KR20050049541A - 염기성 부형제를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물 - Google Patents

염기성 부형제를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20050049541A
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에릭 조엘 벤자민
마이사라 살레 라바
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와이어쓰 홀딩스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 에테르를 포함하는 경구투여 형태의 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R11, R10, R5, R6, R7, R8, R, Y, X, k, p 및 n은 명세서내에서 정의된 바와 같다.

Description

염기성 부형제를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물{Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients}
본 발명은 경구투여 형태의 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다. 정제 및 다른 경구투여 형태를 제조하는 방법은 주지되어 있다. 예를 들어, 편람[참조: 약제학적 입자 제조 기술, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1 및 약제학적 투여 제형: 정제, 제2판, Herbert Lieberman, Leon Lachman 및 Joseph Schwartz, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-8044-2]에서 정제 및 다른 경구투여 형태의 제조 방법이 상세히 기술되어 있다.
간단히, "건식 혼합" 물질은 캡슐을 충전하거나 정제를 압축하기 전에 물리적으로 함께 혼합된다. 편람[참조: 약제학적 입자 제조 기술, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, 페이지 309]를 참고로 한다.
건식 입자 제조(슬러깅 또는 롤러 압축)에서 입자 내 물질은 슬러그 또는 롤러 압분체를 제조하기 위해 혼합된다. 당해 물질은 제분되고 입자 크기 이상의 물질과 혼합된 후 캡슐에 충전되거나 정제로 압축된다.
습식 입자 제조는 입자 내 물질의 혼합을 필요로 한다. 혼합물을 물로 습식 과립화하고(고속, 저속 입자제조기를 사용하여) 건조시킨다(100℃ 이하의 온도를 이용하여). 당해 물질은 분쇄시키고 입자 크기 이상의 물질과 혼합되며 캡슐에 충전되거나 정제로 압축된다. 편람[참조: 약제학적 입자 제조 기술, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, 페이지 338 내지 368]을 참고로 한다.
부형제는 건식 물질로 혼합물에 첨가되거나 입자 제조 유체 내에서 용해될 수 있다.
습식 과립화는 또한 상기 입자 제조 단계와 건조 단계를 결합한 유동층 입자 제조 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
압출/원심은 구 또는 구슬의 제조에 활용된다.
본원에서 기술된 화합물은 표피 성장인자 수용체(EGF-R) 키나아제를 억제하는 것으로 나타난다. 표피 성장인자 수용체(EGF-R) 키나아제는 인체의 종양 형태의 진전에 대한 예측 없이, 실험실에서 종양 세포의 성장에 공헌하는 단백질이다.
당해 화합물은 이전에 1999년 12월 14일에 공고된 미국 특허공보 제6,002,008호에서 주장됐다.
1999년 3월 9일에 공고된 미국 특허공보 제5,879,708호에서, 벤젠이미다졸 화합물의 안정한 조성물이 기초 무기염을 이용하여 제조됐다(1%의 수용액 또는 현탁액의 형태로 7 이상의 pH에서).
1992년 3월 18일과 2000년 9월 13일에 각각 공개공보된, 유럽 공개특허공보 제0 475 482 A1호 및 유럽 특허공보 제0 475 482 B1호에서, 약제학적 조성물에서 수용성 알칼리성 안정제의 첨가에 의해 용해도가 낮은 기초 화합물(아포모핀, 클로프로마진, 이미프라민, 프로메타진 및 마인세린)의 염에 수용성 산을 첨가하는 반응의 안정화가 기술되어 있다.
1998년 5월 10일에 공고된 미국 특허공보 제4,743,450호에서, 금속-함유 안정제와 당류와 함께 제조될 때, 임의의 ACE 억제제의 폐환반응, 가수분해 반응 및 착색이 최소화되는 것으로 나타난다.
1983년 5월 3일에 공고된 미국 특허공보 제4,382,091호에 따르면, 항균성의 1-치환된 이미다졸 화합물을 함유하는 화염에 약제학적으로 사용가능한 산을 첨가하는 반응이 무기 또는 유기산의 기초 금속염의 첨가에 의한 분말에 기초한 활석에서 안정화된다.
쥬(Zhu) 등의 문헌[참조: "원통형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 임플란트로 캡슐화된 단백질의 안정화: 염기성 부형제에 의한 안정화의 구조" 약제학 연구, 17:351 내지 357, 2000]에는 원통형의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 임플란트로 캡슐화된 알부민의 응괴가 수산화마그네슘 같은 염기성 부형제의 결합에 의해 안정화됨이 기록되어 있다.
코튼(Cotton) 등의 문헌[참조: "L-649,923- 적합한 염 형태의 선택과 안정한 경구투여 제제의 제조", Int. J. 약제학, 109:237 내지 249, 1994]에서 경구투여 형태에서 주로 고체 형태의 화합물을 갖는 L-649,923 γ-하이드록시산의 염은 약제 원료에서 유리산의 양을 감소시키고, 수용성 과립화 공정을 피하고, 소량의 물과 함께 부형제를 사용하고 염기성 부형제로 탄산나트륨을 첨가함으로써 안정화됐다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 당해 조성물의 pH를 8 이상으로 하기에 충분한 농도의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
X는 사이클로알킬 또는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(R10)k 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환상의 1 내지 3개의 치환체)를 나타내고,
R11은 ,, , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
n은 0 내지 1이고,
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고,
R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이고,
R7은 클로로 또는 브로모이고,
R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수 1 내지 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고,
k는 1 내지 3이고,
q는 1 내지 3이고,
m은 1 내지 3이고,
p는 0 내지 3이다.
