TWI515186B

TWI515186B - 治療腫瘤疾病的醫藥組成物

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Publication number: TWI515186B
Application number: TW099136656A
Authority: TW
Inventors: 孫飄揚; 袁開紅
Original assignee: 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2016-01-01
Also published as: TW201217357A

Description

治療腫瘤疾病的醫藥組成物

本發明涉及治療腫瘤疾病的醫醫藥組成物，特別是含有N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽，或含有N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的醫藥組成物，製備該醫藥組成物的方法和該醫藥組成物在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

癌症是嚴重危害人類健康的常見病、多發病。一直以來，臨床上常用的癌症化療藥物主要是細胞毒性藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。近年來，隨著對腫瘤生物學特性的進一步認識，發現了幾種新的抗腫瘤靶點，其中酪胺酸激酶已經成為目前開發新一代抗腫瘤藥物的重要靶點。酪胺酸激酶是細胞信號傳導通路的關鍵蛋白質，蛋白酪胺酸激酶可分為受體型和非受體型。受體酪胺酸激酶都是由含有配體結合位點的細胞外結合域、單次跨膜的疏水α螺旋區、含有酪胺酸蛋白激酶活性的細胞內結構域這三部分組成。當配體與細胞外結合域結合後，將生長因子信號從細胞外傳入細胞內，這一程序控制著細胞的許多生理功能如細胞生長、血管生成以及凋亡抑制等。在惡性腫瘤中，該信號通路與腫瘤的生長及轉移關係密切。

血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪胺酸激酶就是受體酪胺酸激酶中的一種，其在人腫瘤，尤其是神經膠質瘤和癌中，表達出高濃度，在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內皮生長因數(VEGF)是體內最主要的促進血管生成的因數。VEGF與位於內皮細胞的血管內皮生長因數受體(VEGFR)結合後導致多種血管生成的反應，如細胞增殖、遷移、血管通透性增加、內皮細胞前體從骨髓移出。

VEGF和更多特殊的VEGF-A在人類中以三種異構體(經由改變並接)的形式存在，它們的命名根據胺基酸基團的數位來決定：VEGF 121,VEGF 165和VEGF189。這三種異構體根據與肝素的結合和擴散性有不同的官能性。胎盤生長因素(PIGF)僅與VEGF-R 1 /F1 t-1結合。

VEGF的表達是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992,359,843)和細胞素、生長因素多樣性引起的，例如白細胞介素-1，白細胞介素-6，表皮生長因素和變態生長因素α、變態生長因素β。

VEGF受體膜邊界存在於活躍的內皮細胞表面，並控制了細胞內酪胺酸激酶轄區，這對於細胞內信號的傳導是很必要的。有理論說VEGF二聚體是由兩個受體分子聚合而成，它引起了受體細胞內部分自身磷酸化以及隨之的SH2抑制性蛋白質的連接。磷脂酶C、磷脂醯肌醇-3激酶和鳥苷三磷酸酶活性蛋白質(GAP)的後續磷酸化已被證明。

表皮生長因數受體(EGFR)為上皮細胞表面表達的170千道爾頓(kDa)膜結合蛋白質。EGFR屬於蛋白質酪胺酸激酶的生長因數受體家族。EGFR為生長促進致癌基因erbBErbB或erbB1的蛋白質產物，其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個成員，據信在人類許多癌症的發生和發展中起關鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質細胞瘤中觀察到了EGFR增強的表達。致癌基因的ERBB家族編碼四種結構上相關的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報告腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表達與疾病的復發和患者預後差相關，以及與療法的回應相關(L. Harris等，1999，Int. J. Biol. Markers，14：8-15和J. Mendelsohn和J. Baselga，2000，Oncogene，19：6550-6565)。

EGF或TGF-α與EGFR的結合啟動信號轉導通路並且導致細胞增殖。EGFR分子的二聚、構型變化和內化起傳導細胞內信號的作用，引起細胞生長調節。影響生長因子受體功能調節或導致受體和/或配體過度表達的遺傳學改變，引起細胞增殖。另外，已經確定EGFR在細胞分化、細胞運動性的增強、蛋白質分泌、新血管形成、癌細胞對化學治療劑和放射線的入侵、轉移和耐藥性方面起作用(M. -J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.,6：4760-4763)。

