RU2575829C2 - Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575829C2 RU2575829C2 RU2013100943/15A RU2013100943A RU2575829C2 RU 2575829 C2 RU2575829 C2 RU 2575829C2 RU 2013100943/15 A RU2013100943/15 A RU 2013100943/15A RU 2013100943 A RU2013100943 A RU 2013100943A RU 2575829 C2 RU2575829 C2 RU 2575829C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- salt
- pharmaceutical composition
- amount
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000000996 additive Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 5
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical group N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108060006698 EGF receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000001301 EGF receptors Human genes 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 3
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 3
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- SMNNDVUKAKPGDD-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1C(O)=O SMNNDVUKAKPGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-N-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-N-[(4R)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N Canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 Canertinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 Cell Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000009377 nuclear transmutation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике. Фармацевтическая композиция включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, кислотную добавку и инертный наполнитель. В качестве кислотной добавки используется альгиновая кислота или диоксид кремния. Технический результат обеспечивается повышением стабильности указанной композиции при хранении. 8 з.п. ф-лы, 19 пр., 7 табл., 4 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей производное соединение амида или его фармацевтически приемлемую соль, обладающей улучшенной устойчивостью при хранении.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует много систем передачи сигнала в клетках, которые функционально связаны друг с другом, чтобы управлять пролиферацией, ростом и апоптозом клеток (Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:689). Разрушение внутриклеточной системы управления генетическими факторами или факторами окружающей среды вызывает патологическое усиление или деструкцию передачи сигнала, приводящие к генерации опухолевой клетки (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, 100:57).
Протеинтирозинкиназы играют важные роли в такой внутриклеточной передаче сигнала (Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993), и их патологическая экспрессия или мутация часто наблюдались в раковых клетках. Протеинтирозинкиназа является ферментом, который катализирует транспортировку фосфорнокислой группы от АТФ до тирозина на субстратах белка. Многие белки рецептора фактора роста функционируют как тирозинкиназа, чтобы переносить клеточные сигналы. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами существенно для нормального управления клеточным ростом, но ненормальная передача сигнала, вызванная мутацией или чрезмерной экспрессией таких рецепторов, часто вызывает появление опухолевых клеток и рак.
Протеинтирозинкиназы были классифицированы на многие семейства в соответствии с их типами фактора роста, и фактор роста эпителиоцита (EGF), и рецептор EGF (EGFR), тирозинкиназа, в частности, были изучены подробно (Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341). EGFR тирозинкиназа, трансмембранный белок, составлена из рецептора и тирозинкиназы и доставляет внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные EGFR тирозинкиназы классифицируются, на основе их структурных особенностей, на EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-В3 и Erb-B4, каждая из которых может формировать гомодимерное или гетеродимерное комплексное соединение доставки сигнала вместе с другими подтипами. Было сообщено, что чрезмерная экспрессия двух или более таких гетеродимеров при злокачественных заболеваниях может привести к увеличенной трансмутации. Такая чрезмерная экспрессия часто наблюдается в злокачественных опухолях.
Гефитиниб или Эрлотиниб, разработанный как малые молекулы для ингибирования EGFR тирозинкиназ, выборочно и обратимо ингибирует EGFR (Erb-B1), подтип EGFR, и использовался в качестве терапевтического средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC). Лапатиниб, одобренный как терапевтическое средство для лечения рака молочной железы американским Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) в 2007 году, обратимо ингибирует как Erb-B1, так и Erb-B2 среди подтипов EGFR.
Кроме того, несколько лекарственных средств для ингибирования EGFR тирозинкиназы, например необратимо действующие ингибиторы, такие как Канертиниб, HKI-272, BIBW-2992 и PF00299804, и обратимые ингибиторы, такие как АЕЕ-788, СР24714, ARRY334543 и AV-412, в настоящее время являются объектом клинических испытаний. Эти ингибиторы разработаны, чтобы выборочно ингибировать Erb-B2, одновременно ингибировать два или более подтипа EGFR, включая Erb-B1, или EGFR и другие рецепторы.
