FI111604B - Menetelmä suun kautta annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111604B FI111604B FI925270A FI925270A FI111604B FI 111604 B FI111604 B FI 111604B FI 925270 A FI925270 A FI 925270A FI 925270 A FI925270 A FI 925270A FI 111604 B FI111604 B FI 111604B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- process according
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
111604
Menetelmä suun kautta annettavien farmase tieten valmisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskä preparat för oral användning t
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten suun kautta annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka kykenevät tukahduttamaan sisältämänsä aktiivisen komponentin hajoamista, ja joiden stabiilisuus pysyy erinomaisena useiden vuorokausien ajan.
Erityisemmin, oheinen keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa suun kautta annettava farmaseuttinen koostumus, joka käsittää tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II reen kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: i> missä rengas W on valinnaisesti substituoitunut, N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös; R3 on ryhmä, joka voi muodostaa anionin tai joka voidaan muuttaa tällaiseksi ryhmäksi; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, sekä öljymäistä tai rasvamaista ainetta (oleaginous substance), jolla on alhaisempi sulamispiste, ja jota koostumusta voidaan käyttää muunmuassa kohonneen veren-.* ' paineen ja verentungosta aiheuttavan sydänsairauden hoitami seen .
Kohonneen verenpaineen hoidossa huomiota on alettu kiinnittää angiotensiini II- (AII-) reseptorin antagonistiin (AHA), joka on todettu tehokkaaksi aineeksi kohonnutta verenpainetta hoidettaessa angiotensiini I:tä muuttavan entsyymin (ACE) inhi-biittoreiden ohella. Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä., esimer- 111604 2 kiksi bentsimidatsoli-7-karboksyylihapolla ja sen johdannaisilla, joilla on voimakasta anti-Ali-vaikutusta (katso EP-julkai-su 0425921 AI sekä EP-julkaisu 0459135 AI), katsotaan olevan esimerkiksi seuraavat edut ACE-inhibiittoreihin verrattuna.
1) Alalla on tiedetty, että olemassa on tapahtumasarja, joka kykenee tuottamaan Ali: ta, ja joka ei ole ACE-sarjassa. Esimerkiksi bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo ja sen johdannaiset inhiboivat myös tämän ACE: stä riippumattoman Ali: n vaikutusta, ja näin ollen voi hyvinkin olla, että näillä yhdisteillä on verenpainetta voimakkaammin ja tehokkaammin alentavaa vaikutusta kuin ACE-inhibiittoreilla.
2) Koska bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo ja sen johdannaiset eivät tehosta bradykiniinin vaikutusta niinkuin ACE-inhi-biittorit, niin niitä käytettäessä yskän esiintyminen sivuvaikutuksena on vähemmän todennäköistä.
Vaikka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kuten esimerkiksi bents-imidatsoli-7-karboksyylihappo ja sen johdannaiset, joilla on angiotensiini II: een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta, ja joita voidaan käyttää hoitavana aineena kohonnutta verenpainetta hoidettaessa, ovatkin stabiileja lämpötilan, kosteuden ja valon vaikutusta ajatellen, kun ne ovat yksinään kiinteässä tilassa, niin kuitenkin ollaan todettu, että kun niistä ja muista aineosista tehdystä seoksesta valmistetaan tabletteja, niin aktiivisen aineen pitoisuus pyrkii vähenemään ajan mittaan kiteiden muodostumisen seurauksena, joka kiteiden muodostuminen johtuu valmistuksen aikana, korotetussa paineessa tapahtuvassa rakeistusvaiheessa tai muovausvaiheessa seokseen esimerkiksi kohdistetusta paineesta, hankauksesta ja lämmöstä.
Vaikka alalla onkin jo tutkittu kaavan (I) mukaisen yhdisteen (jota kutsutaan seuraavassa joskus "aktiiviseksi komponentiksi" ) soveltuvuutta kohonnutta verenpainetta hoitavaksi aineeksi, niin toistaiseksi ei olla kuitenkaan kyetty ratkaisemaan tyydyttävällä tavalla valmistuksen aikana yhdisteen stabiili-suuteen liittyviä ongelmia. Erityisesti aikaan ei olla saatu ·' mitään käytännön tekniikkaa valmisteen sisältämän bentsimidat-soli-7-karboksyylihapon ja sen johdannaisten stabiilisuuden 3 111604 parantamiseksi tukahduttamalla riittävästi aktiivisen komponentin hajoamista ajan kuluessa, jota hajoamista on todettu, kun , aktiivisesta komponentista on valmistettu kiinteä valmiste kuten tabletteja. Niinpä oheisen keksinnön tavoitteena on saada aikaan stabiloituja valmisteita kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jolla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta. Edelleen keksinnön kohteena on taloudelliselta kannalta riittävän käytännöllinen stabilointimenetelmä, jonka aiheuttamat kustannukset eivät ole suuret niinkuin menetelmissä, joissa aktiivista komponenttia käytetään ylimäärin tai joissa kosteuspitoisuus pienennetään äärimmilleen. Oheisen keksinnön tavoitteena on myös parantaa lopullisten tuotteiden arvoa pidentämällä niiden säilyvyyttä koostumusten parantuneen stabiilisuuden avulla.
Edellä kuvatut olosuhteet huomioon ottaen oheiset keksijät kokeilivat ensin erilaisia yleisiä keinoja kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II: een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta, sisältävien koostumusten stabiloimiseksi. Yhdessäkään tällä tavalla valmistetussa koostumuksessa ei kuitenkaan todettu tyydyttävää käytännöllistä stabiloitumista. Oheiset keksijät jatkoivat kuitenkin tutkimuksiaan ja he totesivat yllättäen, että kun kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta, sisältävään valmisteeseen sisällytetään rasvamaista ainetta (engl. oleaginous substance), jonka sulamispiste on alhainen, niin aktiivisen komponentin hajoaminen tukahtuu huomattavasti siten, että saadaan stabiili koostumus. Tämän perusteella toteutettiin lisätutkimuksia oheisen keksinnön toteuttamiseksi.
Oheisen keksinnön tavoitteena on saada aikaan: 1) suun kautta annettava farmaseuttinen koostumus, joka käsittää tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II: een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: > · 111604 4 (missä rengas W on valinnaisesti substituoitunut, N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös; R3 on ryhmä, joka voi muodostaa anionin tai joka voidaan muuttaa tällaiseksi ryhmäksi; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2), sekä rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, ja oheisen keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan: 2) menetelmä sellaisen suun kautta annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus käsittää tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angioten-siini II: een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: (missä rengas W on valinnaisesti substituoitunut, N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös; R3 on ryhmä, joka voi muodostaa anionin tai joka voidaan muuttaa tällaiseksi ryhmäksi; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2), sekä rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, jossa menetelmässä kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen sekoitetaan rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, minkä jälkeen saatu seos muovataan.
Seuraavassa viitataan kaavaan (I). Esimerkkeinä symbolin R3 esittämistä ryhmistä, jotka voivat muodostaa anionin (ryhmä, .»· · 5 111604 jossa on protonoitava vetyatomi), sekä tällaisiksi ryhmiksi muunnettavista ryhmistä voidaan mainita mm. valinnaisesti substituoitunut 5-7-jäseninen (edullisesti 5- tai 6-jäseninen) monosyklinen heterosyklinen jäännös, joka sisältää yhden tai , useamman N-, S- tai O-atomin, tai ryhmä, joka voidaan muuntaa tällaiseen muotoon, esimerkiksi karboksyyli, tetratsolyyli, trifluorimetaanisulfoniamidi (-NHSO2CF3), fosforihappo, sulfo-nihappo, syano, alempi (C1-C4) alkoksikarbonyyli ja muut vastaavat. Tämä ryhmät on voitu suojata esimerkiksi valinnaisesti substituohtuneella alemmalla aikyyliryhmällä [esim. alemmalla (C1-C4) alkoksimetyylillä, valinnaisesti substituoituneella aryylimetyylillä, jne.] tai aryyli ryhmällä [esim. alemmalla (C2-Cs) alkanoyylilla, valinnaisesti substituohtuneella bentso-yylillä, jne.]. Näihin ryhmiin kuuluvat ne, jotka kykenevät muodostamaan anioneja tai jotka voidaan muuntaa tällaiseen muotoon joko kemiallisesti tai biologisissa ja/tai fysiologisissa olosuhteissa (esimerkiksi in__vivo-reaktiolla kuten in vivo-entsyymien katalysoimalla hapetus-pelkistys-reaktiolla tai hydrolyysillä).
Muina esimerkkeinä symbolin R3 esittämistä ryhmistä voidaan mainita oksadiatsoli- tai tiadiatsolirenkaan tavoin ryhmät, joissa on protonin luovuttajana NH- tai OH-ryhmä ja samanaikaisesti protonin vastaanottajana karbonyyliryhmä, tiokarbo-nyyliryhmä tai sulfinyyliryhmä.
t R3 on tetratsolyyli tai karboksyyli, jotka kumpikin on valinnaisesti suojattu valinnaisesti substituoituneella alemmalla (C1-C4) alkyylillä (esim. metyylillä, tri fenyylimetyylillä, metoksimetyylillä, etoksietyylillä, p-metoksibentsyylillä, p-nitrobentsyylillä, jne.) tai asyylillä (esim. alemmalla (Cz-Cs) alkanoyylillä, bentsoyylillä, jne.], R3: n ollessa edullisesti tetratsolyyliryhmä. R3 voi olla substituoitunut orto-, meta- tai para-asemasta, edullisesti orto-asemasta.
Symboli X osoittaa, että fenyleeniryhmä on sitoutunut vierei- ♦* seen fenyyliryhmään joko suoraan tai väliryhmän, jonka pituus on 2 atomia tai vähemmän, välityksellä. Esimerkkeinä väliryh- 111604 6 inistä voidaan mainita mitkä tahansa sellaiset ryhmät, joilla on kaksiarvoinen ketju, jossa ketjussa suoran ketjun muodostavien atomien lukumäärä on 1 tai 2, ja jossa voi olla sivuketju. Esimerkkeinä näistä väliryhmistä voidaan mainita alemmat (Ci-C4) alkeenit,
H H
i I
-C-, -O-, -S-, -N-, -C-N-, -O-C-, -S-C-, -C=C-, jne.