약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 젖산, 스트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말산, 글루코산, 염산, 브롬수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄황산 및 유사하게 공지된 허용되는 산 같은 유기 및 무기산으로부터 얻어진다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 I의 화합물과 약제학적 조성물을 안정화하기에 충분한 양의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에서 정의된 화학식 I의 화합물, 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 0.5중량%; 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10중량%; 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5중량%의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 사용가능한 부형제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서 안정화된 약제학적 조성물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
위의 화학식 I에서,
X는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고,
n은 0 내지 1이고,
Y는 NH이고,
(R10)k는 수소, 메톡시 또는 에톡시이고,
k는 1 내지 3이고,
p는 0 내지 3이고,
R11은 , , 또는 이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서 상기 화합물은 4-디메틸아미노-부트-2-에노산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(EKB-569)를 포함한다.
알킬 또는 알콕시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 카보알콕시, 카보알킬, 알카노일아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬같은 알킬 치환기를 함유하는 그룹의 알킬 부분은 분지된 탄소쇄뿐만 아니라 직쇄를 포함한다. N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디사이클로알킬아미노알킬 치환기의 사이클로알킬 부분은 알킬 치환기를 함유하는 카보사이클뿐만 아니라 단순한 카보사이클을 포함한다. 알케닐 또는 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도같은 알케닐 치환기를 함유하는 그룹의 알케닐 부분은 분지된 탄소쇄뿐만 아니라 직쇄 및 불포화 부분을 하나 이상 포함한다. 알키닐 또는 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시같은 알키닐 치환기를 함유하는 그룹의 알키닐 부분은 분지된 탄소쇄뿐만 아니라 직쇄 및 불포화 부분을 하나 이상 포함한다. 카복시기는 -CO2H 라디칼로서 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시기는 -CO2R" 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R"SO2- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼로 정의되고, R"은 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다. N-알키닐카바모일은 R"NHCO- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO- 라디칼로 정의되고, R"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이고, R'은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이며 R'과 R"은 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환될 때, X가 모노-, 디- 또는 트리-로 치환되는 것이 바람직하고 모노-로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 아자사이클로알킬-N-알킬 치환기는 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 라디칼에 치환된 질소를 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모폴리노-N-알킬 치환기는 질소에 치환된 모르폴린 환과 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 라디칼의 결합한 것이다. 피페리디노-N-알킬 치환기는 하나의 질소에 치환된 피페리딘 환과 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 라디칼이 결합한 것이다. N-알킬-피페리디노-N-알킬 치환기는 하나의 질소에 치환된 피페리딘 환과 직쇄형 또는 측쇄형 알킬기가 결합하고 다른 질소에 치환된 피페리딘 환과 직쇄형 또는 측쇄형 알킬 라디칼이 결합한 것이다. 본 발명의 할로겐은 브로모기, 플루오로기 또는 클로로기이다.
본 발명의 안정화된 조성물의 pH는 물같은 수성 중간체 2㎖당 조성물 60 내지 250㎎을 현탁 또는 용해시켜(분말을 제조하기 위해 분쇄한 후 적절하다면) 측정될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 부형제 없는 참고 화합물과 비교할 때, 화합물은 분해 속도의 감소, 농도의 감소 또는 화합물의 물리적 변화가 있는 경우 안정화되어야 한다. 화합물은 투여 제형 농도에서의 감소 속도가 최소화될 때 안정화되었다고 판단될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 염기성 부형제는 기초 무기염, 기초 유기염 및 이하에 한정하지는 않지만, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 아르기닌, 트로메타민, EDTA, 탄산나트륨 일수화물, 탄산암모늄, 글리신 및 탄산마그네슘을 포함하는 기초 유기 화합물을 포함한다. 염기성 부형제는 본 조성물의 pH를 8 이상으로 증가시키는 농도로 본 발명의 약제학적 조성물 내에서 발견된다. 염기성 부형제는 개별적 또는 배합에 의해 약제학적 조성물로 혼합될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 약제학적으로 사용가능한 부형제는 정제에 첨가된 비활성 성분이다. 부형제는, 이하에 한정하지 않지만, 희석제, 용해제, 유동화제, 결합제, 윤활제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 착향제, 유화제, 현탁제 및 약제학적 용매를 포함한다. 오솔(Osol) 등[참조: 레밍톤의 약제 과학(제16판), 1980, 1225 내지 1267 및 1367]과 리버만(Liberman) 등[참조: 약제학적 투여 제형: 정제(제1권), 1989, ISBN: 0-8247-8044-2]는 본원에서 참고로 도입된다.
본 발명의 목적을 위해, 충전제는 부피, 중량, 점도, 불투명도 또는 농도를 증가시키기 위한 약제학적 조성물에 첨가되는 임의의 화합물이다. 충전제의 예는, 이하에 한정하지 않지만, 미세결정 셀룰로오스, 아비셀 및 락토오스를 포함한다. 본 발명의 실시예에서, 미세결정 셀룰로오스 및 락토오스는 약제학적 조성물 내에서 단독으로 또는 배합으로 발견된다.
본 발명의 실시예에서, 용해제는 압축된 조성물(정제)가 수성 환경에 위치할 때 붕괴하도록 할 목적으로 약제학적 조성물에 첨가되는 화합물에 적합하다. 용해제의 예는, 이하에 한정하지 않지만, 약제학적 조성물 내에서 단독으로 또는 배합으로 발견되는 미세결정 셀룰로오스, 아비셀 및 녹말 글리콜레이트를 포함한다[참조: 리버만 등의 문헌 페이지 108 내지 110 및 173 내지 177].
본 발명의 목적을 위해, 유동화제는 약제학적 조성물의 유동성을 개선하고 활석, 스테아르산마그네슘 또는 실리콘 단독 또는 배합물을 포함한다(참조: 페이지 115 내지 116 및 177 내지 179).
본 발명의 목적을 위해, 결합제는 입자를 형성하기 위해 분말을 결합시키는 물질이다. 결합제의 예는, 이하에 한정되지 않지만, 포비딘 및 스테아르산마그네슘이다(참조: ld. 페이지 105 내지 108 및 160 내지 168).