По результатам клинических испытаний лечения NSCLC эти необратимо действующие ингибиторы показали улучшенную активность лекарственного средства по сравнению с обычными обратимыми ингибиторами. Однако такие препараты не дают значительных терапевтических эффектов пациентам, страдающим от резистентного к лекарственным средствам рака.
Вследствие этого существует непрерывная потребность в разработке нового лекарственного средства, эффективного при лечении такого резистентного рака по сравнению с обычными необратимо действующими ингибиторами, которое не вызывало бы неблагоприятных побочных эффектов. В соответствии с такой потребностью авторы настоящего изобретения разработали новое соединение, которое выборочно и эффективно ингибирует рост раковых клеток и развитие устойчивости к лекарственному средству, вызванной EGFR и мутантами EGFR, без побочных эффектов, как раскрыто в выложенной патентной заявке Кореи №2008-0107294.
Авторы настоящего изобретения также разработали различные формы композиции, включающей 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он формулы (I), раскрытой в выложенной патентной заявке Кореи №2008-0107294. Однако композиция, приготовленная с использованием обычных фармацевтически приемлемых добавок, показала пониженное количество соединения и облегченное формирование соединения формулы (II) (Примесь Е) во время периода хранения.
Чистота активного ингредиента является важным фактором для приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции. Лекарственные средства от рака, применяемые к пациентам, страдающим от рака и имеющим очень слабую иммунную систему, особенно обязаны включать активный ингредиент с максимальной чистотой. Примеси в лекарственном средстве, такие как продукты разложения финального фармацевтического продукта, вызванного различными факторами окружающей среды, такими как температура, влажность и свет, в дополнение к примесям, которые могут быть удалены в процессе подготовки активного ингредиента, могут вызывать различные побочные эффекты у пациентов, которые принимают это лекарственное средство.
Следовательно, авторы настоящего изобретения попытались улучшить стабильность соединения формулы (I) путем ингибирования образования любых примесей и нашли, что кислотная добавка эффективна для улучшения стабильности активного ингредиента согласно изобретению.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача данного изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, включающей производное соединение амида или его фармацевтически приемлемую соль, обладающей улучшенной стабильностью.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения разработана фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и кислотную добавку:
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Вышеупомянутые и другие задачи и особенности данного изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения в совокупности с сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают:
на Фиг. 1 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примерами 1-7 и Сравнительным примером 1;
на Фиг. 2 показана стабильность составов в соответствии с количеством кислотной добавки;
на Фиг. 3 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примером 1 и Сравнительными примерами 2-5; и
на Фиг. 4 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примерами 11 и 12 и Сравнительным примером 6.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, представляющую собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и кислотную добавку:
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может улучшить стабильность активного ингредиента, используя кислотную добавку и ингибируя формирование примеси. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, демонстрирует низкую стабильность из-за примесей, образующихся во время периода хранения. Однако фармацевтическая композиция по изобретению, приготовленная с использованием кислотной добавки, может более эффективно ингибировать образование примеси по сравнению с фармацевтической композицией, приготовленной путем уменьшения содержания воды или добавления специфического инертного наполнителя или стабилизатора в процессе приготовления.
Далее подробно описан каждый ингредиент фармацевтической композиции по изобретению.
(1) Активный ингредиент
Активный ингредиент, используемый в фармацевтической композиции данного изобретения, является 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-оном по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединение формулы (I) было раскрыто как новое соединение, которое может селективно и эффективно ингибировать рост раковых клеток и развитие устойчивости к лекарственному средству, вызванной EGFR и мутантами EGFR, не вызывая при этом неблагоприятных побочных эффектов (см. выложенную патентную заявку Кореи №2008-0107294).
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь этим, кислую соль неорганической кислоты или органической кислоты или соль металла. Предпочтительно примеры кислой соли неорганической кислоты могут включать соли соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или дисерной кислоты; примеры соли органической кислоты могут включать соли яблочной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, бесилиновой (бензолсульфоновой) кислоты, камсилиновой кислоты или эдисилиновой кислоты; а примеры солей металла могут включать соль кальция, соль натрия, соль магния, соль стронция или соль калия.