I III I III
O HÖH H H H H
Kaikkein edullisimmin X on fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välinen kemiallinen sidos.
Symboli n tarkoittaa kokonaislukua 1 tai 2 (edullisesti 1).
Edellä kuvattujen symbolien R3, X ja n avulla kuvatuista yhdisteistä edullisia ovat esimerkiksi seuraavat kaavan mukaiset yhdisteet: yhdisteistä
Rz edullisia ovat yhdisteet: -(ΟΗ,ν-^χ-ρ
RS
Tyypillisiä esimerkkejä renkaan W esittämistä, N-atomin sisältävistä heterosyklisistä jäännöksistä on esitetty erityisesti seuraavassa. Mainittakoon, että seuraavissa kaavoissa R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; ja Y : on sidos, -O-, -S(0)m- (missä m tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2) tai -N(R4)- (missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitu- 7 111604 nut aikyyliryhmä). Näistä ryhmistä R1 on edullisesti alempi (Ci-Cs) alkyyli [edullisesti alempi (C2-C3) alkyyli], joka on valinnaisesti substituoitunut hydroksyyliryhmällä, aminoryh-mällä, halogeenilla tai alemmalla (Ci-C4) aikoksiryhmällä; ja Y on edullisesti sidos, -O-, -S- tai -N(R·4)- [missä R1 tarkoittaa vetyä tai alempaa (C1-C4) alkyyliä]'
Esimerkkeinä kaavan (III) f Y-R1 (III) e ""a missä heterosykliseen jäännökseen osallistuvat a ja e tarkoittavat toisistaan riippumatta yhtä tai kahta valinnaisesti subs-tituoitunutta hiili- tai heteroatomia; ja heterosykliseen jäännökseen osallistuvat d ja f tarkoittavat toisistaan riippumatta yhtä valinnaisesti substituoitunutta hiili- tai heteroatomia ja b ja c tarkoittavat toisistaan riippumatta yhtä valinnaisesti substituoitunutta hiili- tai typpiatomia, mukaisista jäännöksistä voidaan mainita seuraavat, näihin kuitenkaan raj oittumatta: · * 111604 8
Ct>-" CC>-' Οΰ-”' O^"1 0>·· CtV* ¢0-- D>*‘ 0^"' 0>- 0>·" CO1·'10>-" ζϊ>"' ¢0-.-00·'··' 0^"*' Οΰ"'·“ 0^”' ζβ·"'1 Cö"'·" Q^"1' Cc>'·" Cö""*'
¢0-.- ¢0-- cCf" cry1 aijT
' *» > f 9 111604 Γ^*γϊ-ϊ· Ν-^γ-ί1 ,^γγ-'1 r^Y'V'E‘ Γ^γ·8' »—Yi lL"YJ lf*—Y%J **Λ/ oy ttfrtir tiros-
Cy^’ CyH’ O^™1 ζ&* D>ei
N^K-A t ~Jl ~,4 /=5τ-Α /wA
Y~^Y'E CCr'8'\X/Y'R' vX/M1 Vsr M’ i^rVy-r ΓΤ^ν-ί· fTYi· iYVY-E1 κ^/Ήτ Y*-» >· 111604 10 missä h on >CH2/ >=0, >=S, >S-(0)m, -N (R4) - tai -0-; m tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2 ja R4 on vety tai valinnaisesti subs- tituoitunut alempi alkyyli [edullisesti vety tai alempi (C1-C4) alkyyli].
Muina esimerkkeinä kaavan (IV) c-Λ (iv) L/i Y_R' a missä heterosykliseen jäännökseen osallistuvat a ja b tarkoittavat toisistaan riippumatta yhtä tai kahta valinnaisesti substituoitunutta hiili- tai heteroatomia ja c on valinnaisesti substituoitunut hiili- tai heteroatomi, mukaisista jäännöksistä voidaan mainita seuraavat, niihin kuitenkaan rajoittumat- 'tr. tr. tr. tr. tr. tr.
hJVY-i· /VY-8‘ r^V'sl A/'81
I l «// \ s l J Li I
Aym' A/'81 ΛΗ' hA/Y-81 Ar'™1 A/™1 , or. a, pr. tj. $ , ΥγΥ-81 ^γΥ-Β' ,,ΥγΥ-Ε1 ,,^ΙγΥ-Ε1 • V . V , V . v .
11 missä A on valinnaisesti substituoitunut aromaattinen hiilive-tyj äännös, joka sisältää valinnaisesti heteroatomin, tai hete-rosyklinen jäännös (edullisesti aromaattinen hiilivetyjäännös kuten fenyyli), h j a h' ovat molemmat >CH2/ > = 0, > = S, >S-(0)m, -N(R4)- ja -O- ja m ja R4 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia.
Edellä esitetyn kaavan (III) mukainen heterosyklinen jäännös voi valinnaisesti olla substituoitunut ryhmän Y-R1 ohella myös symbolin R2 esittämällä ryhmällä (esim. ryhmällä, joka kykenee muodostamaan anionin tai joka voidaan muuttaa tällaiseen muotoon). R2: n substitutioasema on edullisesti kaavassa (III) f-atomin asema.
Esimerkkeinä ryhmistä R2, jotka kykenevät muodostamaan anionin tai jotka voidaan muuntaa tällaiseen muotoon, voidaan mainita valinnaisesti esteröitynyt tai amidoitunut karboksyyli, tet-ratsolyyli, trifluorimetaanisulfonihappoamidi (-NHS02CF3), fosforihappo ja sulfonihappo. Nämä ryhmät on valinnaisesti voitu suojata valinnaisesti substituohtuneella alemmalla al-kyyliryhmällä tai asyyliryhmällä, ja nämä ryhmät voivat olla mitä tahansa ryhmiä, kunhan ne vain kykenevät muodostamaan anionin biologisissa tai fysiologisissa olosuhteissa (esim. in vivo-reaktion kuten in vivo-entsyymien katalysoiman hapettumi-; sen, pelkistymisen tai hydrolyysin seurauksena) tai kemialli sesti.
Esimerkkeinä symbolin R2 esittämistä, valinnaisesti esteröity-neistä tai amidoituneista karboksyyleistä voidaan mainita kaavan -CO-D mukaiset ryhmät [missä kaavassa D on hydroksyyli-ryhmä, valinnaisesti substituoitunut amino (esim. amino, N-alempi (Ci-C*) alkyyliamino ja N, N-di-alempi (Cx-C*) alkyyli-amino) tai valinnaisesti substituoitunut alkoksi {esim.· alempi (Ci-Ce) alkoksiryhmä, jonka alkyyliosassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyliryhmä, valinnaisesti substituoitunut amino (esim. amino, dimetyyliamino, dietyyliemino, piperi- .. dino ja morfolino), halogeeni, alempi (Ci-Ce) alkoksi, alempi * (Ci-Ce) alkyylitio tai valinnaisesti substituoitunut dioksole- 111604 12 nyyli (esim. 5-metyyli-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yyli) tai ryhmät, joilla on kaava -O-CH(R6)-OCOR5 [missä R6 on vety, Ci-Ca suora- tai haaraketjuinen alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli ja neopentyyli), C2-C6 suora-tai haaraketjuinen alempi alkenyyliryhmä tai C3-C8 sykloalkyy-liryhmä (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli) ja R= on Ci-Cs suora- tai haaraketjuinen alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek. -butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli ja neopentyyli), Cz-Ce suora- tai haaraketjuinen alkenyyliryhmä, C3-Ce sykloalkyyliryhmä (esim. s yklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli), C1-C3 alempi alkyyliryhmä, jossa on substituent-tina C3-Cs sykloalkyyli (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli) tai valinnaisesti substituoitunut aryyliryhmä kuten fenyyli (esim. bentsyyli, p-klooribentsyyli, fenyylie-tyyli, syklopentyylimetyyli ja sykloheksyylimetyyli), C2-C3 alempi alkenyyliryhmä, jossa on valinnaisesti substituenttina C3 —Cs sykloalkyyli tai valinnaisesti substituoitunut aryyliryhmä kuten fenyyli (esim. sinnamyyli, jne. jossa on alkenyy-liosa kuten vinyyli, propenyyli, allyyli ja isopropenyyli), aryyliryhmä kuten valinnaisesti substituoitunut fenyyli (esim. fenyyli, p-tolyyli ja naftyyli), Ci-Ce suora- tai haaraketjuinen alempi alkoksiryhmä (esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, : isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek. -butoksi, n-pentyyli- oksi, isopentyylioksi ja neopentyylioksi), C2-Ca suota- tai haaraketjuinen alempi aikenyylioksiryhmä (esim. allyylioksi ja isobutenyylioksi), C3-Ce sykloalkyylioksiryhmä (esim. syklopen-tyylioksi, sykloheksyylioksi ja sykloheptyylioksi), C1-C3 alempi alkoksiryhmä, jossa on substituenttina C3-Ca sykloalkyy-;· li (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli) tai aryyliryhmä kuten valinnaisesti substituoitunut fenyyli (esim. bentsyylioksi, fenyylietyylioksi, syklopentyylimetyylioksi ja sykloheksyylimetyylioksi, joissa on alkoksiosa kuten metoksi, etoksi, n-propoksi ja isopropoksi), Cs-C3 alempi alkenyyliok-siryhmä, jossa on substituenttina C3-Ca sykloalkyyli (esim. *! syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli) tai aryyliryhmä kuten valinnaisesti substituoitunut fenyyli (esim. sinnamoyy- 111604 13 lioksi, jossa on alkenyylioksiosa kuten vinyylioksi, propenyy-lioksi, allyylioksi ja isopropenyylioksi) ja aryylioksiryhmä kuten valinnaisesti substituoitunut fenoksi (esim. fenoksi, p-nitrofenoksi ja naftoksi)]}]. Samoin esimerkkeinä symbolin R2 esittämistä substituenteista voidaan myös mainita ryhmät, jotka kykenevät muodostamaan anionin tai jotka voidaan muuntaa tällaiseksi ryhmäksi (esim. tetratsolyyli, trifluorimetaani-sulfonihappoamidi, fosforihappo tai sulfonihappo, joka on valinnaisesti suojattu alkyylillä [esim. alemmalla (Ci-C<) alkyylillä] tai asyylillä [esim. alemmalla Cz-Cs) alkanoyylil-lä ja valinnaisesti substituoituneella bentsoyylillä).
