KR100256633B1 - 경구투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항작용을 갖는 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 저융점을 갖는 유질물을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 및 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 저융점을 갖는 유질물과 혼합한 다음, 그 혼합물을 성형함을 특징으로 하는 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 저융점을 갖는 유질물을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조방법이 개시된다.
상기식에서, 고리 W는 치환가능한 N-함유 헤테로시클릭 잔기이고; R3는 임이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한기이며; X는 직접 결합이거나 페닐렌기 및 페닐기 사이의 둘이하의 원자길이를 갖는 스페이서이고; n은 1 또는 2의 정수이다.

Description

경구투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
본 발명은 조성물에 함유된 활성 성분의 분해를 억제하고 수일간 매우 우수하게 안정성을 유지할 수 있는 경구투여가 가능한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길향작용을 가져서, 고혈압 및 울혈성 심장의 치료에 유효한 유효량의 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 저융점을 갖는 유지(油脂)상 물질을 함유하는 경구투여용 약제학적 조성물 및 그 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[상기식에서, 고리 W 는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭잔기이고; R3는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환 가능한 기이며: X 는 페닐렌기 및 페닐기사이의 직접 결합이거나, 또는 둘이하의 원자길이를 갖는 스페이서 (spacer) 이고; n 은 1 또는 2 의 정수이다].
고혈압 치료 분야에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ (AⅡ) 수용체의 길항제 (AⅡA)가 안지오텐신 Ⅰ 전환효소 (ACE) 저해제에 이어서, 고혈압 치료용으로 유효한제약제로서 이목을 모았다. 일반식 (Ⅰ) 의 화합물, 에컨대 강력한 항 -AⅡ 작용을 갖는 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 및 거의 유도체 (EP 특허 공고 제 0425921A1 호 및 EP 특허 공고 제 0459136A1 호) 는 ACE 저해제와 비교해서, 예컨대 하기의 이점을 가진다고 간주된다.
1) ACE 계열에는 속하지 않고 AⅡ 를 만드는 계열이 있다고 알려져 있다. 예컨대, 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 및 그의 유도체는, ACE 에 의존하지 않고 상기 AⅡ 의 작용을 저해하기 때문에 이 화합물이 ACE 저해제에 비해 보다 강력하고, 유효한 혈압강하작용을 내는 것은 당연한 것이다.
2) 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 및 그의 유도체는 ACE 저해제에서 관찰되는 브라디커닌 (bradykinin) 의 작용을 강화시키지 않기 때문에, 부작용으로서 감기를 유발하지 않는다.
그러나, 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항작용을 가져 고혈압의 치료제로서 유용한 일반식 (Ⅰ) 의 화합물, 예컨대 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 및 그의 유도체는 고체상태만인 경우, 온도, 습도 및 광에 안정한 반면, 기타 성분을 혼입시킨 제제의 정제로 만든 경우에는 제조과정에 있어서 승압하에 과립화 또는 성형하는 단계가 아용되어, 예컨대 압력, 마찰 및 열에 의해서 유발되는 결정의 변형 때문에 시간의 경과로 인한 활성 성분의 함량감소가 촉진되기 쉽다.
고혈압 치료제로서, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 (이하, 가끔 "활성 성분" 이라함 ) 에 관한 연구 및 개발이 수행되었으나, 제조과정에서의 안정도에 관한 문제점이 아직 만족스럽게 해결되지 않았다. 특히, 활성성분이 정제와 같은 고체조제로 제형되는 경우에 관찰되는 시간의 경과에 의한 활성 성분의 분해를 충분히 억제하여 제조시에 함유되는 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 및 그의 유도체의 안정성을 개선하기 위한 실질적인 기술이 아직 확립되지 않았다. 따라서, 본 발명의 목적은 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항작용을 갖는 안정한 일반식 (Ⅰ) 화합물의 조제를 제공하는 것이다. 더나아가, 본 발명은 과량의 활성 성분의 사용 또는 습기 함량의 극소화를 초래하는 것등과 같이 필연적으로 비용 상승이 요구되는 방법에 의존하지 않고, 경제적 관점에서도 안정하여 충분히 실질적 방법을 지향하는 것이다. 본 발명은 또한, 조성물의 안정성의 개선을 통하여, 말료 (expiration) 기간을 연장시킴으로써 최종 생성물의 가치를 증대시킨다.
상기한 바와 같은 상황을 고려하여, 본 발명자들은 안자오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항작용을 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 조성물의 안정화를 실현하기 위해서 통상적으로 사용하는 각종 방법을 시도하였다. 그러나, 이와 같이 제조한 조성물로서는 만족스러울 만큼 실질적인 안정화 효과를 발견하지 못했다. 본 발명자들은 각종의 연구를 계속하였으며, 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항작용을 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 제제에 저융점을 갖는 유지상 물질을 혼입시킴으로써 활성성분의 분해를 현저하게 억제하여 안정한 조성물을 제공할 수 있음을 예기치 않게 발견하였고 반복해서 더욱 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하였다.
(1) 본 발명의 목적은, 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항 작용을 갖는 유효량의 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 저융점의 유지상 물질을 함유하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이고;
(상기식에서, 고리 W 는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭잔기이고; R3은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 기이며; X 는 페닐렌기 와 페닐기사이의 직접 결합이거나 또는 둘이하의 원자길이를 갖는 스페이서이고; n 은 1 또는 2 의 정수이다), (2) 본 발명의 또 다른 목적은, 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 저융점을 갖는 유지상 물질과 혼합한 다음, 그 혼합물을 성형하는 것으로 이루어진, 안지오텐신 Ⅱ 에 대하여 길항작용을 갖는 유효량의 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 저융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
(상기식에서, 고리 W 는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭잔기이고; R3은 음이온을 형성할 수 있는기 또는 음이온으로 변환가능한 기이며; X 는 페닐렌기 와 페닐기사이의 직접 결합 이거나 또는 둘이하의 원자 길이를 갖는 스페이서이고; n 은 1 또는 2 의 정수이다).