본 발명의 양태에서 염기성 부형제의 첨가 후에 안정화된 약제학적 조성물의 pH는 약 8 내지 약 13.5이다. 또 다른 양태에서 염기성 부형제의 첨가 후에 조성물의 pH는 약 8 내지 약 10이다. 가장 바람직한 양태에서 염기성 부형제의 첨가 후에 조성물의 pH는 8이다.
본 발명의 실시예에서 약제학적으로 사용가능한 부형제과 단독으로 또는 배합으로 결합된 염기성 부형제는 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 50중량%의 농도를 갖는다. 바람직한 양태에서 농도는 약제학적 조성물의 약 0.25 내지 약 10중량%일 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서 농도는 약제학적 조성물의 약 0.5 내지 5중량%이다.
본 발명의 양태에서 안정화된 약제학적 조성물은 주로 고체상의 화합물을 갖는 투여 제형이다. 또 다른 양태에서 약제학적 조성물은 반고형일 수 있다. 또 다른 양태에서 약제학적 조성물은 현탁 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 즉시 방출되는 형태일 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 고체 투여 형태는 화합물이 주로 고체상으로 존재하는 투여 형태이고 예를 들어 산제, 구형제, 캡슐제 또는 정제일 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 반고형은 신체 외용용 연고일 수 있다. 연고는 피부에의 적합성, 불활성 및 혼입된 약제를 방출하는 효능을 가져야 한다.
고체 투여 형태는 장용제피, 당분제피 또는 필름제피될 수 있다. 리버만 등의 문헌[참조: 약제학적 투여 형태들: 정제(제3권), 1990, ISBN: 0-8247-8300-X, 페이지 77 내지 158], 이로 인해 참고로 도입되었다.
하기 실험적 세부사항이 본 발명의 이해를 돕기 위해 기술되고, 그 이후에 청구범위에서 본 발명이 기술되는 방식에 제한되는 것을 의미하지 않고 그렇게 해석되면 안된다.
도 1은 각종 pH 조건에서 물 속의 분쇄된 EKB-569 정제 슬러리의 분해(가장 큰 단일 불순물(LSI) 대 pH의 플롯)를 도시한 것이다.
도 2는 5% 용액 또는 염기성 물질의 현탁액을 소량 이용하여 제조되고 분해된 EKB-569 정제 슬러리에서의 EKB-569에 대한 가장 큰 단일 불순물(LSI)의 농도(샘플은 56℃에서 보관됐다)를 도시한 것이다.
도 3은 1% 용액 또는 염기성 물질의 현탁액(EDTA: 0.1% 용액)을 소량 이용하여 제조되고 분해된 EKB-569 정제 슬러리에서 EKB-569에 대한 가장 큰 단일 불순물(LSI)의 농도(샘플은 56℃에서 보관됐다)를 도시한 것이다.
도 4는 1% 탄산나트륨을 함유하고 함유하지 않은 EKB-569 25㎎ 캡슐 약제학적 조성물의 안정도 비교한 결과(불순물 MWT440의 농도변화 대 시간의 플롯)를 도시한 것이다. 샘플들은 40℃/75%RH에서 보관됐다. 1% 탄산나트륨을 함유하는 유사한 정제 및 캡슐의 약제학적 조성물은 유사한 안정도를 나타낸다. 캡슐 B는 1% 탄산나트륨을 함유한다. 캡슐 A는 탄산나트륨을 함유하지 않는다.
본 발명의 화합물은 생약학적 분류 시스템 아미돈, 지.엘.(G.L.) 등의 문헌[참조: 약제학 연구 12(3):413 내지 420, 1995]에 기초한 BCS 1 화합물로서 구분될 수 있다. 화합물의 수용해도는 pH에 의존하고; 화합물은 낮은 pH 조건에서 용해되고, 용해도는 pH 4 내지 6에서 현저히 감소한다. 화합물은 6보다 높은 pH에서는 용해되지 않는다.
화합물은 물, 열 및 빛의 존재하에서 낮은 안정도를 나타낸다. 표 1은 pH 범위 1.2 내지 9, 56℃ 및 80℃에서 용액내 EKB-569의 안정도를 나타낸다. 자료는 EKB-569가 산성 용액에서 더욱 안정함을 나타내고 중성 및 기초 용액에서 더 빨리 용해됨을 나타낸다.
56℃에서 EKB-569 용액의 안정도(50% 아세토니트릴과 함께 완충제 0.02M 내에 EKB-569 0.2㎎/㎖)
완충 용액 EKB-569 용해 속도 상수(/시간)
56℃ 80℃
pH 1.2(염산) ---- 0.0013
pH 3.0(포시페이트) ---- 0.0003
pH 5.0(아세트산염) 0.0008 0.0113
pH 7.4(인산염) 0.003 0.0235
pH 9(글리신) 0.0031 0.0229
EKB-569는 또한 고체상에서 화학적 불안정을 나타낸다. 연구는 56℃/75%RH에서 2주간 실시됐다. 샘플은 화염 밀봉된 킴블 스코어-브레이크(Kimble score-break) 앰풀 2㎖ 내로 충전됐다. 결과는 표 2에 나타난다.
56℃/75%RH에서 EKB-569 제약 성분에 대한 고체상의 안정도
보관 기간 EKB-569 잔여량 % 총 불순물
초기 99.1 0.78
3일 98.1 1.1
7일 97.7 1.68
14일 97.1 2.62
붕해 메카니즘은 정확히 확인되지 않는다. 붕해는 주로 디메틸아미노-부트-2-에노산 측쇄의 폐환반응에 기인한다. 생성된 화합물은 분자량이 44이고 가장 큰 단일 불순물(LSI)로 간주된다. 보관하는 동안 총 불순물(TI)의 변화는 주로 이 불순물의 농도 변화에 기인한다.