Esimerkkeinä substituentista R2 voidaan mainita -COOH ja sen suola, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyylioksimetoksi-karbonyyli, 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etoksikarbonyy-li, 5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yylimetoksikarbonyyli, as etoks i metyyli oks ikarbonyyli, propi onyyli oks imetoks i karbonyy-li, n-butyryylioksimetoksikarbonyyli, isobutytyylioksimetoksi-karbonyyli, 1-(etoksikarbonyylioksi)etoksikarbonyyli, 1-(ase-tyyli oksi )etoksikarbonyyli, 1-(isobutyryylioksi)etoksikarbonyyli, sykloheksyylikarbonyylioksimetoksikarbonyyli, bentsoyy-lioksimetoksikarbonyyli, sinnamyylioksikarbonyyli ja syklopen-tyylikarbonyylioksimetoksikarbonyyli. Edellä mainittujen ryhmien tavoin mahdollisia ovat kaikki sellaiset ryhmät, jotka kykenevät muodostamaan anionin (esim. COO- ja sen johdannaiset) tai ryhmät, jotka voivat muuttua tällaiseksi ryhmäksi biologisissa tai fysiologisissa olosuhteissa (esim. in vivo-entsyymien katalysoiman in vivo-reaktion kuten hapetuksen, pelkistyksen tai hydrolyysin seurauksena) tai kemiallisesti. R2 voi olla karboksyyli tai sen esimuoto. R2 voi olla myös ryhmä, ; joka voi muuttua anioniksi in vivo, esimerkiksi biologisesti tai kemiallisesti.
R2 on edullisesti kaavan -CO-D- mukainen ryhmä, jossa D on hydroksyyli tai alempi (Ci-C4) alkoksi, jonka alkyyliosassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyli, amino, halogeeni, ‘1 alempi (Ca-Ce) alkanoyylioksi (as etyyli oksi, pi vai oyyli oksi, 111604 14 jne. ), 1-ai empi (Ci-Ce) alkoksikarbonyylioksi (esim. metoksi- karbonyylioksi, etoksikarbonyylioksi, sykloheksyylioksikarbo-nyylioksi, jne. ) tai alempi (Ci-C*) alkoksi.
Kaavan (III) esittämä heterosyklinen jäännös voi valinnaisesti käsittää symbolien Y-R1 ja R2 esittämien ryhmien ohella myös muita substituentteja, joista esimerkkeinä voidaan mainita halogeeni (esim. F, Cl ja Br), nitro, syano, alempi (C1-C4) alkyyli, alempi (Ci-C*) alkoksi, valinnaisesti substituoitunut aminoryhmä [esim. amino, N-ai empi (Ci-C«) alkyyli amino (esim. metyyliamino), N,N-di-alempi (C1-C4) alkyyliamino (esim. dime-tyyliamino), N-aryyliamino (esim. fenyyliamino), alisyklinen amino (esim. morfolino, piperidino, piperatsino ja N-fenyyli-piperatsino) ], kaavan -CO-D' - mukainen ryhmä, missä D' on hydroksyyli ryhmä tai alempi (C1-C.1) alkoksi, jonka alkyyli-osassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyli, alempi (C1-C4) alkoksi, alempi (Ca-Ce) alkanoyylioksi (asetyylioksi, pivaloyylioksi, jne. ) tai alempi (Ci-C6) alkoksikarbonyylioksi (esim. metoksikarbonyylioksi, etoksikarbonyylioksi, syklohek-syylioksikarbonyylioksi jne.) sekä tetratsolyyli, trifluorime-taanisulfonihappoamidi, fosforihappo tai sulfonihappo, joista kukin on valinnaisesti suojattu alkyylillä [esim. alemmalla (C1-C4) alkyylillä] tai asyylillä [esim., alemmalla (C2-C5) alkanoyylillä ja valinnaisesti substituoituneella bentsoyylil-: lä]. Yksi tai kaksi näistä substituenteista voi olla valinnai sesti substituoituneena samanaikaisesti renkaan valinnaiseen asemaan.
Edullisina esimerkkeinä kaavan (III) esittämistä yhdisteistä, jotka ovat kondensoituneita heterosyklisiä renkaita, voidaan mainita seuraavat: 111604 15 ^Vv ΛΑ Λ-* O toE>·'-'' iQO·»· Q>-·'
M~ &V tA 6V
Öc^"· 0Q·"1 öc^H' A" 6> M~ f 1 ^XV™· 111604 16 missä symboleilla Y-R1 ja R2 on edellä esitetty merkitys, eli että kondensoitunut heterosyklinen rengas on edullisesti bent-simidatsolirengas, tioimidatsolirengas tai imidatsopyridiini-rengas (edullisesti bentsimidatsoli tai tioimidatsoli).
Kaavan (I) esittämistä yhdisteistä edullinen on yhdiste, jolla on kaava r- (aw>-0-x-0 I 1 TJ3/ ' [(Y^/^y-s1 missä rengas A on bentseenirengas, jossa voi olla symbolin R2 esittämän ryhmän lisäksi myös muita substituentteja; R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; R3 on ryhmä, joka kykenee muodostamaan anionin tai joka voidaan muuntaa tällaiseksi ryhmäksi; symboli X osoittaa, että feny-leeniryhmä ja fenyyliryhmä ovat sitoutuneet toisiinsa suoraan tai väliryhmän välityksellä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän; R2 on valinnaisesti esteröitynyt karboksyyliryhmä; Y on sidos, -O-, -S(0)m- (missä m tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2) tai -N(R4)- (missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitunut aikyyliryhmä); ja n tarkoittaa kokonaislukua 1 tai 2, sekä : tämän yhdisteen suolat.
Erityisemmin, EP-julkaisussa 0425921 AI tai EP-julkaisussa 04.59136 AI kuvatuista bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoj oh-dannaisista voidaan käyttää mitä tahansa kiteytyneitä muotoja. Niistä edullisia ovat yhdiste (1' ), joka on sellainen yhdiste : (I), missä R1 on alempi Ci-Cs alkyyli [edullisesti alempi (C2-C3) alkyyli], jossa on valinnaisesti substituenttina hyd-roksyyliryhmä, aminoryhmä, halogeeni tai alempi (C1-C4) alkok-siryhmä; R2 on kaavan -CO-D mukainen ryhmä [missä D on hydrok-syyli tai alempi (Ci-C*) alkoksi, jonka alkyyliosassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyli, amino, halogeeni, alempi (Ca-Ce) alkanoyylioksi (esim. asetyylioksi, pivaioyylioksi, jne. ), 1-alempi (Ci-Ce) alkoksikarbonyylioksi (esim. metoksi- 111604 17 karbonyylioksi, etoksikarbonyylioksi, sykloheksyylioksikarbonyylioksi, jne.) tai alempi (Ci-C4) alkoksi]; rengas A on bent-seenirengas, jossa voi olla symbolin R2 esittämän ryhmän ohella myös muita substituentteja, joista voidaan mainita jokin halogeeni (esim. F, Cl, Br, jne. ), alempi (Ci-C*) alkyyli, alempi (Ci-C4) alkoksi, nitro, kaavan -CO-D'- mukainen ryhmä, missä D' on hydroksyyliryhmä tai alempi (Ci-C4)alkoksi, jonka alkyyliosassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyli, alempi (Ci-C4) alkoksi, alempi (C2-Cs) alkanoyylioksi (esim. asetyylioksi, pivaloyylioksi, jne.) tai 1-alempi (Ci-Ce) alkoksi karbonyylioksi (esim. metoksikarbonyylioksi, etoksikarbonyylioksi, sykloheksyylioksikarbonyylioksi, jne.) sekä amino, jossa on valinnaisesti substituenttina alempi (Ci-C4) alkyyli, edullisesti sellainen substituentti kuten alempi (Ci-C4) alkyyli, halogeeni, jne., edullisesti bentseenirengas, jossa ei ole muita substituentteja symbolin R2 esittämien ryhmien ohella; Y on sidos, -O-, -S- tai -N(R4)-, missä Rd on vety tai alempi (C1-C4) alkyyli; R3 on tetratsolyyli tai karboksyyli, joista kumpikin on valinnaisesti suojattu valinnaisesti substituohtuneella alemmalla (Ci-C4) alkyylillä (joista esimerkkeinä voidaan mainita metyyli, tri fenyylimetyyli, metoksimetyyli, etok-sietyyli, p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, jne.) tai asyylillä [alemmalla (Ca-Cs) alkanoyylillä, bentsoyylillä, jne. ]; n tarkoittaa lukua 1; ja X on sidos.
Edellä esitetyn kaavan (I) mukaisista yhdisteistä käytetään edullisesti yhdistettä (±)-l-(sykloheksyylioksikarbonyyliok-si)etyyli-2-etoksi-1-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-li]metyyli]-lH-bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (jota kutsutaan seuraavansa joskus yhdisteeksi (V), katso seuraava rakennekaava), joka on sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 tarkoittaa etyyliä; R2 tarkoittaa 1-(sykloheksyylioksikar-bonyylioksi)-etoksikarbonyyliä; rengas A tarkoittaa bentseeni-rengasta, jossa ei ole symbolin R2 esittämän ryhmän lisäksi muita substituentteja; Y on -0-; R3 tarkoittaa tetratsolyyliä; n tarkoittaa lukua 1; ja X tarkoittaa sidosta. Vaikka näiden . yhdisteiden kiteinen muoto ei olekaan kriittinen, niin kuiten- 111604 18 kin kaavan (V) mukaisen yhdisteen tapauksessa erityisen toivottavia ovat stabiilit C-tyypin kiteet, jotka on kuvattu EP-julkaisussa 0459136 AI esitetyssä koe-esimerkissä 1.