일반식 (Ⅰ) 에 있어서, R3로 표시되는 음이온을 형성할 수 있는 기 (프로톤화 할 수 있는 수소원자를 갖는 기) 및 음이온으로 변환가능한 기의 예에는 하나 이상의 N, S 및 O 를 함유하는 치환될 수 있는 5 - 내지 7 - 원 (바람직하게는 5 - 내지 6 - 원) 모노시클릭 헤테로시클릭잔기이거나, 또는 이로 변환할 수 있는 기, 예컨대 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰산 아미드 (-NHSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노, 저급 (C1~4) 알콕시카르보닐등이 포함된다. 이 기들은 예컨대 치환될 수 있는 저급알킬기 (예. 저급 (C1-4) 알콕시메틸, 치환될 수 있는 아릴메틸등) 또는 아실기 (예. 저급 C2~5) 알카노일, 치환될 수 있는 벤조일등) 로 보호되어도 무방하다. 이러한 기들은 화학적 또는 생물학적 및 또는 생리학적 조건 (예컨대, 산화 - 환원과 같은 생체내 반응 또는 생체내 효소에 의해 촉매되는 가수분해) 하에 음이온을 형성하거나, 음이온으로 변환가능한 것들을 포함한다.
R3로 나타내는 기의 기타 예로는, 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리 등과 같이, 양성자 공여체로서 -NH 또는 -OH 기를 가지며, 동시에 양성자 수용체로서 카르보닐기, 티오카르보닐기 또는 술피닐기를 가지는 것이다.
R3은 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알킬 (예. 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p - 메톡시벤질, p - 니트로벤질 등) 또는 아실 (예. 저급 (C2~5) 알카노일, 벤조일등) 로 각각 보호될 수 있는 테트라졸릴 또는 카르복실이며 테트라졸릴기가 바람직하다. R3는 오르토, 메타 또는 파라 - 위치 어디에도 치환이 될 수 있으며, 오르토 - 위치가 바람직하다.
X 는 이웃한 페닐렌기가 직접 페닐기에 결합되거나 둘 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서를 통해 결합됨을 나타낸다. 스페이서로는 직쇄를 구성하는 원자수가 1 또는 2 인 2가의 사슬이라면 어떤 것이라도 예시할 수 있으며, 이는 측쇄를 가질 수 있다. 그러한 스페이서의 예에는, 저급(C1~4) 알킬렌,등이 포함된다.
가장 바람직한 X는 페닐렌기 및 페닐기사이의 화학적 결합이다.
n 은 1 또는 2 인 정수를 나타낸다 (1 이 바람직하다). 상기에서 R3, X 및 n으로 나타내는 화합물중에서, 예컨대 하기식으로 나타내는 것이 바람직하다:
중에서
식로 나타내는 화합물이 바람직하다.
고리 W 로 나타내는, N - 함유 헤테로시클릭 잔기의 전형적인 예는 하기에 구체적으로 나타난다. 부수적으로, 하기 식에서 R1은 수소 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; Y 는 결합 -O-, -S(O)m- (여기서 m 은 0, 1 또는 2 이다), 또는 -N(R4)- (여기서, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 알킬기이다) 이다. 이중에서 R1은 히드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저급 (C1~4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 (C1~5) 알킬 (바람직하게는 저급(C2~3) 알킬) 이 바람직하고; Y 는 결합, -O-, -S- 또는 -N(R4) (여기서, R4는 수소 또는 저급 (C1~4) 알킬) 이 바람직하다.
하기식 (Ⅲ) 으로 상기 잔기의 예는 하기식 (Ⅲ) 으로 나타내며,
[상기식에서, 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 a 및 e 는 독립적으로 하나 또는 둘의 치환될 수 있는 탄소 또는 헤테로원자이고; 헤테로시클릭잔기를 형성하는 d 및 f 는 독립적으로 하나의 치환될 수 있는 탄소 또는 헤테로원자이며 b 및 C 는 독립적으로 하나의 치환될 수 있는 탄소 또는 질소원자이다].
이의 구체적인 예에는 하기가 포함되지만 여기에 한정되기 않는다.
[상기식에서 h 는 〉 CH2, 〉 =O, 〉S, 〉 =S-(O)m, -N(R4)- 또는 -O- 이고: m은 0,1 또는 2이고, R4는 수소 또는 치환될 수 있는 저급알킬 (바람직하게는 수소 또는 저급 (C1~4) 알킬) 이다.]
잔기의 기타에는 하기식 (Ⅳ) 으로 나타내며.
[상기식에서, 헤테로시클릭잔기를 형성하는 a 및 b 는 독립적으로 하나 또는 둘의 치환될 수 있는 탄소 또는 헤테로원자이고, c 는 치환될 수 있는 탄소 또는 헤테로원자이다.]
구체적인 예에는 하기가 포함되지만 여기에 한정되지 않는다:
[상기식에서, A 는 헤테로원자가 함유될 수 있는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소잔기 또는 헤테로시클릭잔기 (바람직하게는 페닐과 같은 방향족탄화수소잔기) 이고, h 및 h' 각각은 〉CH2, 〉=O, 〉=S, 〉S-(O)m, -N(R4)- 및 -O- 를 나타내며, m및 R4는 상기에 예시한 바와 동일한 의미이다].
상기의 식(Ⅲ) 으로 나타내는 헤테로시클릭 잔기는 Y-R1로 나타내는 기 뿐만아니라, R2(예, 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 기) 로 나타내는 기로 치환되어도 무방하다. R2의 치환 위치는 식(Ⅲ) 의 f 원자의 위치가 바람직하다.
음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 R2기의 예에는 임의 에스테르화 또는 아미드화 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄 술폰산 아미드 (-NHSO2CF3), 인산 및 술폰산 등이 포함된다. 상기의 기들은 임의 치환 저급알킬기 또는 아실기로 보호될 수 있으며, 생물학적 또는 생리학적 조건 (예컨대, 생체내 효소에 의한 산화, 환원 또는 가수분해 등과 같은 생체내 반응) 하 또는 화학적으로 음이온을 형성할 수 있으면 어떤 것이라도 무방하다.