目前已陸續研發出了一些酪胺酸激酶抑制劑，其中VEGFR的小分子抑制劑包括近年來最令人矚目的諾華(Novartis)/先靈公司研發的治療結直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib(PTK787)及2006年上市的輝瑞公司的治療胃腸間質腫瘤和晚期腎細胞癌的多靶點抑制劑Sunitinib Malate(SU11248)。其中EGFR酪胺酸激酶抑制劑包括由OSI制藥、Genentech和羅氏三公司共同開發的抗腫瘤靶向藥物厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva^TM，特羅凱，埃羅替尼)和由AstraZeneca開發並上市的吉非替尼(Gefitinib，Iressa^TM，易瑞沙)。厄洛替尼通過抑制EGFR-1的酪胺酸激酶活性而阻止該受體介導的細胞內信號傳導途徑，由此阻止腫瘤細胞生長並最終呈現抗腫瘤作用。吉非替尼通過競爭細胞表面的表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR-TK)催化區域Mg-ATP結合位元點，阻斷EGFR生成信號傳導至細胞內抑制EGFR與配體結合後受體發生磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號通路如P13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下調，從而阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，並可誘導腫瘤細胞的凋亡。

具有以下結構式的N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺是化合物A，它是一種VEGFR抑制劑，該化合物及其各種鹽的有關資訊公開於中國專利申請號02138671.4及200810146951.1中。

發明人經過大量實驗發現，化合物A或其藥學上可接受的鹽和EGFR酪胺酸激酶抑制劑類化合物的聯用具有很強的協同抗腫瘤活性，實現了抗腫瘤活性的增強。特別是化合物A或其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽，或化合物A或其藥學上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學上可接受的鹽併用時效果更好。因此，本發明的技術目的是提供一種抗腫瘤效果更好的醫藥組成物。

因此，本發明的第一方面提供了一種治療腫瘤疾病的醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽和化合物A或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物含有治療有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽和化合物A或其藥學上可接受的鹽，其中厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽與化合物A或其藥學上可接受的鹽的重量比為1:1至1:20，吉非替尼或其藥學上可接受的鹽與化合物A或其藥學上可接受的鹽的重量比為1:1至1:20，其中化合物A是N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺，結構式如下：

特別地，該化合物A或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為100至1000 mg，該厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為37.5至450 mg，該吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為62.5至750 mg；該醫藥組成物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑或緩釋微丸，該醫藥組成物是以一日一次、一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物；該藥學上可接受的鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。

本發明的第二方面涉及如上所述的醫藥組成物的製備方法，其中所述方法為濕法粒化法和乾法粒化法。

本發明的第三方面涉及如上所述的醫藥組成物在製備治療人腫瘤疾病的藥物中的用途。特別地，所述的腫瘤為肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、皮膚癌、表皮樣癌或結腸癌。換言之，本發明涉及用於醫學給藥化合物A或者其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽，或化合物A或者其藥學上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的組合物及其固定劑量組合的劑型。所述劑型為適於口服的劑型，例如可以為粉劑或者固體形式，並且包括片劑、膠囊、小袋等等。具體的固體劑型涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼或者其藥學上可接受的鹽或含有化合物A或者其藥學上可接受的鹽和吉非替尼或者其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的片劑。

本發明還提供了通過乾法粒化法或者濕法粒化法製備化合物A或其鹽和厄洛替尼或其鹽或化合物A或其鹽和吉非替尼或其鹽的固定劑量組合的醫藥組成物的方法。

本發明的另一方面提供了本發明醫藥組成物在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途，該用途包括給予需要該治療的主體治療有效量的本發明的醫藥組成物。該腫瘤非限制性地包括如下的腫瘤：肺癌(包括小細胞和非小細胞肺癌和肺腺癌)、膀胱癌(包括快速和轉移性膀胱癌)、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、表皮樣癌、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌，惡性黑色素瘤)或結腸癌(包括結腸直腸癌)。