/—\ (Tri (_>°0C0C"00C AJ Ai (v)
a N N—N
^OCE.CH,
Stabiilisuutta ajatellen oheisessa keksinnössä käytetään tarkoituksenmukaisesti niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta, ja joiden kidemuodon sulamispiste on 100-200 ' C, erityisesti 130-180 'C.
Oheisen keksinnön puitteissa voidaan käyttää mitä tahansa rasvamaista ainetta (oleaginous substance), kunhan se vain on rasvamaista ja kunhan vain sen sulamispiste on noin 20-90 *C, edullisesti 20-60 'C, ja kunhan vain se ei vaikuta haitallisesti aktiiviseen komponenttiin. Edelleen näistä aineista mikä tahansa voi olla veteen liukenevaa tai liukenematonta. Esimerkkeinä vesiliukoisista rasvamaisista aineista voidaan mainita * • alkeenioksidin polymeeri, kuten jäljempänä kuvataan.
Esimerkkeinä näistä aineista voidaan mainita hiilivety, korkeammat rasvahapot, korkeammat alkoholit, moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välinen esteri tai moniarvoisen alkoholin ja korkeamman alkoholin välinen eetteri sekä alkeenioksidin polymeerit ja sekapolymeerit. Näistä yhdisteistä käytetään edullisesti moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välistä esteriä, moniarvoisen alkoholin ja korkeamman alkoholin välistä eetteriä, alkeenioksidin polymeeriä tai sekapolymeeriä, erityisesti alkeenioksidin polymeeriä.
Esimerkkeinä mainituista hiilivedyistä voidaan mainita Ci7-Cso n-alkaanit kuten n-heptadekaani, n-oktadekaani, n-nonadekaani, 111604 19 n-eikosaani, n-heneikosaani, n-docosaani, n-trikosaani, n-tetrakosaani, n-pentakosaani, n-triakontaani, n-pentatriakon-taani, n-tetrakontaani ja η-pentakontaani, sekä niiden seokset (vaseliini, paraffiinivaha, mikrokiteinen vaha ja muut vastaavat).
Esimerkkeinä korkeammista rasvahapoista voidaan mainita kap-riinihappo, lauriinihappo, myristiinihappo, palmitiinihappo, steariinihappo, ärakidiinihappo, beheenihappo, lignoseerihap-po, serotiinihappo ja niiden seokset sekä luonnollisista rasvahapoista saatavat korkeammat rasvahapot.
Esimerkkeinä korkeammista alkoholeista voidaan mainita lauryy-lialkoholi, myristyylialkoholi, setyylialkoholi, stearyylial-koholi, aralkyylialkoholi ja niiden seokset sekä luonnonöl-jyistä saatavat korkeammat alkoholit.
Esimerkkeinä moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välisistä estereistä voidaan mainita ne esterit, jotka on saatu esteröi-mällä molekyylissään kaksi tai useampia hydroksyyliryhmiä käsittävä alkoholi (esim. aikeeniglykoli kuten eteeniglykoli ja propeeniglykoli; polyalkeeniglykoli kuten polyeteeniglykoli, polypropeeniglykoli tai niiden sekapolymeerit; sokeri kuten sorbitoli, sakkaroosi ja raffinoosi; molekyylin sisäiset * • dehydraatit kuten 1,5-sorbitaani, 1,4-sorbitoli ja 3, 6-sorbi- taani; glyseriini, dietanoliamiini, pentaerytritoli ja muut vastaavat) rasvahapon kanssa (joista rasvahapoista esimerkkeinä voidaan mainita etikkahappo, propionihappo, voihappo, pelar-gonihappo, kapriinihappo, undekyylihappo, lauriinihappo, tride-kyylihappo, myristiinihappo, pentadekyylihappo, palmitiinihap- : po, heptadekyylihappo, steariinihappo, nonadekaanihappo, unde- kyleenihappo, öljyhappo, elaidiinihappo, sorbiinihappo, linoli-happo, linoleenihappo, arakidonihappo, stearolihappo ja muut vastaavat), erityisemmin sorbitaanin ja rasvahapon väliset esterit, joiden molekyylipa!no on 400-900 kuten sorbitaanimo-nostearaatti, sorbitaanitristearaatti, sorbitaanimono-oleaat-ti, sorbitaaniseskvioleaatti tai sorbitaanimonopalmitaatti; po-lyoksialkeenisorbitaanin ja rasvahapon väliset esterit, joiden 111604 20 molekyylipaino on 1000-1500 kuten polyoksieteenisorbitaanitri-stearaatti, polyoksieteenisorbitaanimono-oleaatti tai polyoksi-eteenisorbitaanitripalmitaatti; polyoksialkeenisorbitolin ja rasvahapon väliset esterit kuten polyoksieteenisorbitoliheksa-stearaatti, polyoksieteenisorbitoliheksaoleaatti, polyoksietee-nisorbitolitristearaatti tai polyoksieteenisorbitolitetralau-raatti; polyoksialkeenisorbitolin ja mehiläisvahan väliset johdannaiset kuten polyoksieteenisorbitolin ja mehiläisvahan väliset johdannaiset; polyöksiaikeenin ja vesipitoisen lanolii-nin väliset johdannaiset kuten polyoksieteenin ja vesipitoisen lanoliinin väliset johdannaiset; propeeniglykolin ja rasvaha-pon väliset esterit, joiden molekyylipaino on 200-700, ja joista voidaan mainita propeeniglykoli-monopalmitaatti, propeeni glykoli -monos tearaatti, propeeniglykoli-dilauraatti, propeeniglykoli-dimyristaatti, propeeniglykoli-dipalmitaatti tai propeeniglykoli-distearaatti; aikeeniglykolin ja rasvahapon väliset esterit kuten sellainen eteeniglykolin ja rasvahapon välinen esteri, jonka molekyylipaino on 500-1200, kuten eteeniglykoli-monolauraatti, eteeniglykoli-palmitaatti, etee-niglykoli-margaraatti, eteeniglykoli-stearaatti, eteeniglyko-li-dilauraatti, eteeniglykoli-dimyristaatti, eteeniglykoli-dipalmitaatti tai eteeniglykoli-dimargaraatti; polyoksieteenin ja risiiniöljyn väliset johdannaiset, joiden molekyylipaino on 3500-4000 kuten polyoksieteenin ja risiiniöljyn väliset joh-• dannaiset; polyoksialkeenin ja rasvahapon väliset esterit, joiden molekyylipaino on 1900-2200, kuten polyoksieteeni-ste-araatti, polyoksieteeni-oleaatti, polyoksieteeni-palmitaatti tai polyoksieteeni-linolaatti; glyseriinin ja yksiarvoisen rasvahapon väliset esterit, joiden molekyylipaino on 300-600, kuten glyseriini-monoasetaatti, glyseriini-monopropionaatti, . glyseriini-monostearaatti, glyseriini-mono-oleaatti, glyserii- ni-monopalmitaatti tai glyseriini-monolinolaatti; sekä sakkaroosin ja rasvahapon väliset esterit, joiden molekyylipaino on 400-1300, kuten sakkaroosi-monolauraatti, sakkaroosimonomyris-taatti, sakkaroosi-monopalmitaatti, sakkaroosi-monostearaatti, sakkaroosi-trimyristaatti, sakkaroosi-tripalmitaatti tai sak-‘ karoosi-tristearaatti.
111604 21
Esimerkkeinä moniarvoisen alkoholin ja korkeamman alkoholin välisistä eettereistä voidaan mainita eetterit, jotka on muodostettu eetteröimällä moniarvoinen alkoholi (joka on kuvattu edellä moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välisen esterin yhteydessä) korkeamman rasvahappoalkoholin kanssa (joista esimerkkeinä voidaan mainita setyylialkoholi, stearyylialkoho-li, oleyylialkoholi, oktyylialkoholi tai dekyylialkoholi), joista eettereistä erityisen käyttökelpoisia ovat polyoksietee-nin ja korkeamman alkoholin väliset eetterit kuten polyoksi-eteenin ja lauryylialkoholin välinen eetteri, polyoksieteenin ja setyylialkoholin välinen eetteri, polyoksieteenin ja ste-aryylialkoholin välinen eetteri, polyoksieteenin ja oleyylial-koholin välinen eetteri, polyoksieteenin ja oktyylialkoholin välinen eetteri tai polyoksieteenin ja dekyylialkoholin välinen eetteri; sekä polyoksipropeenin, polyoksieteenin ja korkeamman alkoholin väliset eetterit kuten polyöksipropeeni-polyöksieteeni-setyylialkoholi-eetteri, polyoksipropeeni-polyöksieteeni-stearyylialkoholi-eetteri, polyöksipropeeni-polyöksieteeni-oleyylialkoholi-eetteri, polyoksipropeeni-polyöksieteeni-oktyylialkoholi-eetteri tai polyoksipropeeni-polyöksi eteeni-lauryylialkoholi-eetteri.
Alkeenioksidin polymeereistä käytetään niitä, joiden molekyy-lipaino on 1000-10000 (esim. polyeteeniglykoli 6000). Esimerkkeinä alkeenioksideista voidaan mainita eteenioksidi, propee- e nioksidi, trimetyleenioksidi ja tetrahydrofuraani (edullisesti eteenioksidi).
Alkeenioksidin sekapolymeereista käytetään kahdesta tai useammasta edellä mainitun kaltaisesta aikeeni oksidista saatuja sekapolymeereja, joiden molekyylipaino on 1000-10000.