고체 약제 성분의 불안정은 이들 화합물에 대한 고체 투여 형태의 취급을 어렵게 한다. EKB-569 정제의 약제학적 조성물은 표 3에 주어진다. 이 정제는 40℃/75%RH에서 낮은 안정도를 나타낸다(표 4). 이는 EKB-569 정제가 우수한 저장 수명을 얻고 효능을 유지하기 위해 냉동을 필요로 함을 암시한다.
EKB-569 정제의 조성물
화합물 + 부형제 화합물 1%
EKB-569 7.143
아비셀 PH101 47.537
락토오스, 무수물 40.0
녹말글리콜산 나트륨 5.0
스테아르산마그네슘 0.5
40℃/75%RH에서 EKB-569 정제에 대한 안정도 자료
시점 가장 큰 단일 불순물LSI % 총 불순물TI %
초기 0.63 1.03
1 달 3.57 4.72
2 달 5.09 6.55
본 발명은 예시가 되는 화합물로 안정화된 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 고체사에서 상기 약제의 반응성과 용해를 진행시키는 이의 성향은 약제학적 조성물의 pH를 8 이상으로 이동시키는 염기성 부형제의 첨가에 의해 감소된다. 염기성 부형제는 염기성 무기염, 유기염 및 유기 화합물을 포함한다.
이전에 수행된 연구의 결과는 약제학적 조성물이 산성 상태에서 가장 안정함을 나타낸다. 결과는 또한 용해도가 기초 상태에서 가장 높음을 나타낸다(표 1). 물 약 3㎖에서 붕괴된 EKB-569 정제(표 3) 슬러리의 pH는 7.85임이 발견됐다. 표 3의 자료는 약제학적 조성물의 pH를 낮추어 약제학적 조성물의 개선된 안정도가 측정됨을 뒷받침한다.
안정도 실험은 여러 pH 상태에서 물속에 붕괴된 EKB-569 정제(표 3) 슬러리를 사용하여 수행됐다. 슬러리는 56℃에서 보관됐다. 안정도 결과는 도 1에 요약된다. 도 1은 슬러리 상태의 EKB-569 용해가 산성 범위에서 더 현저했고 pH 8 이상에서 가장 안정했다. 이 결과는 상기에서 논의된 용액 안정도 결과에 기초하여 예상외의 것이다.
상기 안정도 연구에 기초하여, 염기성 부형제는 EKB-569를 안정화 하기위해 슬러리에서 결합됐다. 사용된 염기성 부형제는 아르기닌 및 트로메타민 같은 유기 물질, EDTA 테트라나트륨 같은 유기물의 염, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼슘 같은 무기염을 포함했다.
슬러리는 염기성 부형제 1% 용액 또는 현탁액 및 붕괴된 EKB-569 정제를 사용하여 제조됐다. 참고 문헌 슬러리는 붕괴된 EKB-569 정제 및 물을 사용하여 제조됐다. 상기 슬러리의 안정도는 56℃에서 실험됐다. 도 2는 슬러리 안정도 결과를 나타낸다. 모든 슬러리는 참고 문헌의 화합물에 비해 개선된 안정도를 나타냈다. 표 5는 EKB-569 입자 및 부형제를 함유하는 슬러리의 pH를 나타낸다. 슬러리의 pH는 모든 슬러리에 대해 8 이상이었다.
슬러리는 또한 트로메타민, 아르기닌 및 탄산나트륨 1% 용액을 사용하여 제조됐다. 도 3은 이들 슬러리에 대한 안정도 결과를 나타낸다. 결과는 모든 부형제가 여전히 슬러리로 부터 약제 용해를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 여러 슬러리에 대한 pH는 표 5에 열거된다. 이들 pH 값은 부형제 5% 용액을 사용하여 제조된 동일한 슬러리의 pH와 유사하다. 나아가 이 결과는 8 이상의 pH가 EKB-569 약제학적 조성물 안정도를 개선시킨다는 발견을 뒷받침했다.
각종 부형제 농도에서 붕해된 EKB-569 정제 및 염기성 부형제 용액/현탁액을 사용하여 제조된 부형제 슬러리의 pH
5% 부형제에서의 pH 1% 부형제에서의 pH 0.5% 부형제에서의 pH 0.1% 부형제에서의 pH
부형제용액 정제슬러리 부형제용액 정제슬러리 부형제용액 정제슬러리 부형제용액 정제슬러리
참조용(물) 6.23 7.85
트로메타민 10.87 9.75 10.51 9.43 9.99 8.98 9.98 8.5
아르기닌 11.23 1011 1091 9.62 10.57 9.41 10.18 8.61
탄산나트륨 11.5 10.91 11.31 10.59 11.21 10.43 10.99 9.8
중탄산나트륨 8.18 8.57 8.34 8.7 8.56 8.68 8.69 8.57
탄산칼슘 9.12 9.24 9.02 9.14 8.93 9.09 8.95 8.9
EDTA, 테트라나트륨 10.75 10.52 10.94 10.07 10.84 9.56 10.55 8.26
상기 결과에 기초하여, 염기성 부형제(아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘 및 탄산나트륨)를 EKB-569 정제 약제학적 조성물에 0.1%, 0.5% 및 1% 농도로 도입했다. 표 6은 1% 염기성 부형제를 함유하는 다른 정제 약제학적 조성물을 나타낸다. 이들 부형제 0.5% 및 0.1%를 함유하는 정제의 조성물이 동일하게 잔존한다. 미세결정성 셀룰로스의 양은 염기성 부형제 양의 변화를 고려하여 조절됐다. 정제는 과립화공정을 사용하여 제조됐다.
염기성 부형제a를 함유하는 각종 EKB-569 정제 약제학적 조성물의 구성.