Количество активного ингредиента данного изобретения в диапазоне от 0,1 мг до 1,000 мг может быть включено в состав на 1 единицу рецептуры.
(2) Кислотная добавка
Кислотная добавка, используемая в фармацевтической композиции данного изобретения, может быть по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, состоящей из (1) органической кислоты С2-20 или жирной кислоты, имеющей группу СООН или SO3H; (2) неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из фосфорной кислоты, серной кислоты, борной кислоты и их смеси; и (3) любого материала, дающего pH от 1 до 6 при растворении или диспергировании в воде в концентрации 1-5% (масс./об.) в качестве фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.
Конкретные примеры кислотной добавки, имеющей группу СООН, могут включать, не ограничиваясь этим, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, эриторбовую (изоаскорбиновую) кислоту, молочную кислоту, пропионовую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, щавелевую кислоту, камсилиновую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, эдисилиновую кислоту, пальмитиновую кислоту или стеариновую кислоту.
Примеры материала, дающего pH от 1 до 6 при растворении или диспергировании в воде в концентрации 1-5% (масс./об.), могут включать, не ограничиваясь этим, альгиновую кислоту или SiO2.
В фармацевтической композиции по данному изобретению кислотная добавка может использоваться в количестве от 0,1 до 100 весовых частей, предпочтительно от 0,25 до 50 весовых частей, на 1 весовую часть соединения формулы (I).
Кислотная добавка может быть добавлена во время процесса влажного или сухого гранулирования соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (например, дезинтегрирующего агента, смазки, растворителя и т.п.), или даже после процесса гранулирования. Кроме того, она может быть добавлена к смеси соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя для прямого сжатия или заполнения капсулы.
(3) Другие ингредиенты
Фармацевтическая композиция данного изобретения может далее включать по меньшей мере один наполнитель, выбранный из растворителя, связывающего вещества, дезинтегрирующего агента и смазки. Примеры растворителя могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол, фосфорнокислый кальций и т.п.; примеры связывающего вещества могут включать повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и т.п.; примеры дезинтегрирующего агента могут включать кросповидон, натрий-кроскармеллозу, натрий-крахмалгликолят и т.п.; а примеры смазки могут включать стеарат магния, стеарат кальция, натрийстеарилфумарат и т.п.
Предпочтительно растворитель может использоваться в количестве от 20 до 80% вес., связывающее вещество может использоваться в количестве от 1 до 10% вес., дезинтегрирующий агент может использоваться в количестве от 1 до 30% вес., и смазка может использоваться в количестве от 0,5 до 5% вес., в расчете на общий вес состава.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть сформулирована для перорального введения. Представительные примеры состава для перорального введения могут включать порошки, таблетку, капсулу, гранулы или сироп, предпочтительно таблетку или капсулу, но не ограничены этим.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть покрыта субстратом для предотвращения контакта композиции с рукой или кожей пользователя. Покрывающий субстрат, используемый в данном изобретении, может включать покрывающий субстрат быстрого высвобождения, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, графт-полимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollocoat IR, BASF) и т.п.; тонкокишечный покрывающий субстрат, такой как сополимер (мета)акрилата (Eudragit, EVONIK), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетилцеллюлозы и т.п.; и покрывающий субстрат длительного высвобождения, такой как ацетилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилацетат и т.п. Покрывающий субстрат может использоваться в количестве от 1 до 50% вес., предпочтительно от 1 до 30% вес., в расчете на непокрытое ядро.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, не ограничивая его рамок.
Примеры 1-7: Приготовление таблетки, содержащей кислотные добавки
В соответствии с композицией, описанной в Таблице 1, таблетка, содержащая соединение формулы (I), была приготовлена при использовании соединения формулы (I) (Hanmi Pharm. Co., Ltd., Корея), маннитола, повидона (BASF, Германия), кросповидона (BASF, Германия), стеарата магния и одной или более кислотных добавок, таких как лимонная кислота, эриторбовая (изоаскорбиновая) кислота, фосфорная кислота, альгиновая кислота, стеариновая кислота и диоксид кремния. Кислотные добавки (лимонная кислота и фосфорная кислота), добавленные к влажной композиции гранулы, были растворены или диспергированы в воде, связывающем растворе. Кислотные добавки были просеяны через сито 30 меш (диаметр отверстий 0,59 мм), когда они были добавлены после грануляции или добавлены к смеси для прямого сжатия. Каждая из таблеток Примеров 1-7 была приготовлена в виде таблетки, имеющей твердость 6-12 кПа, с использованием таблеточной машины.