« t 9 Näitä aineita voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman tällaisen aineen seoksena.
Näitä aineita lisätään kiinteässä tai nestemäisessä muodossa aktiiviseen komponenttiin.
111604 22
Oheista keksintöä sovelletaan tarkoituksenmukaisemmin kiinteään koostumukseen (joka on esimerkiksi rakeina tai tabletteina, edullisesti tabletteina), joka on valmistettu muovaamalla (esim. rakeistamalla tai muovaamalla korotetussa paineessa).
Oheisen keksinnön mukaisen kiinteän koostumuksen valmistus tapahtuu tavallisesti sisällyttämällä aktiiviseen aineeseen sellaista rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, minkä jälkeen saatu seos muovataan. Tämä sisällyttäminen toteutetaan farmaseuttisten valmisteiden alalla tavanomaisesti käytetyllä menetelmällä, esimerkiksi sekoittamalla, seostamalla, vaivaamalla, seulomalla ja hämmentämällä. Rasvamainen aine, jolla on alhaisempi sulamispiste, voidaan esimerkiksi lisätä suoraan aktiiviseen aineeseen seoksen saamiseksi (lisäys jauheena) tai seokseen lisätään liuotinta, mitä seuraavat tavanomainen rakeistus ja kuivaus. Vaihtoehtoisesti, rasvamainen aine, jolla on alhaisempi sulamispiste, liuotetaan sopivaan liuottimeen, ja sitten tämä liuos sekoitetaan aktiiviseen komponenttiin, mitä seuraavat tavanomainen vaivaaminen, rakeistus ja kuivaus (lisäys nesteenä). Edelleen rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, sisältävää nestemäistä materiaalia sekä aktiivista komponenttia sisältävää nestemäistä materiaalia voidaan sumuttaa toisistaan riippumatta jauhemaiseen materiaaliin, esimerkiksi täyteaineeseen, minkä jäl-:\ keen tuloksena saatua materiaalia sekoitetaan. Siinä tapaukses sa, että käytetään "lisäystä nesteenä", voidaan käyttää mitä tahansa sellaista liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti vaikuttavaan komponenttiin, ja joista voidaan mainita esimerkiksi vesi, dimetyyliformamidi, asetoni, etanoli, propyylialkoholi, isopropyylialkoholi, butyylialkoholi, metyleenikloridi ja trikloorietaani. Sekoituksen päätyttyä materiaali käsitellään tavanomaisessa muovausprosessissa korotetussa paineessa aktiivista komponenttia sisältävien tablettien valmistamiseksi. Muovaus korotetussa paineessa tarkoittaa sitä, että materiaali puristetaan korotetussa paineessa toivottuun muotoon, yleisimmin tableteiksi. Tällaisen edellä kuvatun rasvamaisen aineen, jolla on alhaisempi sulamispiste, sisällyttämisellä pyritään minimoimaan kideviat, joita voi syntyä vaivaus- ja rakeistus- 111604 23 vaiheissa sekä korotetussa paineessa toteutettavassa muovaus -vaiheissa, ja lisäksi tällaisen sisällyttämisen katsotaan parantavan edullisella tavalla seoksen muovautuvuutta sekä vähentävän paineenkorotustarvetta. Samoin tässä menetelmässä keksinnön mukaisen koostumuksen valmistamiseksi erilaisia kiinteisiin koostumuksiin sopivia lisäaineita voidaan lisätä sopivassa vaiheessa. Esimerkkeinä näistä lisäaineista voidaan mainita täyteaineet kuten kiteinen selluloosa [esim. Avicel pH 101 (jonka valmistaja on Asahi Chemical Industry Co., Ltd. )], karboksimetyyliselluloosa-kalsium, maissitärkkelys, vehnätärk-kelys, laktoosi, sakkaroosi, glukoosi, kalsiumsulfaatti, kal-siumfosfaatti tai natriumkloridi, sideaineet kuten arabikumi, gelatiini, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, hydrok-sipropyyliselluloosa (josta käytetään seuraavassa joskus lyhennettä HPC) tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa, liukastavat aineet kuten magnesiumstearaatti, talkki, synteettinen alumiinisilikaatti, natriumlauryylisulfaatti, boorihappo, magnesiumoksidi tai paraffiini, väriaineet, flavoriaineet, hajua parantavat aineet ja muut vastaavat. Siinä tapauksessa, että käytetään sellaista kiteistä yhdistettä, jonka ominaispaino on suhteellisen pieni kuten asianlaita on kaavan (V) mukaisen yhdisteen kohdalla, on toivottavaa, että yhdiste dispergoidaan edeltäkäsin paksuun nesteeseen, joka sisältää sellaista sideainetta kuten HPC sekä vettä. Edelleen, keksin-;· nön mukaisista koostumuksista voidaan myös valmistaa pinnoitet tuja tabletteja.
Pinnoittaminen voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla menetelmällä. Pinnoittavina aineina käytetään tavanomaisia pinnoitteita (esim. hydroksyylipropyylimetyyliselluloosaa, hydroksi-propyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa ja polyvinyylipyrroli-donia), ja pinnoitteen apuaineina voidaan käyttää esimerkiksi polyeteeniglykoli 6000: ta, polysorbaattia (esim. Tween 80), titaanioksidia ja pigmenttejä kuten punaista rautaoksidia.
Näissä oheisen keksinnön mukaisissa, suun kautta annettavissa stabiloiduissa farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka on vai-mistettu sekoittamalla aktiiviseen komponenttiin rasvamaista 111604 24 ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, rasvamaisen aineen osuus on 0, 005-0,15 paino-osaa, edullisesti 0,01-0,1 paino-osaa, edullisemmin 0, 02-0, 05 paino-osaa koostumuksen yhtä paino-osaa kohden, ja aktiivisen aineen osuus on 0,001-0,15 paino-osaa, edullisesti 0, 007-0, 09 paino-osaa, edullisemmin 0,015-0,04 paino-osaa koostumuksen 1 paino-osaa kohden.
Edelleen on toivottavaa, että oheisen keksinnön mukainen, suun kautta annettava stabiloitu farmaseuttinen koostumus hajoaa vesiliuoksessa 30 minuutissa.
Tällaisessa oheisen keksinnön mukaisessa, suun kautta annettavassa farmaseuttisessa koostumuksessa, joka on siis valmistettu sekoittamalla aktiiviseen komponenttiin rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste, aktiivisen yhdisteen hajoaminen ajan kuluessa mahdollisesti kokoonpuristuksen seurauksena voidaan tukahduttaa siten, että saadaan stabiili koostumus. Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta käytetään nisäkkäissä (kuten ihmisessä, koirassa, kaniinissa tai rotassa) esiintyvän kohonneen verenpaineen, erilaisten sydänsairauksien, aivohalvauksen tai munuaissairauden hoitamiseen, niin sitä voidaan antaa suun kautta tabletteina. Annettava annos vaihtelee noin alueella 1-50 mg, edullisesti noin alueella 2-30 mg vuorokaudessa aktiivisena yhdisteenä ’· laskien (laskien esimerkiksi kaavan (I) mukaisena yhdisteenä, jolla on angiotensiini II: een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta ].
Seuraavassa on esitetty keksintöä havainnollistavia esimerkkejä keksinnön yksityiskohtaisemmaksi kuvaamiseksi, ja itsestään selvää on, etteivät nämä esimerkit rajoita oheista keksintöä millään tavalla.
Esimerkki 1
Rasvamaisena aineena, jolla on alhaisempi sulamispiste, toimi-nutta polyeteeniglykoli 6000: ta sekoitettiin leijupetirakeis-tuslaitteessa (Powrex FD-3S) muihin aineosiin, mukaan lukien 111604 25 kaavan (I) mukainen yhdiste, jolla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta (aktiivinen komponentti), seoksen koostumuksen ollessa seuraavan taulukon mukainen. Tähän seokseen sumutettiin sideaineena toimivan hydroksipropyy-liselluloosan vesiliuosta, ja seos rakeistettiin ja kuivattiin rakeiksi. Näihin rakeisiin lisättiin karboksimetyyliselluloo-sa-kalsiumia ja magnesiumstearaattia ja seos tabletoitiin tabletointikoneella (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) käyttäen reunoistaan viistottua lävistintä (halkaisija 7,0 mm) 2,0 tonnia/cm2 olevan paineen alaisuudessa, tabletin painon ollessa 130 mg. Täten valmistettuja tabletteja säilytettiin alueella 40-50 ’C olevassa lämpötilassa ja ne alistettiin stabiilisuus kokeeseen.
Koostumus Näyte Vertailu
Materiaalit_A_B_
Kaavan (V) mukainen yhdiste 1, 0 mg 1,0 mg
Laktoosi 93, 0 99, 0
Maissitärkkelys 20, 0 20,0
Polyeteeniglykoli 6000 6, 0
Hydroksipropyyliselluloosa 4, 0 4, 0 (Vesi) (0,135 ml). (0,135 ml) Välisumma 124,0 mg 124,0 mg
Karboks i metyyli s el1uioos a- kalsium 5, 6 5, 6
Magnesiumstearaatti 0, 4 0, 4
Yhteensä 130,0 mg 130,0 mg iti .
111604 26
Stabiilisuuskokeen tulokset Näyte Vertailu
Suure____A_B_
Osuus kokeen suorittamishetkellä (100) (100) (seuraavassa "alkuperäisosuus" ) Jäännösosuus 4 viikkoa 50 * C:ssa 99, 3 89,7 tapahtuneen säilytyksen jälkeen Jäännösosuus 8 viikkoa 40 * C: ssa 99, 8 94,8 tapahtuneen säilytyksen jälkeen
Stabiilisuuskoe toteutettiin määrittämällä kaavan (V) mukaisen yhdisteen pitoisuus kuvatun säilytysjakson jälkeen nestekroma-tografisesti, ja jäännösosuus esitettiin prosentteina. Vertailuna käytettiin koostumusta (B), joka ei sisältänyt lainkaan stabiloivaa ainetta (rasvamaista ainetta, jolla on alhaisempi sulamispiste) ja tässä kokeessa koostumusta (B) verrattiin koostumukseen (A), joka sisälsi polyeteeniglykoli 6000:ta rasvamaisena aineena, jolla on alhaisempi sulamispiste. Näiden koetulosten perusteella on selvää, että keksinnön mukaisen koostumuksen stabiilisuus on erinomainen vertailuun nähden.