在本發明的一個具體實施方案中，醫藥組成物包含：(1)化合物A或者其藥學上可接受的鹽，為第一種活性藥物成分；(2)厄洛替尼或吉非替尼或其鹽，為第二種活性藥物成分；和(3)潤滑劑或者助流劑。在本發明該方面的具體實施方案中，醫藥組成物還可以含有一種或者多種賦形劑，該賦形劑選自一種或者多種黏合劑(結合劑)、一種或者多種稀釋劑、一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑、一種或者多種崩解劑或一種或者多種抗氧化劑。

化合物A、厄洛替尼或吉非替尼的藥學上可接受的鹽包括但不限於，磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。

合併入本發明醫藥組成物中的化合物A或者其鹽的每人每日用量範圍為100毫克至1000毫克。個別的每人每日用量為100、250、500、750或1000毫克的化合物A或者其鹽。

合併入本發明固定劑量組合中的厄洛替尼或其鹽的每人每日用量為37.5毫克至450毫克，個別的每人每日用量為37.5、75、150、300和450毫克，吉非替尼或其鹽的人日用劑量為62.5毫克至750毫克，個別的每人每日用量為62.5、125、250、500和750毫克。厄洛替尼或吉非替尼或其鹽的這些每日用量表示在中國和/或美國批准用於市售治療腫瘤的每日用量。

在本發明的固定劑量組合中，化合物A或者其鹽和厄洛替尼或其鹽或化合物A，或者其鹽和吉非替尼或其的鹽人日用劑量的具體實施方案如下：

化合物A或其鹽(mg)100，250，500，750，1000

厄洛替尼或其鹽(mg)37.5，75，150，300，450

吉非替尼或其鹽(mg)62.5，125，250，500，750。

本發明的醫藥組成物可以是任何治療有效量的化合物A或其鹽和任何治療有效量的厄洛替尼或其鹽或化合物A或其鹽和吉非替尼或其鹽的組合物，例如：100+37.5，100+150，100+450，250+37.5，250+150，250+450，500+150，500+300，750+150或250+62.5，250+250，250+500，500+125，500+250，750+250等等。

本發明的醫藥組成物通過濕法粒化法或乾法粒化法進行製備。在一個實施方案中，醫藥組成物通過濕法粒化法進行製備。在進行濕法粒化中，可以應用高剪切粒化或者流化床粒化。在一種實施方案中，使用流化床粒化具有使得片劑具有更高徑向強度的優點。

可以將通過乾法粒化法或者濕法粒化法獲得的醫藥組成物壓縮成片劑、封裝或者計量入小袋中。

醫藥組成物含有一種或者多種潤滑劑或者助流劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油或其混合物。較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實例包括膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石。

本發明的醫藥組成物視需要含有一種或者多種黏合劑。黏合劑的實例包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥乙基纖維素、澱粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。較佳的黏合劑是聚乙烯吡咯烷酮。

本發明的醫藥組成物還可以視需要含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。較佳的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMC Corporation製造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。

本發明的醫藥組成物還可以視需要含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMC Calcium)。在一種實例中，崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-di-sol”獲得。

本發明的醫藥組成物還可以視需要含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯紮氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實例包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

可以視需要將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實例中，抗氧化劑為BHT或者BHA。

本發明醫藥組成物的較佳劑型是經由壓縮方法製備的片劑。該片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其他著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其他著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其他適宜的即時釋放塗覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末混合物的。

最後，如果需要，可以加入甜味劑和/或增香劑。

本發明的藥物片劑組合物還可以含有一種或者多種另外的選自多種藥物製劑領域已知的賦形劑中的製劑成分。根據對藥物組合的期望的性能，基於它們在製備片劑組合物中的已知用途，可以單獨或者聯合選擇任意種成分。該成分包括但不限於稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、香料、增香劑、甜味劑和/或防腐劑。

在此使用的術語“片劑”指包括所有形狀和大小的壓縮藥物劑量製劑，無論塗覆與否。可以用於塗覆的物質包括羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑、著色劑和增香劑。

本發明還提供了經由口服給藥需要該治療的主體治療有效量的本發明固定劑量組合醫藥組成物治療腫瘤的方法。在一種實例中，需要所述治療的主體是人類。在另一實例中，醫藥組成物為片劑的形式，也可以是膠囊劑形式。

含有固定劑量組合的醫藥組成物可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥。

以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。實施例僅僅是為了例證說明的目的而給出，並不意圖將其視為對本發明的限制，其可能存在多種不悖離本發明精神和範圍的變化。

