定性。结果表示在表2中。
表1.配方
物料 样    品 对照
A B C D E
通式(V)化合物 1.0mg 1.0mg 1.0mg 1.0mg 1.0mg
乳糖 98.0 89.0 93.0 93.0 99.0
玉米淀粉 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
硬脂醇 1.0 10.0 - - -
蔗糖脂肪酸酯 - - 6.0 - -
脱水山梨糖醇脂肪酸酯 - - - 6.0 -
羟丙基纤维素 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
（水） (0.135ml) (0.135) (0.135) (0.135) (0.135)
亚－总量 124.0mg 124.0 124.0 124.0 124.0
羧甲基纤维素钙 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6
硬脂酸镁 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
总量 130.0mg 130.0 130.0 130.0 130.0
表2.稳定性测定结果
项目 样    品 对照
A B C D E
起始 （100） （100） （100） （100） （100）
50℃下保存4周后残留比例 99.0 99.4 98.9 99.1 89.7
40℃下保存4周后残留比例 99.2 100.0 99.3 99.6 94.8
从上述测定结果可以了解到，含有低熔点油性化合物的本发明的组合物中的通式（Ⅴ）化合物具有优良的稳定性。
实施例6
采用与实施例1本质相同的方式，按表3中的配方压片。
      表3.配方
Figure 921131720_IMG21
按照本发明，把包括通式（Ⅴ）化合物在内的活性组分与低熔点油性化合物掺合，能够提供可以口服的药物组合物，因为抑制了组合物中活性组分的分解，从而使长时保存之后活性组分仍能保持高含量比。
在本申请的各个方面，为发明这些组合都参考了下述文献，这样一来，这些文献也就被具体化于本申请之中。
EP-A-0425921
EP-A-0459136

Claims (31)

1、用于口服的药物组合物，该组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ抑制作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔点的油性化合物组成：
在通式(Ⅰ)中，W环为随意取代的含N杂环；R3是能够形成阴离子或转变为阴离子的基团；X是苯撑基和苯基之间的直接相连的一根键或两个或两个以下原子长度的链；n为整数1或2。
2、根据权利要求1的组合物，其中通式（Ⅰ）的化合物是熔点为100至200℃的结晶化合物。
3、根据权利要求1的组合物，其中通式（Ⅰ）化合物中的W环为苯并咪唑环。
4、根据权利要求3的组合物，其中通式（Ⅰ）化合物为苯并咪唑-7-羧酸化合物或其衍生物。
5、根据权利要求3的组合物，其中通式（Ⅰ）化合物中的W环是通式（Ⅱ）的苯并咪唑，
Figure 921131720_IMG3
其中A环为苯环，除R2代表的基团外，苯环可含进一步的取代基;R1为氯或随意取代的烃基;R2为随意酯化的羧基;Y为一根键、-O-、-S（O）m-，其中m为0、1或2，或-N（R4）-、其中R4为氢或随意取代的烷基。
6、根据权利要求5的组合物，其中通式（Ⅱ）的苯并咪唑环中的R2由-CO-D代表的基，而D为羟基或低级（C1-4）烷氧基，该烷氧基的烷基部分随意被羟基、氨基、卤素、低级（C2-6）脂肪酰氧基、1-低级（C1-6）烷氧羰基或低级（C1-4）烷氧基取代。
7、根据权利要求1的组合物，其中通式（Ⅰ）化合物中的R3为随意取代的单环杂环残基。
8、根据权利要求7的组合物，杂环残基为四唑基。
9、根据权利要求1的组合物，通式（Ⅰ）的化合物为（±）-1-（环己氧羰氧）乙基2-乙氧-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。
10、根据权利要求1的组合物，通式（Ⅰ）的化合物为2-丁基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸。
11、根据权利要求1的组合物，其中油性化合物的熔点范围从大约20-90℃。
12、根据权利要求1的组合物，其中油性化合物为选自烃、高级脂肪酸、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚，和氧化烯的高聚体或共聚体的一个或多个成员。
13、根据权利要求12的组合物，其中油性化合物为氧化烯的高聚体的一种或多种成员。
14、根据权利要求1的组合物，其中油性化合物的量按每一份重量的组合物计，应不足0.1份重量。
15、根据权利要求1的组合物，其中通式（Ⅰ）化合物为（±）-1-（环己氧羰氧）乙基2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，而油性化合物为氧化烯的聚合物。
16、制备口服药物组合物的方法，该药物组合物由有效量具有拮抗血管紧张素Ⅱ作用的通式（Ⅰ）化合物和低熔点油性化合物组成
Figure 921131720_IMG4
在通式（Ⅰ）中，W环为随意取代的含氮杂环;R3为能形成阴离子或能转变为阴离子的基团;X为苯撑基和苯基间的直接相连的键或两个或两个以下原子长度的间隔，制备方法包括把通式（Ⅰ）化合物与低熔点油性化合物混合，然后将混合物模压。
17、根据权利要求16的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物为熔点在100至200℃间的结晶化合物。
18、根据权利要求16的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物中的W环为苯并咪唑环。
19、根据权利要求18的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物为苯并咪唑-7-羧酸化合物或其衍生物。
20、根据权利要求18的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物中的W环为通式（Ⅱ）的苯并咪唑环，
Figure 921131720_IMG5
通式（Ⅱ）中，A环为苯环，除R2表示的基外，苯环可进一步有取代基;R1为氢或随意取代的烃基;R2为随意酯化的羧基;Y为-键、-O-、-S（O）m-，其中m为0、1或2，或-N（R4）-，其中R4为氯或随意取代的烷基。
21、根据权利要求20的制备方法，其中通式（Ⅱ）的苯并咪唑环中的R2是由通式-CO-D代表的基，D为羟基或低级（C1-4）烷氧基，烷氧基的烷基部分随意由羟基、氨基、卤素、低级（C2-6）脂肪酰氧基、1-低级（C1-6）烷氧羰氧基或低级（C1-4）烷氧基取代。
22、根据权利要求16的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物中的R3为随意取代的单环杂环残基。
23、根据权利要求22的制备方法，杂环残基为四唑基。
24、根据权利要求16的制备方法，通式（Ⅰ）化合物为（±）-1-（环己氧羰氧基）乙基2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。
25、根据权利要求16的制备方法，通式（Ⅰ）化合物为2-丁基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸。
26、根据权利要求16的制备方法，其中油性化合物的熔点大约为20至90℃。
27、根据权利要求16的制备方法，其中油性化合物是选自烃、高级脂肪酸、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、以及氧化烯的高聚物或共聚物组中的一种或多种成员。
28、根据权利要求27的制备方法，其中油性化合物是氧化烯的高聚物。
29、根据权利要求16的制备方法，其中油性化合物的量按每一份重量的组合物计，应不足0.1份重量。
30、根据权利要求16的制备方法，其中通式（Ⅰ）化合物为（±）-1-（环己氧羰氧）乙基2-乙氧基-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，而油性化合物为氧化烯的高聚体。
31、根据权利要求16的制备方法，其中模压在高压下完成。
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