Таблица 1 | |||||||||
Примеры | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
Влажная гранула | Смесь | Соединение формулы (I) | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
Манитол | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 | ||
Связы-вающий раствор | Повидон | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
Лимонная кислота | - | 10 | - | - | |||||
Фосфорная кислота | 10 | ||||||||
Дистиллированная вода | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | ||
Смесь | Манитол | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | |
Кросповидон | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
Лимонная кислота | 10 | - | - | - | - | - | - | ||
Эриторбовая кислота | - | - | - | 10 | - | - | - | ||
Альгиновая кислота | - | - | - | - | 10 | 5 | 5 | ||
Стеариновая кислота | - | - | - | - | - | 5 | - | ||
Диоксид кремния | - | - | - | - | - | - | 5 | ||
Конечная смесь | Стеарат магния | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
Общий вес без дистиллированной воды | 210 | 210 | 210 | 210 | 210 | 210 | 210 |
Примеры 8-10: Приготовление таблетки, содержащей различные количества кислотной добавки
В соответствии с композицией, описанной в Таблице 2, каждая из таблеток Примеров 8-10 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1, за исключением того, что в качестве кислотной добавки использовалась лимонная кислота в различных количествах.
Таблица 2 | |||||
Примеры | |||||
8 | 9 | 10 | |||
Влажная гранула | Смесь | Соединение формулы (I) | 8 | 8 | 8 |
Маннитол | 98 | 98 | 98 | ||
Связывающий раствор | Повидон | 3 | 3 | 3 | |
Дистиллированная вода | 20 | 20 | 20 | ||
Смесь | Маннитол | 79 | 79 | 79 | |
Кросповидон | 10 | 10 | 10 | ||
Лимонная кислота | 2 | 5 | 20 | ||
Конечная смесь | Стеарат магния | 2 | 2 | 2 | |
Общий вес без дистиллированной воды | 202 | 205 | 220 |
Сравнительные примеры 1-5: Приготовление таблетки, содержащей некислотный антиоксидант или основной стабилизатор
В соответствии с композицией, описанной в Таблице 3, таблетка из Сравнительного примера 1 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1 без использования какой бы то ни было кислотной добавки. Далее, в соответствии с композицией, описанной в Таблице 3, каждая из таблеток Сравнительных примеров 2-5 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1 за исключением того, что вместо использования кислотной добавки в качестве некислого антиоксиданта использовался бутилгидрокситолуол (ВНТ) или токоферол, или в качестве основного стабилизатора использовался углекислый кальций (CaCO3) или меглумин.
Таблица 3 | |||||||
Сравнительные примеры | |||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||
Влажная гранула | Смесь | Соединение формулы (I) | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
Маннитол | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 | ||
Связывающий раствор | Повидон | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
Токоферол | - | 10 | - | - | - | ||
Дистиллированная вода | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | ||
Смесь | Маннитол | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | |
Кросповидон | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
Бутилгидрокситолуол | - | - | 1 | - | - | ||
Углекислый кальций | - | - | - | 10 | - | ||
Меглумин | - | - | - | - | 10 | ||
Конечная смесь | Стеарат магния | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
Общий вес без дистиллированной воды | 200 | 210 | 201 | 210 | 210 |
Примеры 11 и 12 и Сравнительный пример 6: Приготовление капсулы
В соответствии с композицией, описанной в Таблице 4, соединение формулы (I) и инертные наполнители были просеяны через сито 30 меш и затем смешаны. Смесь, содержащая 8 мг соединения формулы (I), была упакована в капсулу размера №0, чтобы приготовить каждую из капсул Примеров 11 и 12. Капсула Сравнительного примера 6 была подготовлена с использованием процедуры Примера 11 без добавления какой бы то ни было кислотной добавки.