實施例1、化合物A甲磺酸鹽的製備

在5L反應瓶中，投入化合物A 170g(0.428mol)，甲烷磺酸42.5g(0.442mol)，95%異丙醇水溶液2.55L，在氮氣保護並避光條件下攪拌加熱至全溶，得淡黃色透明溶液，趁熱過濾，冷卻析晶至室溫後過濾，異丙醇洗，真空乾燥，得白色針狀晶體180.2g(0.365mol)，收率85.4%。

在5L反應瓶中，投入化合物A 180.2g，95%異丙醇水溶液2.52L，氮氣保護並避光條件下攪拌加熱至全溶，趁熱過濾，濾液冷卻析晶至室溫，過濾，異丙醇洗，真空乾燥，得白色針狀晶體161.5g，收率89.6%。熔程：193.5至195℃。

實施例2、化合物A馬來酸鹽與鹽酸厄洛替尼複方片劑

處方　每片含：

化合物A馬來酸鹽750mg(以化合物A計)

鹽酸厄洛替尼　150mg

微晶纖維素　120mg

2%澱粉漿　適量

硬脂酸鎂　5mg

製備方法：將化合物A馬來酸鹽，鹽酸厄洛替尼，微晶纖維素混勻，用2%澱粉漿濕法粒化。乾燥，加入硬脂酸鎂，混勻壓片。

實施例3、化合物A甲磺酸鹽與鹽酸厄洛替尼複方片劑

處方　每片含：

化合物A甲磺酸鹽　400mg(以化合物A計)

鹽酸厄洛替尼　150mg

微晶纖維素　120mg

2%澱粉漿　適量

硬脂酸鎂　5mg

製備方法：將化合物A甲磺酸鹽，鹽酸厄洛替尼，微晶纖維素混勻，用2%澱粉漿濕法粒化。乾燥，加入硬脂酸鎂，混勻壓片。

實施例4：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人非小細胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人非小細胞肺癌A549細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表1：

表1：口服(p. o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人非小細胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的療效

d0：第一次給藥時間；dn：第一次給藥後21天；TV：腫瘤體積；RTV：相對腫瘤體積；*P<0.01相較於對照組。

實施例5：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人結腸癌HT-29細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表2：

表2：口服(p.o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效

實施例6：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人肺癌NCI-H460細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為30mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表3：

表3：口服(p.o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效

實施例7：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人表皮樣癌A431裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人表皮樣癌A431細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A鹽酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A鹽酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表4：表4：口服(p.o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人表皮樣癌A431裸小鼠移植瘤的療效

實施例8：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人惡性黑色素A375裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人惡性黑色素A375細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A鹽酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A甲鹽酸鹽，給藥劑量為30mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表5：

表5：口服(p.o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人惡性黑色素A375裸小鼠移植瘤的療效

d0：第一次給藥時間；dn：第一次給藥後21天；TV：腫瘤體積；RTV：相對腫瘤體積；*P<0.01相較於對照組。(表中的數字890懷疑應該是8.90)

實施例9：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人肝癌Bel-7402細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A馬來酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A馬來酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表6：

表6：口服(p.o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人肝癌Be1-7402裸小鼠移植瘤的療效

實施例10：不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人腎癌Caki-1裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人腎癌Caki-1細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按鹽酸厄洛替尼，鹽酸厄洛替尼：化合物A馬來酸鹽分別為1：1，1：2.5，1：5，1：7.5，1：10，1：15，1：20，化合物A馬來酸鹽，給藥劑量為20mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表7：

表7：口服(p. o)不同比例厄洛替尼和化合物A醫藥組成物對人腎癌Caki-1裸小鼠移植瘤的療效

實施例11、化合物A馬來酸鹽與吉非替尼複方片劑

處方　每片含：

化合物A馬來酸鹽　750mg(以化合物A計)

吉非替尼　250mg

微晶纖維素　120mg

2%澱粉漿　適量

硬脂酸鎂　5mg

製備方法：將化合物A馬來酸鹽，吉非替尼，微晶纖維素混勻，用2%澱粉漿濕法粒化。乾燥，加入硬脂酸鎂，混勻壓片。

實施例12、化合物A甲磺酸鹽與吉非替尼複方片劑

處方　每片含：

化合物A甲磺酸鹽　400mg(以化合物A計)