성분 화학식 2 화학식 3 화학식 4 화학식b 5 화학식c 6 화학식d 7
EKB-569 7.143 7.143 7.143 7.143 7.143 7.143
미세결정성 셀룰로오스 46.357 46.357 46.357 46.357 46.357 46.357
락토오스, 무수물 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
녹말글리콜산나트륨 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
스테아르산마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
탄산나트륨 1.0 ---- ---- ---- ---- ----
탄산칼슘 ---- ---- ---- ---- 1.0 ----
트로메타민 ---- 1.0 ---- ---- ---- 1.0
아르기닌 ---- ---- 1.0 ---- ---- ----
EDTA, 테트라나트륨 ---- ---- ---- 1.0 ---- 0.1
a. 상기 표는 염기성 부형제 1%를 함유하는 정제의 조성물을 나타낸다. 이들 부형제 0.5% 및 0.1%를 함유하는 정제의 조성물은 동일하게 잔존한다. 미세결정 셀룰로스의 양은 염기성 부형제의 양의 변화를 고려하여 조절됐다.
b. EDTA, 테트라 나트륨은 단지 1%의 농도에서 정제를 제조하기 위해 사용됐다.
c. 탄산칼슘은 1.0%, 0.5% 및 1% 농도에서 사용됐다.
d. 본 약제학적 조성물은 염기성 부형제의 결합을 사용하여 제조됐고 건식 입자제조 공정(롤러 압축)에 의해 제조됐다.
정제는 40℃/75%RH에서 한달 동안 보관됐다. 본 약제학적 조성물에 대한 안정도 결과는 표 7에 나타난다. 결과는 여러 농도의 상기 염기성 부형제를 함유하는 정제가 참고 문헌의 약제학적 조성물보다 더 안정함을 나타냈다.
염기성 부형제를 0.1%, 0.5% 및 1% 농도로 함유하는 EKB-569 10㎎ 정제에서 EKB-569에 대한 총 불순물(TI)의 농도. 샘플들은 40℃/75%RH에서 한달 동안 고밀도 폴리-에틸렌(HDPE) 병에서 보관됐다.
총 불순물TI %
염기성 부형제 염기성 부형제 0.1% 염기성 부형제 0.5% 염기성 부형제 1.0%
참고용* 4.72 ---- ----
아르기닌 2.74 2.36 3.0
트로메타민 2.87 2.35 2.24
탄산나트륨 2.35 1.91 1.92
탄산칼슘 3.04 2.91 2.37
EDTA 3 ---- ----
*표 3에서 참고 문헌의 제제(염기성 부형제를 함유하지 않은).
또 다른 EKB-569 정제 약제학적 조성물은 EDTA 0.1% 및 트로메타민 1%를 사용하여 제조됐다. 40℃/75%RH에서 한달간의 안정도 결과는 본 약제학적 조성물이 총 불순물 2.37%를 가짐을 나타냈다. 이는 동일한 조건하에서 참고 문헌의 약제학적 조성물에 대해 얻은 결과(4.72%)보다 매우 적은 값이다.
EKB-569 25㎎ 캡슐제의 조성(안정도 결과는 하기 도면에 나타난다)
약제학적 조성물
성분 약제학적 조성물 A(% w/w) 약제학적 조성물 B(% w/w)
EKB-569 25 25
미세결정성 셀룰로오스 35 68
락토오스 34.5 ----
탄산나트륨 ---- 1
녹말글리콜산나트륨 5 5
스테아르산마그네슘 0.5 1.0
* 이전 연구는 락토오스가 EKB-569 약제학적 조성물의 안정도에 영향을 미치지 아니하였음을 주목한다.
이들 실험은 EKB-569 정제 약제학적 조성물 내에 하나 이상의 염기성 부형제(아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 EDTA)의 존재가 약제학적 조성물의 안정도를 개선시킴을 나타낸다.
화합물 10 및 11의 범주에 포함되는 본 발명의 화합물의 제조방법은 공정흐름도 B에 기술되어 있고, 여기서 Y, p, n 및 m은 상기 기술된 바와 같다. X는 사이클로알킬 또는, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. (R10)k의 부분은 동일하거나 상이할 수 있는 방향족 환 위에 1 내지 3의 치환기를 나타내며 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일의 그룹으로부터 선택되고; R11은 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위의 화학식에서,
q, m, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
공정흐름도 B에 개요된 연속 반응에 따라, 피리딘, 트리에닐아민 또는 N-메틸 몰핀같은 유기 기제의 존재하에 테트라하이드로푸란(THF)같은 내부 용매에서 화학식 8의 염산 또는 화학식 9의 혼합된 무수물(동일한 카복시산으로부터 제조된)중 어느 하나와 결합된 화학식 6의 화합물의 아실화는 화학식 11에 의해 나타난 본 발명의 화합물을 제공한다. 화학식 8 또는 9의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에, 이 화합물들은 라세미체로서 또는 본 발명의 화합물이 라세미체일 경우에 독립적인 R 또는 S 에난티오머로서 또는 R 및 S 광학활성 형태로서 각각 사용될 수 있다. 피리딘, 트리에닐아민 같은 기본 촉매의 존재하에 테트라하이드로푸란(THF)같은 내부 용매에서 화학식 7의 사이클릭 무수물과 결합된 화학식 6의 화합물의 아실화는 화학식 10에 의해 나타난 본 발명의 화합물을 제공한다. p가 0인 화학식 6의 화합물은 철, 알코올 내의 염화암모늄, 수용 화합물 내의 수소황산나트륨 기타 등등 같은 감소제로 니트로기를 감소시켜 니트로기가 치환된 방향족 화합물로 부터 제조될 수 있다.
공정흐름도 B
하기는 그 제조 방법이 미국 특허원 제6002008호 또는 그 이하에 기술된 본 발명의 화합물의 대표적인 실시예이다.