R2로 나타내는 임의 에스테르화 또는 아미드화 카르복실의 예에는 식 -CO-D [여기서, D 는 히드록실기, 임의 치환 아미노 (예. 아미노, N - 저급 (C1~4) 알킬아미노) 및 N,N-디-저급(C1-4) 알킬아미노) 또는 임의 치환 알콕시 (예, 그의 알킬부분이 히드록실기, 치환될 수 있는 아미노 (예. 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리디노 및 모르폴리노), 할로겐, 저급 (C1~6) 알콕시, 저급 (C1~6) 알킬티오 또는 임의 치환 디옥솔레닌 (예. 5 - 메틸 -2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 으로 임의 치환된 저급 (C1~6) 알콕시기를 나타낸다.] 또는 식 -O-CH(R6)-OCOR5(여기서, R6는 수소 C1~6직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (예. 메틸, 에틸, n - 프로필, 이소프로필, n - 부틸, 이소부틸, t - 부틸, n - 펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸), C2~6직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐기 또는 C3~8시클로알킬기 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시크로헵틸) 이고, R5는 C1~6직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (예. 메틸, 에틸, n - 프로필, 이소프로필, n - 부틸, sec - 부틸, t - 부틸, n - 펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸), C2~6직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐기, C3~8시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), C3~8시클로알킬 (예. 시클로페닐, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 또는 페닐 (예. 벤질, p - 클로로벤질, 페네틸, 시크로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸) 과 같은 치환될 수 있는 아릴기로 치환된 C1~3저급알킬기, C3~8시클로알킬 또는 페닐 (예. 비닐, 프로페닐, 알릴 및 이소프로페닐 등과 같은 알케닐 부분을 갖는것) 신나밀등과 같은 치환될 수 있는 아릴기로 치환될 수 있는 C2~3저급 알케닐기, 치환될 수 있는 페닐 (예. 페닐, p - 톨릴 및 나프틸) 과 같은 아릴기, C1~6직쇄 또는 분지쇄 저급 알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시, 이소프로폭시, n - 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, n - 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 네오펜틸옥시), C2~8직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐옥시기 (예. 알릴옥시 및 이소부테닐옥시), C3~8시클로알릴옥시기 (예. 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시), C3-8시클로알킬(예. 시클로알킬 (예. 시클로펜틸, 시클로헵틸 및, 시클로헵틸) 또는 임의 치환 페닐 (예. 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시 및 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시 및 이소프로폭시 등과 같은 알콕시 부분을 갖는 시클로헥실메틸옥시) 와 같은 아릴기로 치환된 C1~3저급 알콕시기, C3~8시클로알킬 (예. 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸) 또는 치환될 수 있는 페닐 (예. 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시 및 이소프로페닐옥시 등과 같은 알케닐옥시 부분을 갖는 신나밀옥시) 등과 같은 아릴기로 치환된 C2~3저급 알케닐옥시기 및 치환될 수 있는 페녹시 (예. 페녹시, p - 니트로페녹시 및 나프톡시) 와 같은 아릴옥시] 로 나타내는기}] 로 나타내는 기를 포함한다. R2로 나타내는 치환기의 예에는 또한, 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환 가능한기 (예. 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰산 아미드, 인산 또는 알킬 (예. 저급 (C1~4) 알킬) 또는 아실 (예. 저급 (C2~5) 알카노일 및 치환될 수 있는 벤조일) 로 보호될 수 있는 술폴산이 포함될 수 있다.
치환기 R2의 예에는, -COOH 및 그의 염, -COOMe, COOEt, -COOtBu, -COOPr, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에톡시 카르보닐, 5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일메톡시카르보닐, 아세톡시메틸옥시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, n - 부티릴옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐, 1 - (아세틸옥시) 에톡시카르보닐, 1 - (이소부티릴옥시) 에톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시카르보닐, 벤조일옥시메톡시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐 및 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시카르보닐 등이 포함된다. 상기와 같은 기로는, 생물학적 또는 생리적 조건 (예. 생체내 효소에 의해 촉매되는 산화, 환원 또는 가수분해 등과 같은 생체내 반응) 하 또는 화학적으로 음이온을 형성할 수 있는 기 (예. COO- 및 그의 유도체) 또는 음이온으로 변환 가능한기가 언급될 수 있다. R2는 카르복실 또는 그의 전구 약제 (prodrug) 도 무방하다. R2는 또한 생체내에서 예컨대 생물학적 또는 화학적으로 음이온으로 변환가능한 기도 무방하다.
R2는 식 -CO-D-[여기서, D 는 히드록실 또는 그의 알킬부분이 히드록실, 아미노, 할로겐, 저급 (C2~6) 알카노일옥시 (아세틸옥시, 피발로일옥시등), 1 - 저급(C1~6) 알콕시카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시등), 또는 저급 (C1~4) 알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시이다] 으로 나타내는 기가 바람직하다.
식 (Ⅲ) 으로 나타내는 헤테로시클릭잔기는 Y-R1및 R2로 나타내는 기 뿐만아니라, 할로겐 (예. F, Cl 및 Br), 니트로 시아노, 저급 (C1~4) 알킬, 저급 (C1~4) 알콕시, 치환될 수 있는 아미노기 [예. 아미노, N - 저급 (C1~4) 알킬아미노 (예.메틸아미노), N,N - 디 - 저급 (C1~4) 알킬아미노 (예. 디메틸아미노), N - 아릴아미노 (예, 페닐아미노), 알리시클릭아미노 (예. 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 N - 페닐피페라지노)], 식 -CO-D’- (여기서, D’는 히드록실기 또는 그의 알킬부분이 히드록실, 저급 (C1~4) 알콕시, 저급 (C2~6) 알카노일옥시 (아세틸옥시, 피발로일옥시 등 ) 또는 저급 (C1~6) 알콕시카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시), 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시등으로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시] 로 나타내는 기, 알킬 (예. 저급 (C1~4) 알킬) 또는 아실 (예. 저급 (C2~5) 알카노일 및 치환될 수 있는 벤조일로 각기 보호될 수 있는 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰산 아미드, 인산 또는 술폰산 등으로 예시되는 추가의 치환기를 가져도 무방하다. 이들 치환기의 하나 또는 둘이 상기 고리의 임의 위치상에 동시에 치환되어도 무방하다.
식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물중에서, 축합 헤테로시클릭고리로서 바람직한 예는 하기와 같다.
상기식에서, Y-R1및 R2는 상기에 정의된 바와 동일한 의미이며, 즉 축합 헤테로시클릭 고리는 벤즈이미다졸, 티오이미다졸 또는 이미다조피리딘 (바람직하게는 벤즈이미다졸 및 티오이미다졸) 의 고리가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 으로 나타내는 화합물중에서, 바람직한 것은 하기 식으로 나타내는 것 또는 그의 염이다.