吉非替尼　125mg

微晶纖維素　120mg

2%澱粉漿　適量

硬脂酸鎂　5 mg

製備方法：將化合物A甲磺酸鹽，吉非替尼，微晶纖維素混勻，用2%澱粉漿濕法粒化。乾燥，加入硬脂酸鎂，混勻壓片。

類似的，通過調節複方中化合物A或其鹽，厄洛替尼或其鹽的用量，來製備含有不同比例的兩種活性成分的複方，例如厄洛替尼或其鹽與化合物A或其鹽的比例為1：1至1：20，例如1:1、1:2.5、1:5、1:7.5、1:10、1:15、1:20等等。

或者，通過調節複方中化合物A或其鹽，吉非替尼或其鹽的用量，來製備含有不同比例的兩種活性成分的複方，例如吉非替尼或其鹽與化合物A或其鹽的比例為1:1至1：20，例如1:1、1:3、1:6、1:9、1:12、1:15、1:20等等。

實施例13：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人非小細胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人非小細胞肺癌A549細胞，待腫瘤生長至100-300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1//2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表8：

表8：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人非小細胞肺癌A549裸小鼠移植瘤的療效

實施例14：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人結腸癌HT-29細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表9：

表9：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效

實施例15：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人肺癌NCI-H460細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A甲磺酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A甲磺酸鹽，給藥劑量為20mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表10：

表10：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人肺癌 NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效

實施例16：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人表皮樣癌A431裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人表皮樣癌A431細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A鹽酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A鹽酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表11：

表11：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人表皮樣癌A431裸小鼠移植瘤的療效

實施例17：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人惡性黑色素A375裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人惡性黑色素A375細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A鹽酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A鹽酸鹽，給藥劑量為20mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表12：

表12：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人惡性黑色素A375裸小鼠移植瘤的療效

d0：第一次給藥時間；dn：第一次給藥後21天；TV：腫瘤體積；RTV：相對腫瘤體積；*P<0.01相較於對照。

實施例18：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人肝癌Bel-7402細胞，待腫瘤生長至100-300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A馬來酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A馬來酸鹽，給藥劑量為30mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表13：

表13：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效

實施例19：不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人腎癌Caki-1裸小鼠移植瘤的療效比較

裸小鼠皮下接種人腎癌Caki-1細胞，待腫瘤生長至100至300mm³後，將裸小鼠隨機分為10個組，每組6隻動物。給藥方案：在d0-4，d7-11，d14-18天按吉非替尼，吉非替尼：化合物A馬來酸鹽分別為1：1，1：3，1：6，1：9，1：12，1：15，1：20，化合物A馬來酸鹽，給藥劑量為40mg/kg/天，口服給藥。每週測腫瘤體積2至3次，稱鼠體重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²(其中a、b分別表示長、寬)，結果見表14：

表14：口服(p.o)不同比例吉非替尼和化合物A醫藥組成物對人腎癌Caki-1裸小鼠移植瘤的療效

Claims

一種治療腫瘤疾病的醫藥組成物，其特徵在於該醫藥組成物含有治療有效量的厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽和化合物A或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物含有治療有效量的吉非替尼或其藥學上可接受的鹽和化合物A或其藥學上可接受的鹽，其中厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽與化合物A或其藥學上可接受的鹽的重量比為1：1至1：10，吉非替尼或其藥學上可接受的鹽與化合物A或其藥學上可接受的鹽的重量比為1：3至1：9，其中化合物A為N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺，結構式如下：
如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該化合物A或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為100至1000mg。
如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為37.5至450mg，該吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的每人每日用量為62.5至50mg。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物的劑型為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑或緩釋微丸。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物是以一日一次、一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的醫藥組成物，其中該藥學上可接受的鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。
一種申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該方法為濕法粒化法和乾法粒化法。
一種申請專利範圍第1至6項中任一項所述的醫藥組成物在製備治療人腫瘤疾病的藥物中的用途。
如申請專利範圍第8項所述的用途，其中該腫瘤為肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、皮膚癌、表皮樣癌或結腸癌。