실시예 1: 1,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 2: 1,4-디히드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 3: 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 4: 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린-카보니트릴;
실시예 5: 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 6: 2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르;
실시예 7: 1,4-디히드로퀴놀린-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴;
실시예 8: 4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 9: 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 10: 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-퀴놀린카보니트릴;
실시예 11: N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드;
실시예 12: 3-카르브에톡시-4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린;
실시예 13: 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 14: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 15: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 16: 4-메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 17: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 18: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 19: 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 20: 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 21: 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 22: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 23: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 24: 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 25: 4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 26: 6-아니노-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 27: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 28: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 29: 7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 30: 7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 31: 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 32: 4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카로보니트릴;
실시예 33: 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 34: 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 35: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 36: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 37: 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 38: 8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 39: 4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 40: 6-니트로-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 41: 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;
실시예 42: 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 43: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 44: 4-디에틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 45: 4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 46: 4-디메틸아미노-부트-2-이노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드;
실시예 47: (이)-부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드;
실시예 48: 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
5-메톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐리드
아세트산 400㎖에 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아닐린 182.1g(1.0mol)의 용액이 환류하기 위해 가열됐다. 가열된 용액에 아세트 무수물 320㎖이 첨가됐다. 혼합물이 0.5시간 동안 환류됐고 이 후 얼음 위로 유출됐다. 고체 물질이 수집되고 물로 두 번 세척된뒤 농축된 NH4OH로 한번 세척(이 단계는 임의의 디-아세트산염을 모노-아세트산염으로 치환한다)된다. 고체 물질은 이 후 공기로 건조된다. 고체 물질은 비등하는 클로로포름 1400㎖에 용해되고, MgSO4 및 노라이트로 처리되고 가열동안 여과된다. 여과액은 비등되고 헥산 500㎖가 첨가됐다. 혼합물은 얼음 수조에서 냉각됐다. 고체 물질은 오렌지색 고체로서 생산물의 145.9g(65%)를 제공하며 수집됐다.
5-에톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐리드
DMF 1115㎖ 내에서 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐리드 186g(830mmol) 및 LiCL 105.5g(2.49mol)의 혼합물이 환류에서 12시간 동안 응축기를 사용하지 않고 기계적으로 혼합됐다. 검은 오렌지 용액은 실온으로 냉각됐고 이 후 밤새 유지됐다. 혼합 용액에 분말 K2CO3 114.65g(830mmol) 및 요오드화에틸 265.4㎖(3.32mol)이 첨가됐다. 혼합물은 혼합되며 천천히 가열됐다. 약 70¼℃에서 급속한 가스 분출이 계속 일어난다. 대부분의 가스가 분출된 후에, 가열은 환류 온도가 유지된다. 혼합물은 5시간 동안 환류되고 이 후 얼음물 위로 유출된다. 고체 물질은 수집되고, 물로 몇차례 세척되며 공기로 건조된다. 고체 물질은 비등하는 클로로포롬 2ℓ에서 용해되고, MgSO4로 처리되고 가열하는 동안 여과된다. 여과액은 비등되고 헥산 1.5ℓ로 희석된다. 혼합물은 냉각되고 고체 물질을 수집하여 황색 고체(53%) 105g를 수득한다.
2-아세틸아미노-4-에톡시-5-니트로-벤조산
물 5000㎖에 과망간산칼륨 217.3g 및 황산마그네슘 75.23g의 용액이 80℃로 가열됐다. 이 후 5-에톡시-2-메틸-4-니트로아세트아닐리드 119g(0.5moles)가 일부분으로 첨가됐다. 환류에서의 가열은 계속됐다. 약 45분(과망간산염 색깔이 사라지는 시간) 후에 추가적은 황산마그네슘 37.62g이 첨가됐고 이 후 과망간산칼륨 108.65g이 첨가됐다. 약 45분의 추가적인 환류(과망간산염 색깔이 사라지는 시간) 후에 반응물이 가열되며 여과됐다. 이산화망간 덩어리가 보유됐다. 농축된 염산에 의한 여과액의 산화는 생성물을 제공했다. 보유된 이산화망간은 물 2000㎖로 비등됐고, 여과됐다. 여과액의 산화는 추가적인 생성물을 제공했다. 상기 생성물은 결합됐고 요구된 생성물 68.19g(50.8%)을 제공하기 위해 건조됐다. 초기 물질은 아세톤으로 이산화망간으로부터 추출될 수 있었다.
3-에톡시-4-니트로아닐린
H2O 600㎖에 농축된 H2SO4 400㎖가 천천히 첨가됐다. 가열된 혼합물에 2-아세틸아미노-4-에톡시-5-니트로-벤조산 118.5g(0.44mol)이 첨가됐다. 혼합물은 혼합되며 110 내지 112℃로 가열됐다. 초기에 활발한 가스 방출이 있었다. 1시간 후에, 혼합물이 얼음 위로 유출됐다. 혼합물은 농축된 수산화암모늄에 의해 기본적으로 제조된다(발열 반응이 계속 발생했다). 혼합물은 실온으로 냉각됐고 고체 물질은 여과에 의해 수집됐다. 상기 고체 물질은 물 500㎖에 의해 몇차례 세척됐고 이 후 진공에서 건조됐고 따뜻한 아세트산에틸에 의해 몇차례 추출됐다. 상기 추출물은 여과됐고 용매를 제거하여 생성물 57.8g(71%)를 수득했다.
2-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐아미노)-4-에톡시-5-니트로-벤조산
톨루엔 210㎖에서 3-에톡시-4-니트로아닐린 58.96g(0.324moles) 및 에틸(에톡시메틸렌)시아노 아세테이트 77.22g(0.456moles)의 혼합물이 약 16시간 동안(밤새) 환류됐다. 반응물은 얼음 수조에서 냉각됐고 생성물은 여과됐다. 생성물은 에테르에 의해 세번 세척됐고 이 후 요구되 생성물 94.33g(95.8%)를 제공하기 위해 건조됐다. 본 화합물은 메틸 셀로솔브로 부터 약 80% 수율로 재결정화될 수 있다.
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올로 부터 재결정화된 황색 출발 물질 2-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐아미노)-4-에톡시-5-니트로-벤조산(37.5g, 0.123mol)이 질소하에 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 5ℓ용량 3-구 플라스크 내에서 환류하는 다우섬(Dowtherm)(256℃) 2.5ℓ에 고체로 첨가됐다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 1.25시간 동안 활발하게 혼합됐고 이 후 실온으로 냉각됐다. 76%의 수율로 회색이도는 희백색 고체로서 고리화된 생성물 7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 24.2g을 얻기 위해 농축된 반응 혼합물은 에테르 2ℓ로 희석됐고 여과됐으며 에테르로 세척됐다.
여과액은 에테르를 제거하기 위해 증발됐고 이 후 헥산으로 처리됐다. 결과 황색 침전물은 수집됐고, 더 많은 고리화된 생성물을 생성하기 위해 재활용될 수 있는 반응하지 않은 출발 물질 10 내지 15%를 얻기 위해 헥산으로 세척됐다. 결과 여과액은 헥산을 제거하기 위해 증발됐고 이 후 더 많은 고리화 반응물을 얻기 위한 다우섬을 재생하기 위한 착색된 불순물을 제거하기 위해 실리카겔의 얇은 패드를 통과했다.
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1ℓ용량의 둥근-바닥 플라스크 내에서, 니트로 화합물 7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(20g, 77mmol)이 질소하에서 2.5시간 동안 산염화인 120㎖로 환류됐다. TLC(에틸 아세테이트:헥산=1:1)는 잔존하는 출발 물질을 나타내지 않았다. 휘발성 물질은 순환하는 증발에 의해 제거됐고 50℃에서 톨루엔에 의해 분리하여 제거됐다. 고체 침전물을 함유하는 플라스크는 얼음 수조에서 냉각됐고 메틸렌 클로라이드 600㎖가 침전물을 용해시키기 위해 첨가됐다. 결과의 냉각된 메틸렌 클로라이드 용액이 얼음-냉각되고 포화된 탄산칼륨 용액(53.3g, 5eq) 250㎖의 활발하게 혼합된 용액 내로 첨가됐고 30분 동안 혼합됐다. 86.9%의 수율로 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 18.58g을 제공하기 위해 유기 층은 분리됐고, 세척됐으며 건조됐다.
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
이소-프로판올 900㎖ 내에서 4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(26.8g, 96.5mmol) 및 3-클로로-4-클루오로아닐린(14.05g, 96.5mmol)이 N2하에서 3.5시간 동안 환류됐다. TLC(에틸 아세테이트:헥산=1:1)는 잔존하는 출발 물질을 나타내지 않았다. 실온에서 밤새 유지된 후에, 염산염은 여과됐고 황색 염산염으로서 4-(3-클로로-4-플루오로-케닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 38.6g(95%)를 제공하기 위해 이소프로판올 및 에테르로 세척됐다.
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 히드로클로라이드(38.6g, 91.2mmol)이 철 분말 35.7g(638mmol)과 혼합됐다. 물 280㎖에 염화암모늄 43.9g(820mmol)의 용액이 첨가됐고 메탄올 985㎖이 첨가됐다. 혼합물은 질소하에서 TLC가 완전한 소멸을 나타내는 4시간 동안 기계적 교반으로 환류됐다. 반응 혼합물은 가열 여과됐고 고체 물질은 비등하는 메탄올 500㎖로 세척됐다. 결합된 여과물이 증발된 후에, 침전물이 따뜻한 에틸 아세테이트 1.5ℓ와 포화된 중탄산나트륨 용액 700㎖ 사이에서 분리됐다. 위해 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 노라이트로 처리했으며 여과 및 증발시켜, 고체를 수득하고, 이를 CHCl3-헥산으로부터 재결정화하여 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 29.0g(89%)을 저농도의 녹색 고체 물질로 수득한다.
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
메틸 클로라이드 36㎖ 내의 트리메닐실일 4-브로모-2-부테노에이트(제조: 합성 745 1983) 14.98g(63.17mmol)에 옥살일 클로라이드 8.82g(69.5mmol)이 첨가됐고, 건조된 DMF 1방울이 첨가됐다. 용액이 2시간 동안 혼합된 후에, 염산을 얻기 위해 용매는 증발됐고 사염화탄소와 분리하여 증류됐다.
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴(19.6g, 54.9mmol)이 질소하에 얼음 수조 내에서 무수물 THF 366㎖ 내의 N,N-디이소프로필에틸아민 11.46㎖(65.91mmol)과 혼합됐다. THF 183㎖에서 상기 제조된 염산 용액은 15분 이상 첨가됐고 이 후 0℃에서 30분 동안 혼합됐다. 반응 용기는 봉인됐고 냉동기에서 밤새 보관됐다.
반응 용액은 순환하여 증발됐고 침전물은 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에서 분리됐다. 오렌지색 고체 물질로서 미가공의 생성물 32g을 제공하기 위해 유기 층은 분리됐고, 세척됐고 황산마그네슘으로 건조됐으며 실리카겔의 얇은 층을 통과했다. 미가공 생성물은 메탄올 400㎖로 30분 동안 환류됐다. 76.5% 수율로 밝은 회갈색 고체 물질 21.3g을 제공하기 위해 실온으로 냉각한 후에, 고체 물질은 수집됐고 메탄올로 세척됐으며 헥산이 첨가됐다. 밝은 회갈색 고체 물질은 브로모 및 클로로 화합물의 혼합물이다. 더 많은 생성물이 모액으로부터 분리될 수 있다.