상기식에서, 고리 A 는 R2로 나타내는 기 뿐만아니라, 추가의 치환기를 가져도 무방한 벤젠고리이고; R1은 수소 또는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이며; R3는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 기이고; X 는 페닐렌기와 페닐기 사이의 직접 결합을 나타내거나 또는 둘 이하의 원자 사슬을 갖는 스페이서를 나타내며; R2는 에스테르화 될 수 있는 카르복실기이고; Y 는 결합, -O-, -S(O)m- (여기서, m 은 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 -N(R4)- (여기서, R4는 수소 또는 임의 치환 알킬기) 이며; n 은 1 또는 2 의 정수를 나타낸다. 보다 상세하게는, 유럽 특허 공고 제 0425921 A1 호 또는 유럽 특허 공고 제 0459136 A1 호에 개시된 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산 유도체중에서, 결정화된 어떤 것을 사용할 수 있다. 그중에서, 바람직한 것은, R1이 히드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저급 (C1~4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 C1~5알킬 (바람직하게는 저급 (C2~3) 알킬) 이고; R2는 식 -CD-D [여기서, D 는 히드록시 또는 그의 알킬부분이 히드록실, 아미노, 할로겐, 저급 (C2~6) 알카노일옥시 (예. 아세틸옥시, 피발로일옥시 등), 1 - 저급 (C1~6) 알콕시카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등) 또는 저급 (C1~4) 알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시이다.] 로 나타내는 기이며; 고리 A 는 R2로 나타내는 기 뿐만아니라 할로겐 (예. F, Cl, Br 등), 저급 (C1~4) 알킬, 저급 (C1~4) 알콕시, 니트로, 식 -CD-D'[여기서, D'는 히드록실기 또는 그의 알킬부가 히드록실, 저급 (C1~4) 알콕시, 저급 (C2~6) 알카노일옥시 (예. 아세틸옥시, 피발로일옥시 등) 또는 저급 (C1~6) 알콕시카르보닐옥시 (예. 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시) 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등으로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시이다.] 및 저급 (C1~4) 알킬로 치환될 수 있는 아미노이며, 바람직하게는 저급 (C1~4) 알킬, 할로겐 등과 같은 치환기로 치환된 것이며, 보다 바람직하게는 R2로 나타나는 치환기 이외에 치환기를 갖지않는 벤젠고리이며; Y 는 결합, -O-, -S- 또는 N(R4) [여기서 R4는 수소 또는 저급 (C1~4) 알킬이다.] 이고; R3치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알킬 (예. 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p - 메톡시벤질, p - 니트로벤질 등) 또는 아실 (저급 (C2~5) 알카노일, 벤조일 등) 로 보호될 수 있는 각각의 테트라졸릴 또는 카르복실이며; n 은 1 을 나타내고; X 는 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ) 인 화합물 (Ⅰ') 이다.
상기의 일반식 (Ⅰ) 중에서, (±) - 1 (시클로헥실로옥시카르보닐옥시) 에틸 2 - 에톡시 - 1 - [[2’ - (1H - 테트라졸 - 5 일) 비페닐 - 4 - 일] 메틸] - 1H - 벤즈이미다졸 - 7 카르복실레이트 (이하, 가끔 식 (V) 로 일컬어진다. 하기의 구조식 참조, 즉 R1은 에틸이고; R2는 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐이며; 고리 A 는 R2로 나타내는 기를 제외하고 추가의 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고; Y 는 -0- 를 나타내며; R3는 테트라졸릴을 나타내며; n 은 1 을 나타내고; X 는 어떤 결합을 나타내는 화합물 (Ⅰ) 을 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물의 결정형태는 중요하지 않으나, 유럽 특허 공고 제 0459136 A1 호의 실험예 1 에 기재된 안정한 C - 형결정이 하기 식 (Ⅴ) 의 경우에 특히 요망된다.
안지오텐신 Ⅱ 에 길항작용을 갖는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물중에서, 융점이 100 ~ 200℃, 특히 130 ~ 180℃ 인 결정을 갖는 것이 안정성의 관점에서, 통상 사용하는 형태이다.
유지상 물질중에서는, 20 ~ 90℃, 바람직하게는 20 ~ 60℃ 의 융점을 갖는 유지상 물질이며, 활성성분에 바람직하지 않은 영향을 미치지 않는한 어떤 것도 사용할 수 있다. 더나아가, 그중에서 가용성 또는 불용성인 것도 무방하다. 여기서, 가용성인 유지상 물질의 예는, 하기에 언급된 바와 같은 알킬렌 옥사이드의 중합체이다. 이와 같은 물질의 예에는 탄화수소, 고급지방산, 고급알콜, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 다가 알콜의 고급 알콜에테르 및 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체가 포함된다. 이중에서 다가 알콜의 지방산 에스테르, 다가 알콜의 고급 알콜 에테르, 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체 특히 알킬렌 옥사이드의 중합체를 사용하는 것이 바람직하다.
탄화수소의 예에는, n - 헵타데칸, n - 옥타데칸, n - 노나데칸, n - 에이코산, n - 헤네이코산, n - 도코산, n - 트리코산, n - 테트라코산, n - 펜타코산, n - 트리아콘탄, n - 펜타트리아콘탄, n - 테트라콘탄 및 n - 펜타콘탄 등과 같은 C17~50n - 알칸 뿐만아니라 그의 혼합물 (석유, 파라핀 왁스, 미결정질 왁스 등) 이 포함된다.
고급 지방산의 예에는 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키딘산, 베헨산, 리그노세트산, 세로트산 및 그의 혼합물 뿐만아니라 천연 지방산으로 부터 채취할 수 있는 고급 지방산 등이 포함된다.
고급 알콜의 예에는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴알콜, 아르알킬 알콜 및 그의 혼합물 뿐만아니라 천연 오일에서 채취할 수 있는 고급 알콜 등이 포함된다.