Таблица 4 | |||
Пример 11 | Пример 12 | Сравнительный пример 6 | |
Соединение формулы (I) | 8 | 8 | 8 |
Маннитол | 97 | 97 | 97 |
Повидон | 3 | 3 | 3 |
Кросповидон | 10 | 10 | 10 |
Лимонная кислота | 10 | - | - |
Эриторбовая кислота | - | 10 | - |
Стеарат магния | 2 | 2 | 2 |
Общий вес смеси | 130 | 130 | 120 |
Экспериментальный пример 1: Оценка устойчивости при хранении каждого из составов Примеров и Сравнительных примеров
Чтобы оценить устойчивость при хранении составов, содержащих соединение формулы (I), приготовленных в соответствии с Примерами 1-12 и Сравнительными примерами 1-6, было измерено количество соединения формулы (II) (Примесь Е) как главного продукта разложения. Каждый состав был упакован с 1 г силикагеля в бутылку из ПЭНД (полиэтилен высокой плотности низкого давления) и хранился в камере (60°C), а количество Примеси Е измерялось четыре и восемь недель спустя. Результаты показаны в Таблицах 5-7 и на Фиг. 1-4.
Таблица 5 | ||||||||||
Примеры | ||||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
Первоначально (0 недель) |
0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
4 недели (60°C) | 0,06 | 0,05 | 0,04 | 0,07 | 0,13 | 0,15 | 0,18 | 0,30 | 0,19 | 0,05 |
8 недель (60°C) | 0,08 | 0,07 | 0,06 | 0,10 | 0,20 | 0,26 | 0,29 | 0,40 | 0,29 | 0,07 |
Таблица 6 | |||||
Сравнительный пример | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
Первоначально (0 недель) | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
4 недели (60°C) | 0,45 | 0,45 | 0,44 | 1,09 | 1,14 |
8 недель (60°C) | 0,88 | 0,63 | 0,61 | 1,98 | 2,32 |
Таблица 7 | |||
Пример 11 | Пример 12 | Сравнительный пример 6 | |
Первоначально (0 недель) | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
4 недели (60°C) | 0,07 | 0,07 | 0,49 |
8 недель (60°C) | 0,10 | 0,11 | 0,96 |
Как показано в Таблицах 5-7 и на Фиг. 1-4, образование Примеси Е было уменьшено приблизительно в 4-10 раз или более, и, таким образом, устойчивость при хранении составов, содержащих соединение формулы (I), была улучшена путем добавления к составам одной или более кислотных добавок. Согласно руководящим принципам Международной конференции по вопросам гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком (ICH), пределы неизвестных примесей и известных примесей соответственно предписаны как 0,2% и 0,5%. В этом отношении добавление одной или более кислотных добавок может улучшить стабильность таблеток и капсул, содержащих соединение формулы (I), и, таким образом, можно ожидать превосходной устойчивости при хранении.
Однако некислотный антиоксидант (бутилгидрокситолуол или токоферол) или основной стабилизатор (углекислый кальций (CaCO3) или меглумин), обычно используемый в качестве фармацевтического стабилизатора, не улучшал стабильность или имел нежелательные влияния на стабильность.
В то время как изобретение было описано относительно вышеупомянутых определенных воплощений, необходимо понимать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в рамки изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:
кислотную добавку и инертный наполнитель,
где кислотная добавка является альгиновой кислотой или SiO2; и
где соединение формулы (I) содержится в количестве от 0,1 мг до 1000 мг на 1 единицу композиции, и кислотная добавка содержится в количестве от 0,1 до 100 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I), предпочтительно в количестве от 0,25 до 50 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I).
кислотную добавку и инертный наполнитель,
где кислотная добавка является альгиновой кислотой или SiO2; и
где соединение формулы (I) содержится в количестве от 0,1 мг до 1000 мг на 1 единицу композиции, и кислотная добавка содержится в количестве от 0,1 до 100 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I), предпочтительно в количестве от 0,25 до 50 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I).