4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
브로모/클로로 화합물(19.88g, 39.53mmol)이 0℃에서 THF 800㎖에 용해됐고 THF 내에 일부분으로 디메틸아민 2M의 2당량이 첨가됐다. 반응 용액은 실온에서 밤새 혼합됐다. 디메틸아민의 또 다른 당량이 첨가됐다. 실온에서 밤새 혼합되 후에, 클로로 화합물 단 10%만이 반응하지 않았다.
반응 용액은 순환하여 증발됐고 침전물은 에틸 아세테이트와 포화 중탄산칼륨 사이에서 분리됐다. 오렌지색 유리 17g을 제공하기 위해 유기 층은 건도됐고, 여과됐으며 증발됐다. 미가공의 생성물은 아세톤에서 추출됐고 용리제로 아세톤을 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 정화됐다. 황색 유리 9.8g을 제공하기 위해 주된 부분이 결합되고 증발됐다. 황색 유리는 가열된 에틸 아세테이트 350㎖에서 용해됐고 농축된 용액으로 증발됐다. 재결정화를 돕기 위해 메탄올 몇방울이 첨가됐다. 실온에서 밤새 유지된 후에, 38.7% 수율로 순수한 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(융해점이 196 내지 198℃) 7.09g을 제공하기 위해 밝은 회갈색 결정은 여과됐다. 크로마토그래피 및 재결정화 단계에서 모액에 잔존하는 많은 생성물은 분리될 수 있다. 예상된 수득율은 약 60%이다.
실시예 1 내지 47의 화합물의 제조에 관한 세부사항은 1999년 12월 14일에 공고된 미국 특허공보 제6,002,008호에서 발견되고 본원에서 제조 단계는 참고 문헌과 일치한다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 당해 조성물의 pH를 8 이상으로 하기에 충분한 농도의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 사이클로알킬 또는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    (R10)k 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환 상의 1 내지 3개의 치환체를 나타내고,
    R11은 ,, , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
    n은 0 내지 1이고,
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고,
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이고,
    R7은 클로로 또는 브로모이고,
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고,
    k는 1 내지 3이고,
    q는 1 내지 3이고,
    m은 1 내지 3이고,
    p는 0 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 염기성 부형제가 중탄산나트륨, 탄산암모늄, 글리신, 아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 단독으로 또는 배합된 상태로 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 염기성 부형제가 아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 단독으로 또는 배합된 상태로 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8 내지 약 13.5인 안정화된 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8 내지 10인 안정화된 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8인 안정화된 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 50중량%를 구성하는 안정화된 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.25 내지 약 10중량%를 구성하는 안정화된 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.5 내지 약 5중량%를 구성하는 안정화된 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 제형, 반고체 또는 현탁액의 형태로 존재하는 안정화된 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 고체 투여 제형이 산제, 구형제, 캡슐제 또는 정제로 이루어지는 안정화된 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 고체 투여 제형, 반고형 또는 현탁액 형태가 즉시 방출되는 형태를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 고체 투여 제형, 반고형 또는 현탁액 형태가 지속적으로 방출되는 형태를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 고체 투여 제형이 장용제피된 안정화된 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 당해 조성물의 pH를 8이상으로 하기에 충분한 농도의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고,
    n은 0 내지 1이며;,
    Y는 NH이고,
    (R10)k는 수소, 메톡시 또는 에톡시이고,
    k는 1 내지 3이고,
    p는 0 내지 3이고,
    R11은 , , 또는 이다.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물.
  18. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 당해 조성물의 pH를 8 이상으로 하기에 충분한 양의 하나 이상의 염기성 부형제와 함께 건식 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화하여 약제학적 조성물을 형성함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 안정화방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 사이클로알킬 또는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    (R10)k 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 N-알킬카바모일, 탄소수 2 내지 12의 N,N-디알킬카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환상의 1 내지 3개의 치환체를 나타내고,
    R11은 ,, , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고,
    n은 0 내지 1이고,
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고,
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이고,
    R7은 클로로 또는 브로모이고,
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고,
    k는 1 내지 3이고,
    q는 1 내지 3이고,
    m은 1 내지 3이고,
    p는 0 내지 3이다.
  19. 제18항에 있어서, 염기성 부형제가 중탄산나트륨, 탄산암모늄, 글리신, 아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 단독으로 또는 배합된 상태로 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 염기성 부형제가 아르기닌, 트로메타민, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 단독으로 또는 배합된 상태로 포함하는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8 내지 약 13.5인 방법.
  22. 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8 내지 약 10인 방법.
  23. 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 8인 방법.
  24. 제18항에 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 50중량%를 구성하는 방법.
  25. 제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.25 내지 약 10중량%를 구성하는 방법.
  26. 제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기성 부형제 또는 염기성 부형제의 배합물이 당해 약제학적 조성물의 약 0.5 내지 약 5중량%를 구성하는 방법.
  27. 제18항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 고체 투여 제형, 반고형 또는 현탁액의 형태로 존재하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 고체 투여 제형이 산제, 구형제, 캡슐제 또는 정제로 이루어지는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 고체 투여 제형, 반고형 또는 현탁액 형태가 즉시 방출되는 형태를 포함하는 방법.
  30. 제27항, 제28항 및 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 제형, 반고형 또는 현탁액 형태가 지속적으로 방출되는 형태를 포함하는 방법.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서, 고체 투여 형태가 장용제피될 수 있는 방법.
  32. 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 당해 조성물의 pH를 8 이상으로 하기에 충분한 농도의 하나 이상의 염기성 부형제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고,
    n은 0 내지 1이며,
    Y는 NH이고,
    (R10)k는 수소, 메톡시 또는 에톡시이고,
    k는 1 내지 3이고,
    p는 0 내지 3이고,
    R11은 , , 또는 이다.
  33. 제18항에 있어서, 화합물이
    N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-2-프로펜아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-8-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐-아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드,
    4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는
    4-모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐-아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 포함하는 방법.
  34. 제18항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 4-디메틸아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드를 포함하는 방법.
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