다가 알콜의 지방산 에스테르의 예에는, 분자내에 두개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜 (예컨대, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 등과 같은 알킬렌 글릴콜류; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 그의 공중합체 등과 같은 폴리알킬렌 글리콜류; 소르비톨, 슈크로스 및 라피노오스 등과 같은 당류; 1,5 - 소르비탄, 1,4 - 소르비톨 및 3,6 - 소르비탄 등과 같은 분자 내 디히드레이트류; 글리세린, 디에탄올아민, 펜타에리트리톨 등) 과 지방산 (예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 페라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데카노산, 운데실렌산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 스테아롤산 등) 의 에스테르에 의해 형성된 에스테르류가 포함되며, 보다 상세하게는 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트 등과 같이 400 ~ 900 의 분자량을 갖는 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리팔미테이트 등과 같은 1000 ~ 1500 의 분자량을 갖는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비톨 헥사스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 헥사올레이트, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 트리스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라라우레이트 등과 같은 폴리옥시알킬렌 소르비톨 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀납 유도체와 같은 폴리옥시알킬렌 소르비톨 밀납 유도체; 폴리옥시에틸렌 수화 라놀린 유도체와 같은 폴리옥시알킬렌 수화 라놀린 유도체; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리코 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 다라우레이트, 프로필렌 글리콜 디미리스테이트, 프로필렌 글리콜 디팔미테이트 또는 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 등과 같은 200 ~ 700 의 분자량을 갖는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류; 에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 에틸렌 글리콜 팔미테이트, 에틸렌 글리콜 마르가레이트, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디라우레이트, 에틸렌 글리콜 디미리스테이트, 에틸렌 글리콜 디팔미테이트 또는 에틸렌 글리콜 디마르가레이트 등과 같은 500 ~ 1200 의 분자량을 갖는 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르를 포함하는 알킬렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체와 같은 3500 ~ 4000 의 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 팔미테이트 또는 폴리옥시에틸렌 리놀레이트 등과 같은 분자량 1900 ~ 2200 을 갖는 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르류; 글리세린 모노아세테이트, 글리세린 모노프로피오네이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세린 모노올리에이트, 글리세린 모노팔미테이트 또는 글리세린 모노리롤레이트 등과 같은 300 ~ 600 의 분자량을 갖는 글리세린 모노지방산 에스테르류; 슈크로오스 모노라우레이트, 슈크로오스 모노미리스테이트, 슈크로오스 모노팔미네이트, 슈크로오스 모노스테아레이트, 슈크로오스 트리미리스테이트, 슈크로오스 트리팔미네이트 또는 슈크로오스 트리스테아레이트 등과 같은 400 ~ 1300 의 분자량을 갖는 슈크로오스 지방산 에스테르류이다.
다가 알콜의 고급 알콜 에테르의 예에는 다가 알콜 (상기의 다가 알콜의 지방산 에스테르의 알콜 성분으로 설명됨) 을 고급 지방산 알콜 (예컨대, 세틸알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 옥틸 알콜 또는 데실 알콜 ) 로 에테르화 하여 형성된 에테르류가 포함되며, 보다 상세하게는, 폴리옥시에틸렌 라우릴 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 알콜 에테르, 폴리옥시 에틸렌 옥틸 알콜 에테르 또는 폴리옥시 에틸렌 데실 알콜 에테르 등과 같은 폴리옥시에틸렌 고급 알콜 에테르류; 및 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 세틸 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 올레일 알콜 에테르, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 옥틸 알콜 에테르 또는 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 라우릴 알콜 에테르 등과 같은 폴리옥시프로필렌 폴리옥시 에틸렌 고급 알콜 에테르류가 통상 사용된다.
알킬렌 옥사이드의 중합체로서는 분자량이 1,000 ~ 10,000 인 것 (예. 폴리에틸렌 글리콜 6000) 을 사용한다. 알킬렌 옥사이드의 예에는 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 트리메틸렌 옥사이드 및 테트라히드로푸란 (바람직하게는 에틸렌 옥사이드) 등이 포함된다.
알킬렌 옥사이드의 공중합체로서는, 분자량이 1,000 ~ 10,000 인 상기한 알킬렌 옥사이드 2종 이상의 공중합체를 사용한다.
이들 물질을 단독 또는 2종 이상의 혼합물로 사용하여도 무방하다.
이들 물질을 고체 또는 액체 상태의 활성성분에 첨가한다.
본 발명은 성형 (예. 과립화 또는 승압하의 성형) 으로 만든 고체 조성물 (예. 과립 및 정제, 정제가 바람직함) 에 보다 편리하게 적용한다.
본 발명의 고체 조성물은 통상 저융점을 갖는 유지상 물질등을 활성 성분에 혼입시킨 다음, 이 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 혼입은 약제학적 조제 분야에서 통상 사용하는 방법, 예컨대, 혼합, 매싱 (massing), 반죽, 체질 및 교반 등으로 수행한다. 예컨대, 저융점을 가진 유지상 물질은 활성성분에 직접 첨가하여 혼합물 (분말상으로 첨가) 을 만들거나, 혼합물에 용매를 첨가하고, 이어서 통상적으로 과립화하고 건조시킨다. 선택적으로 저융점을 갖는 유지상 물질을 적당한 용매에 용해시킨 다음, 그 용액을 활성 물질과 혼합하고, 이어서 통상적으로 반죽, 과립화 및 건조 (액체상태에 첨가함) 시킨다. 또한, 저융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 액체 물질 및 활성 성분을 함유하는 액체 물질을 개별적으로 부형제와 같은 분말상 물질상에 분무한 다음, 얻어진 물질을 혼합한다. "액체 상태에 첨가"의 경우에, 유효 성분에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 어떤 용매, 예컨대 물, 디메틸포름아미드, 아세톤, 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 클로라이드 및 트리클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 혼합을 완료한 다음, 이 물질을 승압하에서 통상적인 성형 방법을 수행하에 활성성분을 함유하는 정제를 만든다. 승압하의 성형이란, 물질을 승압하에서 압축하여 원하는 형태로 만드는 것을 의미하며, 이는 대개 정체화를 말한다. 상기한 바와 같은 저융점을 갖는 유지상 물질의 혼입은 반죽, 과립화 및 승압화의 성형 단계로 유발될 수 있는 결정의 무질서를 최소화하는 역활을 하고, 또한 성형성의 개선 및 상승되는 압력의 감소에 도움이 된다.
본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 고체 조성물에 사용되는 각종 첨가제는 적당한 단계에 첨가할 수 있다. 이와 같은 첨가제는 결정성 셀룰로오스(예. Avicel PH 101 (제조원 : Asahi Chemical Industry co., Ltd)), 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 녹말, 밀 녹말, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 칼슘 술페이트, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 클로라이드등과 같은 부형제, 아라비아검, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, HPC로 약칭함) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 합성 알루미늄 실리케이트, 소듐 라우릴 술페이트, 붕산, 마그네슘 옥사이드 또는 파라핀등과 같은 윤활제, 착색제, 향료, 향개선제 등으로써 예시된다. 부수적으로, 비중이 식(Ⅴ) 만큼 상대적으로 작은 결정성 화합물을 사용하는 경우, HPC 같은 결합제 및 물을 함유하는 진한 액체에 미리 이 화합물을 분산시키는 것이 요망된다. 또한, 본 발명의 조성물은 또한 코팅 정제로 만들어도 무방하다.
코팅은 공지 방법으로 행하여질 수 있다. 코팅제로서, 기존의 물질(예. 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈)을 사용하고, 코팅용 보조제로서 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리소르베이트(예. 트윈 80), 티타늄 옥사이드 및 산화 철과 같은 안료 등이 사용된다.
본 발명에서 경구 투여용의 안정화 약제학적 조성물은 조성물 1중량당 유지상 물질의 양이 0.005~0.15 중량, 바람직하게는 0.01~01 중량, 보다 바람직하게는 0.02~0.05 중량 및 조성물 1 중량부당 활성성분의 양이 0.001~0.15 중량부, 바람직하게는 0.007~0.09 중량부, 보다 바람직하게는 0.015~0.04 중량부가 되도록 저융점을 갖는 유지상 물질을 활성성분과 혼합하여 제조한다.
또한, 본 발명에서 안정화된 경구용 약제학적 조성물은 수용액에서 30분간 붕괴시키는 것이 요망된다.
저융점을 갖는 유지상 물질을 활성성분에 혼입함으로써 제조되는 경구투여 약제학적 조성물에서, 압축에 의해 유발될 수 있는 분해를 억제하여 안정한 조성물을 제공할 수 있다. 고혈압, 심장 질환, 뇌일혈 또는 포유동물(예. 사람, 개, 토끼 또는 쥐)의 신장병 치료용의 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 정제로서 경구 투여할 수 있다. 투여량은 활성성분(예. 안지오텐신Ⅱ에 대하여 길항작용을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물)으로 산정하여 1일당 약 1~50㎎, 바람직하게는 약 2~30㎎ 범위이다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해서 하기의 구체적인 실시예가 언급되었으나, 본 발명을 여기에 한정되지 않는 것으로 명백하게 이해하여야 한다.
[실시예 1]
하기의 제제에 따라 유동상 과립기 (Powrex, FD-3S)에서 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 안지오텐신Ⅱ에 대하여 길항작용을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물(활성 성분)을 포함하는 기타 성분과 혼합한다. 이 혼합물상에 결합제로서 히드록시프로필 셀룰로오스의 수용액을 분무하여, 과립화하고 건조하여 과립을 만든다. 이 과립에 카르복실메틸 셀룰로오스 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 그 혼합물을 2.0톤/㎠의 압력하에 중량 130㎎으로 경사진 모서리의 펀치(직경 7.0㎜)를 사용하는 정제 제조기(제조원 : Kikusui Seisakusho, Correct 19K)로 정제를 만든다. 만든 정제를 50℃ 또는 40℃로 보관하고, 안정성 시험을 한다.
안정성 시험은 액체 크로마토그래피로서 각각의 보존기후에 식(Ⅴ)의 함량을 측정함으로써 수행되고, 잔류율은 백분율로 나타낸다. 대조로서, 안정화제(저융점을 갖는 유성 물질)를 함유하지 않는 조성물(B)를 사용하고, 시험은 조성물(B)를 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 함유하는 조성물(A)와 비교함으로써 행하여진다. 상기 시험 결과에서 명백하듯이, 본 발명의 조성물은 대조와 비교한 바 안정성이 매우 우수하다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 제제에 따라 유동상 과립기(Glatt WSG-15)에서, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000을 물에 용해시키고, 여기에 식(Ⅴ)를 분산시킨 다음, 이 분산액을 락토오스 및 옥수수 녹말의 분말상 혼합물상에 분무한다. 얻어진 물질을 추가로 히드록시프로필 셀룰로오스의 수용액으로 분무하여, 과립화하고 건조하여 과립을 만든다. 이 과립을 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 마그네숨 스테아레이트와 혼합하고, 그 혼합물을 2.0톤/㎠ 압력하에 중량 130㎎으로 경사진 모서리의 펀치(직경 7.0㎜)를 사용하는 정제 제조기로서 정제를 만든다.
이 결과로 부터, 본 발명의 조성물에서 식(Ⅴ)는 대조와 비교해서 현저하게 안정함을 알 수 있다.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 제제에 따라 유동상 과립기 (Powrex FD-5S)에서 저융점을 갖는 유성 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000의 수용액을 락토오스 및 옥수수 녹말의 분말상 혼합물에 분무한다.
얻어진 물질에 히드록시프로필 셀룰로오스수용액중의 식(Ⅴ)의 분산액을 분무하여, 과립화하고 건조하여 과립을 만든다. 이 과립을 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 그 혼합물을 2.0톤/㎠ 하에 중량 130㎎에서 얕은 오목 펀치(직경 7.0㎜)를 사용하는 정제 제조기(제조원 : Kikusui Seisakusho, Correct 19K)로 정제를 만든다.
또한, 하기의 수성 코팅 정제의 제제에 따라 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 아셀라코팅기(제조원 :Manesty Co., Ltd, 영국)로서 수성코팅(5㎎)을 수행한다.
상기의 시험 결과로 부터, 본 발명의 조성물에서 식(Ⅴ)가 대조와 비교해서 현저하게 안정함을 이해할 수 있다.
[실시예 4]
교반기가 장착된 과립기(Powrex, 수직 과립기 VGIO)에서, 저융점을 갖는 유지상 물질로서 폴리에틸렌 글리콜 6000의 수용액 및 HPC에 식(Ⅴ)를 분산시킨다. 이 분산액을 락토오스 및 옥수수 녹말의 분말상 혼합물에 첨가하고, 이를 과립화하고 건조하여 과립을 만든 다음, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다. 이 혼합물을 2.0톤/㎠의 압력하에 중량 130㎎에서 경사진 모서리의 펀치(직경 7.0㎜)을 사용하는 정제 제조기를 정제로 만든다.
상기 시험의 결과로 부터, 본 발명의 화합물에서 식(Ⅴ)는 대조와 비교해서 현저하게 안정함을 이해할 수 있다.
[실시예 5]
실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 하기 표1에 나타난 바와 같은 제제하에서 정제를 제조한다. 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 안정성 시험을 한다. 그 결과는 표 2에 나타난다.
[표 1]
[표 2]
상기 시험 결과로 부터 본 발명의 조성물에서, 상대적으로 저융점을 갖는 유지상 물질에 함유된 식(Ⅴ)의 안정성이 매우 우수함을 이해할 수 있다.
[실시예 6]
실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로, 하기 표 3에 나타난 제제하에서 정제를 만들수 있다.
[표 3]
본 발명에 따르면, 상대적으로 낮은 융점의 유지상 물질이 혼입된 식(Ⅴ)를 포함하는 활성성분을 함유함으로써 수일 경과후에도 최고 함량비를 유지할 수 있도록 활성 성분의 분해가 억제되는 경구 투여용의 안정한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 출원서에서 개시의 핵심으로 언급된 허가의 참고 문헌은 참조용으로 편입되었다 :
EP-A-0425921
EP-A-0459136

Claims (32)

  1. 안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 갖는 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 20 내지 90℃의 융점을 갖는, 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알콜, 다가 알콜의 지방산 에스테르, 다가 알콜의 고급 알콜 에테르 및 알킬렌 옥사이드의 중합체 또는 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 유지상 물질을 함유함을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
    [상기식에서, 고리 W는 치환될 수 있는 N-함유 헤테로시클릭 잔기이고 ; R3는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 기이며 ; X는 페닐렌기와 페닐기사이의 직접 결합 또는 둘이하의 원자길이를 갖는 스페이서(spacer)이고 ; n은 1 또는 2의 정수이다]
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 100~200℃의 융점을 갖는 결정성 물질임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 고리 W가 벤즈이미다졸 고리임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물이 벤즈이미다졸-7-카르복실산 화합물 또는 그의 카르복실레이트임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 고리 W가 하기식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 고리임을 특징으로 하는 조성물.
    [상기식에서, 고리 A는 R2로 나타내는 기 뿐만아니라 (Ⅰ) 할로겐, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 저급 (C1~C4) 알킬, (5) 저급 (C1~C4) 알콕시, (6) 아미노, (7) N-저급 (C1~C4) 알킬아미노, (8) N,N-디-저급 (C1~C4) 알킬아미노, (9) N-페닐아미노, (10) 모르폴리노, (11) 피페리디노, (12) 피페라지노, (13) N-페닐피페라지노, (14) 저급 (C1~C4) 알킬, 저급 (C2~C5) 알카노일 또는 벤조일로 각기 보호될 수 있는 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰산 아미드, 인산 또는 술폰산, 및 (15) -COD′-(식중, D′는 ① 히드록실기 또는 ② 알킬부분이 히드록실기, 저급 (C1~C4) 알콕시기, 저급 (C2~C6) 알카노일옥시, 저급 (C1~C6) 알콕시카르보닐옥시 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C4) 알콕시이다.)로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 더 가질 수 있는 벤젠고리이고 ; R1은 수소 또는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저금 (C1~C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C5) 알킬기 ; R2는 에스테르화 가능한 카르복실기이고 ; Y는 결합, -0-, -S(0)m-(여기서 m은 0,1 또는 2이다). 또는 -N(R4)-(여기서, R4는 수소 또는 저급 (C1~C4) 알킬기이다.) 이다]
  6. 제5항에 있어서, 식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 고리중의 R2가 식 -CO-D(여기서, D는 히드록실기 또는 알킬부분이 히드록실, 아미노, 할로겐, 저급 (C2~6) 알카노일옥시, 1-저급 (C1~6) 알콕시카르보닐옥시 또는 저급 (C1~4) 알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1~4) 알콕시이다.)로 나타내는 기임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물중의 R3가 (Ⅰ) -NH 또는 -OH로 표현되는 기를 가지며, 카르보닐, 티오카르보닐 또는 술피닐을 갖는 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴, 및 (2) 테트라졸릴에서 선택된 헤테로시클릭 잔기임을 특징으로하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로시클릭 잔기가 테트라졸릴임을 특징으로하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 (±) - 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 2 - 에톡시 - 1 - [[2′- (1H - 테트라졸 - 5 - 일) 비페닐 - 4 -일]메틸] - 1H - 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실레이트임을 특징으로하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2 - 부틸 - 1 - [[2′- (1H - 테트라졸 - 5 - 일) 비페닐 - 4 - 일] 메틸 ] 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실산임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 유지상 물질이 알킬렌 옥사이드의 중합체임을 특징으로하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 유지상 물질의 양이 조성물 1중량부당 0.1 중량부 미만임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 (±) - 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 2 - 에톡시 - 1 - [[2′- (1H - 테트라졸 - 5 - 일) 비페닐 - 4 -일]메틸] - 1H - 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실레이트이고, 유지상 물질은 알킬렌 옥사이드의 중합체임을 특징으로하는 조성물.
  14. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 저융점을 갖는 유지상 물질과 혼합한 다음, 그 혼합물을 성형함을 특징으로 하는 것으로 이루어진 안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항작용을 갖는 유효량의 하기 일반식(Ⅰ) 화합물 및 저융점의 유지상 물질을 함유하는 경구용 약제학적 조성물의 제조방법.
    (상기식에서, 고리 W는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭잔기이고 ; R3는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 음이온으로 변환가능한 기이며 ; X는 페닐렌기와 페닐기사이의 직접 결합 또는 둘이하의 원자길이를 갖는 스페이서이고 ; n은 1 또는 2의 정수이다).
  15. 제 14 항에 있어서, 승압하에서 성형이 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  16. 안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 가지며, 결정성의 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 ; 및 고급알콜, 다가 알콜의 지방산에스테르 및 알킬렌옥사이드의 중합체 또는 공중합체에서 선택된 20 내지 90℃의 유상 물질을 배합해서 이루어진 경구용 고형 약제학적 조성물.
    [상기식에서, 고리 W는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭 잔기이고 ; R3는 (1) -NH 또는 -OH로 표현되는 기를 가지며, 카르보닐, 티오카르보닐 또는 술피닐을 갖는 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴에서 선택된 헤테로시클릭 잔기, 또는 (2) 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된기로 보호될 수 있는 (ⅰ) 카르복실기, (ⅱ) 테트라졸릴기, (ⅲ) 트리플루오로메탄술폰산아미드기, (ⅳ) 인산기, (ⅴ) 술폰산기, (ⅵ) 시아노기, 또는 (ⅶ) 저급 (C1~C4) 알콕시카르보닐기를 나타내고, X는 페닐렌기와 페닐기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 매개로 결합하고 있는 것을 나타내며, n은 1 또는 2의 정수이다.]
  17. ① 안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 가지며, 결정성의 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 및 ② 조성물 1 중량부당 0.005-0.15 중량부의 알킬렌옥사이드 중합체를 함유하는 경구용 고형 약제학적 조성물.
    [상기식에서, 고리 W는 치환될 수 있는 N - 함유 헤테로시클릭 잔기이고 ; R3는 (1) -NH 또는 -OH로 표현되는 기를 가지며, 카르보닐, 티오카르보닐 또는 술피닐을 갖는 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴에서 선택된 헤테로시클릭 잔기, 또는 (2) 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된기로 보호될 수 있는 (ⅰ) 카르복실기, (ⅱ) 테트라졸릴기, (ⅲ) 트리플루오로메탄술폰산아미드기, (ⅳ) 인산기, (ⅴ) 술폰산기, (ⅵ) 시아노기, 또는 (ⅶ) 저급 (C1~C4) 알콕시카르보닐기를 나타내고, X는 페닐렌기와 페닐기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 매개로 결합하고 있는 것을 나타내며, n은 1 또는 2의 정수이다.]
  18. ①안지오텐신 Ⅱ에 대하여 길항 작용을 가지며, 결정성의 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 ; 및 ② 고급알콜, 다가 알콜의 지방산 에스테르 및 알킬렌옥사이드의 중합체 또는 공중합체에서 선택된 20 내지 90℃의 융점을 갖는 유지상 물질을 함유하는 경구용 고형 약제학적 조성물.
    [상기식에서, 고리 W1은 하기 식 (Ⅲ)
    (식중, a 및 e는 서로 독립해서 1 또는 2개의 탄소 또는 질소, 황 또는 산소원자를 나타내고, d 및 f는 서로 독립해서 1 개의 탄소 또는 질소, 황 또는 산소원자를 나타내며, b 및 c는 서로 독립해서 1 개의 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, R1은 수소 또는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저급 (C1~C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C5) 알킬기를 나타내며, Y는 결합 -O-, -S(0)m-(m은 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 -N(R4)-(R4는 수소 또는 저급 (C1~C4) 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다)의 N-함유 헤테로시클릭 잔기이고, 상기 N-함유 헤테로시클릭 잔기는 식 -Y-R1으로 표시되는 치환기 이외에 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된기로 보호될 수 있는 (1) 에스테르화 또는 아미드화 가능한 카르복실기, (2)테트라졸릴기, (3) 트리플루오로메탄술폰산아미드기, (4) 인산기 및 (5) 술폰산기에서 선택되는 R2로 표시되는 치환기를 가질수 있으며 ; R3는 -NH 또는 -OH로 표현되는 기를 가지며, 카르보닐, 티오카르보닐 또는 술피닐을 갖는 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴에서 선택된 헤테로시클릭 잔기를 나타내고 ; X는 페닐렌기와 페닐기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 매개로 결합하고 있는 것을 나타내며, n은 1 또는 2 이다.]
  19. 제16항에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 고리 W가 하기 일반식 (Ⅲ)의 N-함유 헤테로시클릭 잔기를 나타내고, 상기 N-함유 헤테로시클릭 잔기는 식 -Y-R1으로 표시되는 치환기 이외에 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된기로 보호될 수 있는 (1) 에스테르화 또는 아미드화가능한 카르복실기, (2) 테트라졸릴기, (3) 트리플루오토메탄술폰산아미드기, (4) 인산기 및 (5) 술폰산기에서 선택되는 R2로 표시되는 치환기를 가질 수 있는 조성물.
    (식중, a 및 e는 서로 독립해서 1 또는 2개의 탄소 또는 질소, 황 또는 산소원자를 나타내고, d 및 f는 서로 독립해서 1 개의 탄소 또는 질소, 황 또는 산소원자를 나타내며, b 및 c는 서로 독립해서 1 개의 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, R1은 수소 또는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 또는 저급 (C1~C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C5) 알킬기를 나타내며, Y는 결합 -O-, -S(0)m-(m은 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 -N(R4)-(R4는 수소 또는 저급 (C1~C4) 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다)를 나타낸다]
  20. 제19항에 있어서, R2가 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기인 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 식의 화합물인 조성물.
    [식중, 고리 A는 R2a로 표시되는 기 이외에 (1) 할로겐, (2) 니트로, (3) 저급 (C1~C4) 알킬, (4) 저급 (C1~C4) 알킬로 치환될 수 있는 아미노, 및 (6) -COD′-(식중, D′는 ① 히드록실기 또는 ② 알킬부분이 히드록실기, 저급 (C1~C4) 알콕시기, 저급 (C2~C6) 알카노일옥시, 저급 (C1~C6) 알콕시카르보닐옥시 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C4) 알콕시이다.)로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 더 가질 수 있는 벤젠고리를 나타내며, R1a는 히드록실기, 아미노, 할로겐 또는 저급 (C1~C4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2a는 에스테르화될 수 있는 카르복실기를 나타내고, Ya는 결합, -0-, -S(0)m-(m은 0,1 또는 2를 나타낸다.) 또는 -N(R4a)-(R4a는 수소 또는 저급 (C1~C4) 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R3a가 각각 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된기로 보호될 수 있는 (1) 카르복실 또는 (2) 테트라졸릴을 나타내고, X는 페닐렌기와 페닐기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 매개로 결합하고 있는 것을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타낸다)
  22. 제21항에 있어서, R3a가 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급 (C2~C5) 알카노일 및 벤조일에서 선택된 기로 보호될 수 있는 테트라졸릴인 조성물.
  23. 제16항에 있어서, R3가 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴기임을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제21항에 있어서, R2a가 식 -CO-D (여기서, D는 (ⅰ)히드록실기 또는 (ⅱ) 알킬부분이 히드록실기, 아미노, 할로겐, 저급 (C2~C6) 알카노일옥시, 1 - 저급 (C1~C6) 알콕시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 또는 저급 (C1~C4) 알콕시로 치환될 수 있는 저금 (C1~C4) 알콕시이다.)로 나타내는 기임을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 고리 A가 R2a로 표시되는 기만을 치환기로 갖는 벤젠고리임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제21항에 있어서, X가 결합임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제21항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제21항에 있어서, R1a각 저급 (C2-3) 알킬임을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제21항에 있어서, Ya가 결합, -O-, -S- 또는 -N(R4a)-(R4a는 수소 또는 저급 (C1-4) 알킬을 나타낸다) 임을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제16항에 있어서, 알킬렌옥사이드가 에틸렌옥사이드임을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제16항에 있어서, 알킬렌옥사이드 중합체의 분자량이 1,000-10,000 임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제16항에 있어서, (±) - 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 2 - 에톡시 - 1 - [[2′- (1H - 테트라졸 - 5 - 일) 비페닐 - 4 -일]메틸] - 1H - 벤즈이미다졸 - 7 - 카르복실레이트 및 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 정제임을 특징으로 하는 조성물.
KR1019920021902A 1991-11-20 1992-11-20 경구투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 KR100256633B1 (ko)

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