Esimerkki 2
Rasvamaisena aineena, jolla on alhaisempi sulamispiste, toimi-nut polyeteeni glykoli 6000 liuotettiin veteen, johon oli dis-pergoitu kaavan (V) mukaista yhdistettä, leijupetirakeistus-laitteessa (Glatt WSG-15), seoksen koostumuksen ollessa sama kuin esimerkissä 1, minkä jälkeen tämä dispersio sumutettiin laktoosia ja maissitärkkelystä sisältävän jauheseoksen päälle. Tuloksena saatuun seokseen sumutettiin vielä hydroksipropyyli-selluloosan vesiliuosta, ja seos rakeistettiin ja kuivattiin rakeiksi. Näihin rakeisiin lisättiin karboksimetyyliselluloo-sa-kalsiumia ja magnesiumstearaattia ja seos tabletoitiin tabletointikoneella käyttäen reunoistaan viistottua lävistintä (halkaisija 7,0 mm) 2,0 tonnia/cm2 olevan paineen alaisuudessa, tabletin painon ollessa 130 mg.
111604 27
Stabiilisuuskokeen tulokset Näyte Vertailu
Suure_ A_B_
Alkuperäisosuus (100) (100) Jäännösosuus 1 viikon ajan 50 ’ C:ssa 99, 0 89,0 tapahtuneen säilytyksen jälkeen Jäännösosuus 4 viikkoa 40 *C:ssa 99, 8 91,1 tapahtuneen säilytyksen jälkeen
Koetuloksista todetaan, että keksinnön mukaisessa koostumuksessa kaavan (V) mukainen yhdiste on hyvin stabiilia vertailuun nähden.
Esimerkki 3
Rasvamaisena aineena, jolla on alhaisempi sulamispiste, toiminutta polyeteeniglykoli 6000:n vesiliuosta sumutettiin leijupe-tirakeistuslaitteessa (Powrex FD-5S) laktoosista ja maissitärk-kelyks estä muodostettuun jauheseokseen, seoksen koostumuksen ollessa esimerkin 1 mukainen. Tähän seokseen sumutettiin kaavan (V) mukaisen yhdisteen dispersio hydroksipropyyliselluloo-san vesiliuoksessa, ja seos rakeistettiin ja kuivattiin rakeiksi. Näihin rakeisiin sekoitettiin karboksimetyyliselluloosa-•* kalsiumia ja magnesiumstearaattia ja seos tabletoitiin table- tointikoneella (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) käyttäen matalan kuopan muotoista lävistintä (halkaisija 7,0 mm) 2,0 tonnia/cm2 olevan paineen alaisuudessa, tabletin painon ollessa 130 mg.
Tabletit pinnoitettiin edelleen koostumukseltaan seuraavan taulukon mukaisella vesipitoisella tablettipinnoitteella, muodostaen tämä vesipitoinen pinnoite (5 mg) pinnoituslaitteella Accelacoater (Manesty Co. , Ltd., Iso Britannia) hydroksipro-pyylimetyyli s eliuioos aa käyttäen.
111604 28
Koostumus
Materiaalit_Tablettia kohden_
Tablettiydin 130,0 mg
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 3, 50 mg
Polyeteeniglykoli 6000 0, 75 mg
Titaanioksidi 0, 75 mg (Vesi) 0,05 ml
Yhteensä 135,0 mg
Stabiilisuuskokeen tulokset Näyte Vertailu
Suure_A_B _
Alkuperäisosuus (100) (100) Jäännösosuus 4 viikon ajan 50 *C:ssa 99, 4 88,4 tapahtuneen säilytyksen jälkeen Jäännösosuus 8 viikkoa 40 *C:ssa 100 90,2 tapahtuneen säilytyksen jälkeen
Koetuloksista todetaan, että keksinnön mukaisessa koostumuksessa kaavan (V) mukainen yhdiste on hyvin stabiilia vertailuun nähden.
♦. Esimerkki 4
Kaavan (V) mukainen yhdiste dispergoitiin sekoittimella varustetussa rakeistuslaitteessa (Powrex, pystyrakeistuslaite VG10) rasvamaisena aineena, jolla on alhaisempi sulamispiste, toimineen polyeteeniglykoli 6000: n vesiliuokseen, joka sisälsi yhdistettä HPC. Tämä dispersio lisättiin laktoosista ja mais-sitärkkelyksestä muodostettuun jauheseokseen ja seos kuivattiin rakeiden saamiseksi, minkä jälkeen rakeisiin lisättiin karboksimetyyliselluloosa-kalsiumia ja magnesiumstearaattia. Seos tabletoitiin tabletointikoneella käyttäen reunoistaan viistottua lävistintä (halkaisija 7,0 mm) 2,0 tonnia/cm2 ole-.*< van paineen alaisuudessa, tabletin painon ollessa 130 mg.
111604 29
Koostumus Näyte Vertailu
Materiaalit_A_B_
Kaavan (V) mukainen yhdiste 10,0 mg 10,0 mg
Laktoosi 84,0 90,0
Maissitärkkelys 20, 0 20,0
Polyeteeniglykoli 6000 6, 0
Hydroksipropyyliselluloosa 4, 0 4,0 (Vesi) (0,024 ml) (0,024 ml) Välisumma 124,0 mg 124,0 mg
Karboksimetyyliselluloosa- kalsium 5, 6 5, 6
Magnesiumstearaatti 0, 4 0,4
Yhteensä 130,0 mg 130,0 mg
Stabiilisuuskokeen tulokset Näyte Vertailu
Suure_A_B___
Alkuperäisosuus (100) (100) * ♦ I « ---— — — — — — ---——————————----— — — — — ----— — — — — — — — — — — — Jäännösosuus 4 viikkoa 50 ’C:ssa 99, 1 87,2 tapahtuneen säilytyksen jälkeen Jäännösosuus 8 viikkoa 40 'C:ssa 99,5 89,7 tapahtuneen säilytyksen jälkeen
Koetuloksista todetaan, että keksinnön mukaisessa koostumuksessa kaavan (V) mukainen yhdiste on hyvin stabiilia vertailuun nähden.
v · * .
111604 30
Esimerkki 5
Tabletteja valmistettiin olennaisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, koostumuksen ollessa seuraavan taulukon 1 mukainen. Näiden tablettien stabiilisuus määritettiin olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 1
Koostumus Näytteet Vertailu
Materiaalit, mg_A_B_C_D_E_
Kaavan (V) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 mukainen yhdiste
Laktoosi 98,0 89, 0 93,0 93,0 99,0
Maissi- 20,0 20,0 20, 0 20, 0 20,0 tärkkelys
Stearyyli- 1,0 10,0 - - alkoholi
Sakkaroosin ja - - 6,0 rasvahapon välinen esteri
Sorbitaanin - - - 6,0 .« ja rasvahapon ‘ ' välinen esteri
Hydroksipropyyli- 4,0 4, 0 4, 0 4,0 4,0 selluloosa (Vesi, ml) (0,135) (0,135) (0,135) (0,135) (0,135) Välisumma, mg 124, 0 124, 0 124, 0 124, 0 124,0
Karboksimetyyli- 5, 6 5, 6 5, 6 5, 6 5, 6 selluloosa- kalsium
Magnesium- 0, 4 0, 4 0, 4 0, 4 0,4 stearaatti
Yhteensä, mg 130,0 130,0 130, 0 130,0 130,0 « 111604 31
Taulukko 2
Stabiilisuuskokeen tulokset Näytteet Vertailu
Suure_A_B_C_D_E_
AlkuperäiSosuus (100) (100) (100) (100) (100) Jäännösosuus 4 viikkoa 99, 0 99, 4 98, 9 99, 1 89,7 50 ' C: ssa tapahtuneen säilytyksen jälkeen Jäännösosuus 4 viikkoa 99,2 100, 0 99, 3 99,6 94,8 40 ' C: ssa tapahtuneen s äi1ytyks en j älkeen
Edellä esitettyjen tulosten perusteella on selvää, että keksinnön mukaisessa, rasvamaista ainetta, jolla on suhteellisen alhainen sulamispiste, sisältävässä koostumuksessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen stabiilisuus on erinomainen.
Esimerkki 6
Tabletteja, joiden koostumus on seuraavan taulukon 3 mukainen, voidaan valmistaa olennaisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
111604 32
Taulukko 3·
Koostumus Näytteet
Materiaalit_A_B_C_D_ 2-etoksi-l-[ [ 2' - (ΙΗ-tetratsol- 1, 0 mg 5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo 2-butyyli-l-[ [ 2' - (1H- - 1,0- tetratsol-5-yyli)bifenyl-4- yyli]metyyli]bentsimidatsoli - 7-karboksyylihappo 1 - (sykloheksyylioksi - - - 1,0- karbonyylioksi)etyyli-2- butyyli-1-[[2' -(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli]- metyyli]bentsimidatsoli-7- karboksylaatti
Pi valoyylioksimetyyli-2- - - - 1,0 butyyli-1-[[2' -(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli]- metyyli]-bentsimidatsoli-7- karboksylaatti
Laktoosi 93,0 93, 0 93, 0 93,0
Maissitärkkelys 20, 0 20, 0 20, 0 20, 0
Polyeteeniglykoli 6000 6,0 6,0 6,0 6,0
Hydroksipropyyliselluloosa 4,0 4,0 4,0 4,0 (Vesi, ml 0,135 0,135 0,135 0,135) Välisumma, mg 124,0 124, 0 124, 0 124,0
Karboksimetyyliselluloosa- 5, 6 5, 6 5, 6 5, 6 kalsium
Magnesiumstearaatti 0, 4 0, 4 0,4 0, 4
Yhteensä, mg 130,0 130,0 130,0. 130,0 «» 111604 33
Oheisen keksinnön mukaisesti suun kautta annettavia stabiileja farmaseuttisia koostumuksia, joissa aktiivisen komponentin hajoaminen on tukahdutettu siten, että sen osuus säilyy suurena ajan kuluessa, voidaan saada aikaan yhdistämällä aktiiviset komponentit, kaavan (V) mukainen yhdiste mukaan lukien, rasva-maiseen aineeseen, jolla on suhteellisen alhainen sulamispiste.
Seuraavat julkaisut, joihin on viitattu tämän hakemuksen eri kohdissa, liitetään oheen tällä viittauksella: ΕΡ-Ά-04 2 5 921 EP-A-045913 6
Claims (22)
1. Menetelmä sellaisen suun kautta annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus käsittää (A) tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angi-otensiini II teen kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: © missä rengas W on N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös, jota esittää kaava: d\ b /~Y“R' (III) e-" missä a ja e ovat toisistaan riippumatta yksi tai kaksi hiili-tai heteroatomia; d ja f ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai heteroatomi; b ja c ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai typpiatomi; missä R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; Y on sidos, -O-, -S(0)m-, missä m tarkoittaa 0, 1 tai 2, tai -N(R4)-, missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitunut alkyyliryhmä; missä N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös voi olla substituoitunut Y-r1 :n ohella R^-.n esittämällä ryhmällä, joka on valittu valinnaisesti esteröidystä tai amidoidusta karboksyyliryhmästä, tetratsolyylistä, trifluorimetaanisulfonihappoamidista, fosfo-rihaposta ja sulfonihapporyhmästä, joista jokainen on valinnaisesti suojattu alkyylilla tai asyylilla; R^ on 5 - 7-jäseninen monosyklinen heterosyklinen jäännös, joka sisältää yhden tai useamman N:n, S:n ja 0:n tai tällaiseksi ryhmäksi muutettavis- 111604 35 sa olevan ryhmä; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, sekä (B) rasvamaista ainetta, joka on valittu hiilivedystä, korkeammasta rasvahaposta, korkeammasta alkoholista, moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välisen esteristä, moniarvoisen alkoholin ja korkeamman alkoholin välisestä eetteristä ja alkeenioksidin polymeeristä tai sekapolymeeristä, tunnettu siitä, että tässä menetelmässä kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen sekoitetaan rasva-maista ainetta, minkä jälkeen saatu seos muovataan,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on kiteistä ainetta, jonka sulamispiste on 100-200 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva rengas W on bentsimidatsolirengas.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on bentsimidatsoli- 7-karboksyylihappoyhdiste tai sen johdannainen.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva ren-gas-W on kaavan (II) mukainen bentsimidatsolirengas: X N· 1 · I missä rengas A on bentseenirengas, jossa voi olla symbolin R2 esittämän ryhmän ohella myös muita substituentteja; R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; R2 on valinnaisesti esteröitynyt karboksyyliryhmä; Y on sidos, -O-, -S(0)m-, missä m tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2, tai -N(R4)-, missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitunut alkyyliryh-mä. 111604 36
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisessa bentsimidatsolirenkaassa läsnäoleva R2 on kaavan -CO-D mukainen ryhmä, missä D on hyd-roksyyliryhmä tai alempi (C1-C4) alkoksi, jonka alkyyliosassa on valinnaisesti substituenttina hydroksyyli, amino, halogeeni, alempi (C2~Cg) alkanoyylioksi, 1-alempi (C]_-Cg) alkoksikar-bonyylioksi, 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksi tai alempi (C1-C4) alkoksi.
7. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heterosyklinen jäännös on tetratsolyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on (+)-1-(sykloheksyy-lioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-lH-bentsimidatsoli-7-karboksylaat-ti.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on 2-butyyli-l-[ [2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvamaisen aineen sulamispiste on noin alueella 20-90 °C.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvamainen aine on alkeenioksidin polymeeri. • < I
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvamaisen aineen määrä on vähemmän kuin 0,1 paino-osaa koostumuksen yhtä paino-osaa kohden. 111604 37
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on (±)-1-(sykloheksyy-lioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] -lH-bentsimidatsoli-7-karboksylaat-ti ja rasvamainen aine on alkeenioksidin polymeeri.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muovaus toteutetaan korotetussa paineessa.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvamainen aine on liuosmuodossa.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sumutetaan kaavan I mukaisen yhdisteen päälle .
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste dispergoidaan liuokseen.
18. Menetelmä aktiivisen komponentin stabiloimiseksi suun kautta annettavassa kiinteässä farmaseuttisessa koostumuksessa, tunnettu siitä, että a) yhdistetään 1) aktiivinen komponentti, joka käsittää kiteisessä muodossa tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: Φ missä rengas W on N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös, jota esittää kaava: 111604 38 / f V—Y-R1 (111) \ _^b ^ // e a missä a ja e ovat toisistaan riippumatta yksi tai kaksi hiili-tai heteroatomia; d ja f ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai heteroatomi; b ja c ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai typpiatomi; missä R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; Y on sidos, -O-, -S(0)m-, missä m tarkoittaa 0, 1 tai 2, tai -N(R4)-, missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitunut alkyyliryhmä; missä N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös voi olla substituoitunut Y-R4:n ohella R^m esittämällä ryhmällä, joka on valittu valinnaisesti esteröidystä tai amidoidusta karboksyyliryhmästä, tetratsolyylistä, trifluorimetaanisulfonihappoamidista, fosfo-rihaposta ja sulfonihapporyhmästä, joista jokainen on valinnaisesti suojattu alkyylilla tai asyylilla; R3 on 5 - 7-jäseninen monosyklinen heterosyklinen jäännös, joka sisältää yhden tai useamman N-:n, S:n ja 0:n tai tällaiseksi ryhmäksi muutettavissa olevan ryhmä; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, ja 2) rasvamaista ainetta, joka on valittu hiilivedystä, korkeammasta rasvahaposta, korkeammasta alkoholista, moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välisestä esteristä, moniarvoisen alkoholin ja korkeamman alkoholin välisestä eetteristä ja alkeenioksidin polymeeristä tai sekapolymeeristä; ja b) muovataan aktiivisen komponentin ja rasvamaisen aineen yhdistelmä kiinteäksi farmaseuttiseksi koostumukseksi. • · 1
19. Menetelmä aktiivisen komponentin kidevikojen minimoimiseksi suun kauttava annettavassa kiinteässä farmaseuttisessa koostumuksessa tunnettu siitä, että a) yhdistetään 1) aktiviinen komponentti, joka käsittää kiteisessä muodossa tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on angiotensiini II:een kohdistuvaa antagonistista vaikutusta: 111604 39 (f) missä rengas W on N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös, jota esittää kaava: \ l }-Y-R' f1”) ""a missä a ja e ovat toisistaan riippumatta yksi tai kaksi hiili-tai heteroatomia; d ja f ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai heteroatomi; b ja c ovat toisistaan riippumatta yksi hiili- tai typpiatomi; missä R1 on vety tai valinnaisesti substituoitunut hiilivetyjäännös; Y on sidos, -O-, -S(0)m-, missä m tarkoittaa 0, 1 tai 2, tai -N(R4)-, missä R4 on vety tai valinnaisesti substituoitunut alkyyliryhmä; missä N-atomin käsittävä heterosyklinen jäännös voi olla substituoitunut Y-R1:n ohella R2:n esittämällä ryhmällä, joka on valittu valinnaisesti esteröidystä tai amidoidusta karboksyyliryhmästä, tetratsolyylistä, trifluorimetaanisulfonihappoamidista, fosfo-rihaposta ja sulfonihapporyhmästä, joista jokainen on valinnaisesti suojattu alkyylilla tai asyylilla; R3 on 5 - 7-jäseninen monosyklinen heterosyklinen jäännös, joka sisältää yhden tai useamman N:n, S:n ja 0:n tai tällaiseksi ryhmäksi muutettavissa olevan ryhmä; X on suora sidos tai väliryhmä, jonka pituus on kaksi atomia tai vähemmän fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän **' välissä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, • · < ja 2) rasvamaista ainetta, joka on valittu hiilivedystä, korkeammasta rasvahaposta, korkeammasta alkoholista, moniarvoisen alkoholin ja rasvahapon välisestä esteristä, moniarvoisen alkoholin ja. korkeamman alkoholin välisestä eetteristä ja alkeenioksidin polymeeristä tai sekapolymeeristä; 111604 40 ja b) muovataan aktiivisen komponentin ja rasvamaisen aineen yhdistelmä kiinteäksi farmaseuttiseksi koostumukseksi, jossa aktiivisen aineen (I) kideviat on minimoitu.
20. Menetelmä sellaisen suun kautta annettavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus käsittää tehokkaan määrän (±)-1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-1-[[2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-1H-bentsimidatsoli-7-karboksylaattia ja polyetyleeniglykolia (PEG), tunnettu siitä että yhdiste sekoitetaan PEG:n kanssa ja seos muovataan sitten.
21. Menetelmä aktiivisen komponentin stabiloimiseksi suun kautta annettavassa kiinteässä farmaseuttisessa koostumuksessa, tunnettu siitä, että a) yhdistetään 1) aktiivinen komponentti, joka käsittää tehokkaan määrän (±)-1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-1-[[21 -( lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-1H-bentsimidatsoli- 7-karboksylaattia kiteisessä muodossa ja 2. polyetyleeniglykoli (PEG); ja b) muovataan aktiivisen komponentin ja PEG:n yhdistelmä kiinteäksi farmaseuttiseksi koostumukseksi.
22. Menetelmä aktiivisen komponentin kidevikojen minimoimiseksi suun kauttava annettavassa kiinteässä farmaseuttisessa koostumuksessa tunnettu siitä, että a) yhdistetään 1) aktiivinen komponentti, joka käsittää tehokkaan määrän (±)-1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-1-[[21 -( lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-1H-bentsimidatsoli- 7-karboksylaattia kiteisessä muodossa ja 2) polyetyleeniglykoli (PEG); ja ·* b) muovataan aktiivisen komponentin ja PEG:n yhdistelmä kiin teäksi farmaseuttiseksi koostumukseksi, jossa aktiivisen aineen kideviat on minimoitu. 111604 41
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30492491 | 1991-11-20 | ||
| JP30492491 | 1991-11-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925270A0 FI925270A0 (fi) | 1992-11-19 |
| FI925270A FI925270A (fi) | 1993-05-21 |
| FI111604B true FI111604B (fi) | 2003-08-29 |
Family
ID=17938952
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925270A FI111604B (fi) | 1991-11-20 | 1992-11-19 | Menetelmä suun kautta annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi |
| FI20030210A FI20030210A (fi) | 1991-11-20 | 2003-02-12 | Suun kautta annettavat farmaseuttiset valmisteet sekä menetelmä niiden valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20030210A FI20030210A (fi) | 1991-11-20 | 2003-02-12 | Suun kautta annettavat farmaseuttiset valmisteet sekä menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5534534A (fi) |
| EP (3) | EP0782852B1 (fi) |
| KR (1) | KR100256633B1 (fi) |
| CN (1) | CN1047518C (fi) |
| AT (2) | ATE157248T1 (fi) |
| AU (1) | AU659691B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100336A (fi) |
| CA (1) | CA2083305C (fi) |
| DE (2) | DE69233424T2 (fi) |
| DK (1) | DK0546358T3 (fi) |
| ES (1) | ES2104797T3 (fi) |
| FI (2) | FI111604B (fi) |
| GR (1) | GR3025338T3 (fi) |
| HU (1) | HU211608A9 (fi) |
| MX (1) | MX9206634A (fi) |
| NO (1) | NO304408B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ245175A (fi) |
| TW (1) | TW284688B (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW284688B (fi) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW272942B (fi) * | 1993-02-10 | 1996-03-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| AU679616B2 (en) * | 1994-04-19 | 1997-07-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| TW418204B (en) * | 1997-03-28 | 2001-01-11 | Dev Center Biotechnology | Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists |
| US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU2745199A (en) * | 1998-03-04 | 1999-09-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof |
| US7115644B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
| US20050031683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ashish Kapoor | Solid pharmaceutical composition |
| PT1685126E (pt) * | 2003-10-16 | 2007-04-30 | Teva Pharma | Preparação de candesartan cilexetil |
| US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
| WO2005070398A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents |
| WO2005079751A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil |
| EP1713795A2 (en) * | 2004-02-11 | 2006-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
| US20070298108A1 (en) | 2004-03-01 | 2007-12-27 | Peter Svete | Pharmaceutical Formulation |
| CZ23088U1 (cs) * | 2004-03-25 | 2011-12-19 | Astellas Pharma Inc. | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
| CN1953973A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-04-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 高纯度坎地沙坦酯的制备 |
| US7588779B2 (en) * | 2004-05-28 | 2009-09-15 | Andrx Labs, Llc | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist |
| AU2005320672B2 (en) * | 2004-12-27 | 2011-01-06 | Astellas Pharma Inc. | Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof |
| KR20070118224A (ko) * | 2005-01-06 | 2007-12-14 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 칸데사르탄 제제 |
| JP2007527925A (ja) * | 2005-01-14 | 2007-10-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 粗カンデサルタンシレキセチルの調製 |
| PL1843754T3 (pl) * | 2005-01-26 | 2011-12-30 | Lek Pharmaceuticals | Nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca cyleksetyl kandesartanu jako lipofilową substancję krystaliczną |
| CA2599415C (en) * | 2005-05-10 | 2011-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof |
| US7815939B2 (en) * | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| TW200800299A (en) * | 2006-04-27 | 2008-01-01 | Takeda Pharmaceutical | Pharmaceutical composition |
| CN102813635A (zh) * | 2006-08-10 | 2012-12-12 | 武田药品工业株式会社 | 药物组合物 |
| WO2008045006A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Fako Ilaclari A. S. | Formulations of candesartan |
| ES2301401B1 (es) * | 2006-11-28 | 2009-06-08 | Laboratorios Liconsa S.A. | Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo. |
| EP1952806A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Helm AG | Process for the preparation of adsorbates of candesartan |
| ATE479427T1 (de) * | 2007-03-08 | 2010-09-15 | Teva Pharma | Pharmazeutische zusammensetzung mit candesartan- cilexetil |
| US9066936B2 (en) * | 2007-03-28 | 2015-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a pH control agent |
| MX2009011493A (es) | 2007-04-25 | 2009-11-09 | Teva Pharma | Complejo de excipiente farmaceutico. |
| WO2008149338A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
| DE102007052070A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Candesartancilexetil |
| EP2165702B1 (en) | 2008-09-17 | 2011-11-16 | Helm AG | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation |
| US9387249B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| EP2624696B1 (en) | 2010-10-06 | 2016-12-21 | Glaxosmithkline LLC | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| CN102138920A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-08-03 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法 |
| CN102357095A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-02-22 | 迪沙药业集团有限公司 | 稳定的药物组合物 |
| WO2013068875A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
| EP2928468A4 (en) * | 2012-12-05 | 2016-07-27 | Sawai Seiyaku Kk | PREPARATION CONTAINING CANDÉSARTAN CILEXÉTIL |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| ES2768651T3 (es) | 2013-04-25 | 2020-06-23 | Kyorin Seiyaku Kk | Composición farmacéutica sólida |
| WO2014199315A1 (en) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg | Process for preparing amphiphilic peptide derivatives |
| FI3263110T3 (fi) | 2015-02-26 | 2023-07-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Tabletti, joka käsittää metoksiureajohdannaista ja mannitolipartikkeleita |
| CR20170498A (es) | 2015-05-05 | 2018-01-26 | Pfizer | 2-tiopirimidinonas |
| KR102684436B1 (ko) | 2015-10-16 | 2024-07-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Ep4 길항제 |
| CN111617046A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-09-04 | 浙江诺得药业有限公司 | 阿齐沙坦分散片及其制备工艺 |
| CN112957336A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-15 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2251199C3 (de) * | 1972-10-19 | 1980-04-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten |
| NZ179623A (en) * | 1975-01-06 | 1978-03-06 | Ciba Geigy | Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund |
| KR870007114A (ko) * | 1986-01-21 | 1987-08-14 | 우에노 기미오 | 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제 |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| JPH01308231A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された医薬組成物および製造法 |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| SU1653780A1 (ru) * | 1988-07-25 | 1991-06-07 | Piskov Vyacheslav B | Способ получени жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворител |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0411507B1 (en) * | 1989-08-02 | 1994-10-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazole derivatives, their production and use |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0430300A3 (en) * | 1989-12-01 | 1992-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Xanthine derivatives, their production and use |
| EP0435827A3 (en) * | 1989-12-28 | 1991-11-13 | Ciba-Geigy Ag | Diaza compounds |
| CA2036304C (en) * | 1990-02-15 | 2001-04-17 | Takehiko Naka | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
| CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| CA2077897A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-14 | Robert G. Franz | Substituted benzimidazoles |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| TW284688B (fi) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1992
- 1992-11-09 TW TW081108934A patent/TW284688B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 AU AU28391/92A patent/AU659691B2/en not_active Expired
- 1992-11-16 NO NO924417A patent/NO304408B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 MX MX9206634A patent/MX9206634A/es unknown
- 1992-11-18 US US07/978,290 patent/US5534534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 NZ NZ24517592A patent/NZ245175A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 AT AT92119705T patent/ATE157248T1/de active
- 1992-11-19 EP EP96118520A patent/EP0782852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 DK DK92119705.9T patent/DK0546358T3/da active
- 1992-11-19 ES ES92119705T patent/ES2104797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 EP EP04013762A patent/EP1468683A3/en not_active Withdrawn
- 1992-11-19 CA CA002083305A patent/CA2083305C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 FI FI925270A patent/FI111604B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-19 AT AT96118520T patent/ATE277602T1/de active
- 1992-11-19 CN CN92113172A patent/CN1047518C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 DE DE69233424T patent/DE69233424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 EP EP92119705A patent/EP0546358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-19 DE DE69221831T patent/DE69221831T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-20 KR KR1019920021902A patent/KR100256633B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00534P patent/HU211608A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-23 BR BR1100336-7A patent/BR1100336A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-11 GR GR970402980T patent/GR3025338T3/el unknown
-
2003
- 2003-02-12 FI FI20030210A patent/FI20030210A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111604B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi | |
| AU2007282400B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2682353B2 (ja) | 経口用医薬組成物およびその製造法 | |
| CN101516349A (zh) | 包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物 | |
| US20230190732A1 (en) | Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor | |
| CZ20022082A3 (cs) | Matricová tableta umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu po orálním podání | |
| JP2014224079A (ja) | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 | |
| JP7094944B2 (ja) | ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法 | |
| EP2366379A1 (en) | Cefdinir formulation with improved dissolution rate | |
| KR20210047234A (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP2295040B1 (en) | Pharmaceutical compositions of pramipexole | |
| EP1825847A2 (en) | Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| WO2009110010A2 (en) | Stable oral dosage form | |
| CN1044088C (zh) | 口服药物组合物及制备方法 | |
| CN1762354A (zh) | 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 | |
| AU2007263981B2 (en) | Rabeprazole formulation | |
| EP4302832A1 (en) | Palbociclib formulation containing glucono delta lactone | |
| WO2024063734A1 (en) | A tablet comprising mirabegron | |
| EP4338729A1 (en) | A tablet comprising mirabegron | |
| TW201311266A (zh) | 與埃紮斯特之賦形劑相容性 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED Free format text: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED |
|
| MA | Patent expired |