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемая соль является солью неорганической кислоты, солью органической кислоты или солью металла.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой соль неорганической кислоты является солью соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или дисерной кислоты; соль органической кислоты является солью яблочной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, бесилиновой кислоты, камсилиновой кислоты или эдисилиновой кислоты; а соль металла является солью кальция, солью натрия, солью магния, солью стронция или солью калия.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая изготовлена в форме капсулы или таблетки.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой инертный наполнитель выбран из группы, состоящей из растворителя, связывающего вещества, дезинтегрирующего агента, смазки и их смеси.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой растворитель содержится в количестве от 20 до 80 вес.%, связывающее вещество содержится в количестве от 1 до 10 вес.%, дезинтегрирующий агент содержится в количестве от 1 до 30 вес.% или смазка содержится в количестве от 0,5 до 5 вес.%, в расчете на общий вес состава.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая покрыта субстратом, обеспечивающим быстрое высвобождение, кишечнорастворимым покрытием, покрывающим субстратом, обеспечивающим замедленное высвобождение, или их смесью.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой субстрат, обеспечивающий быстрое высвобождение, является гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливиниловым спиртом, графт-полимером полиэтиленгликоля и поливинилового спирта или их смесью; кишечнорастворимое покрытие является сополимером (мета)акрилата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, фталатом ацетилцеллюлозы или их смесью; и покрывающий субстрат, обеспечивающий замедленное высвобождение, является ацетилцеллюлозой, этилцеллюлозой, поливинилацетатом или их смесью.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой покрывающий субстрат используется в количестве от 1 до 50 вес.%, в расчете на вес непокрытого ядра.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100055549A KR101217526B1 (ko) | 2010-06-11 | 2010-06-11 | 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
KR10-2010-0055549 | 2010-06-11 | ||
PCT/KR2011/004271 WO2011155793A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-06-10 | Pharmaceutical composition comprising amide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013100943A RU2013100943A (ru) | 2014-07-20 |
RU2575829C2 true RU2575829C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2671843C2 (ru) * | 2013-01-28 | 2018-11-07 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA000047B1 (ru) * | 1995-06-13 | 1998-04-30 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения |
RU2198879C2 (ru) * | 1996-09-25 | 2003-02-20 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA000047B1 (ru) * | 1995-06-13 | 1998-04-30 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Оральная композиция, содержащая s(+)- этодолак, и способ ее получения |
RU2198879C2 (ru) * | 1996-09-25 | 2003-02-20 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"ХИМИЧЕСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ", РЕД. КНУНЯНЦ, М.:"СОВЕТСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ", 1990, СТР.517-518. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2671843C2 (ru) * | 2013-01-28 | 2018-11-07 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2011262662B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR20050049541A (ko) | 염기성 부형제를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물 | |
KR20120064141A (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
ES2729677T3 (es) | Esferoides de fármacos recubiertos y sus usos para eliminar o reducir condiciones, como la emesis y la diarrea | |
BR112013030456B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo pozitinib e lubrificante de sal não metálico, método para preparar uma formulação da dita composição e método para estabilizar a dita composição | |
KR102230721B1 (ko) | 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법 | |
KR20140093230A (ko) | 즉시 방출 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-n-[5-(4-메틸-1h-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 제제 | |
RU2575829C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая производное амида или его фармацевтически приемлемую соль | |
JP7370126B2 (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 | |
JP7370125B2 (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 | |
MX2015006122A (es) | Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de la enzima de conversion de angiotensina y un bloqueador del canal de calcio. | |
CN102139109A (zh) | 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物 | |
KR20110097168A (ko) | 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 | |
WO2021136089A1 (zh) | 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法 | |
RU2479310C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения | |
WO2010140992A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing rosuvastatin calcium | |
KR102065090B1 (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 | |
TW201607568A (zh) | 包含1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇鈉之醫藥劑型 | |
RU2547574C2 (ru) | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления | |
TWI515186B (zh) | 治療腫瘤疾病的醫藥組成物 | |
JP2022104836A (ja) | エゼチミブ及びロスバスタチンを含む錠剤 | |
JP2020075923A (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 | |
JP2019059685A (ja) | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 | |
EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения | |
EP2543363A1 (en) | Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts |