JP5852105B2 - アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含み、貯蔵安定性が改善された医薬組成物に関連する。

細胞の増殖、成長およびアポトーシスを制御し、互いに機能的に連結した多くのシグナリング伝達システムが細胞には存在する（Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:689）。遺伝学的または環境的な因子による細胞内制御システムの停止により、腫瘍細胞の発生に繋がるシグナル伝達の増強または破壊が引き起こされる（Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, 100:57）。

タンパク質チロシンキナーゼはこのような細胞内シグナリング伝達において重要な役割を果たし（Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993）、その異常な発現または突然変異が癌細胞でよく見られる。タンパク質チロシンキナーゼはＡＴＰのリン酸基を基質であるタンパク質のチロシンに輸送する酵素である。多くの増殖因子受容体タンパク質はチロシンキナーゼとして機能し、細胞シグナルを伝達する。増殖因子とその受容体間の相互作用は細胞増殖の正常な制御に必須であるが、このような受容体の突然変異または過剰な発現により引き起こされる異常なシグナル伝達により腫瘍細胞および癌が誘導される。

タンパク質チロシンキナーゼはその増殖因子の種類により多くのファミリーに分類され、特に上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）およびそのＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼが活発に研究されてきた（Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは膜貫通タンパクであり、受容体およびチロシンキナーゼを含み、細胞膜を貫通して細胞外シグナルを細胞の核に伝達する。様々なＥＧＦＲチロシンキナーゼがその構造的特徴に基づきＥＧＦＲ（Ｅｒｂ−Ｂ１）、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｅｒｂ−Ｂ３およびＥｒｂ−Ｂ４に分類されており、そのそれぞれが別のサブタイプとホモ二量体またはヘテロ二量体のシグナル伝達複合体を形成することが出来る。悪性疾患における２つまたはそれ以上のこのようなヘテロ二量体の過剰発現により悪性化が上昇することが報告されている。このような過剰な発現は悪性腫瘍においてよく観察される。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するための低分子として開発されたゲフィチニブまたはエルロチニブは、ＥＧＦＲのサブタイプであるＥＧＦＲ（Ｅｒｂ−Ｂ１）を選択的かつ可逆的に阻害し、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療薬として用いられてきた。ラパチニブは乳癌の治療剤としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）により２００７年に認可されたものであり、ＥＧＦＲサブタイプの内、Ｅｒｂ−Ｂ１およびＥｒｂ−Ｂ２の両方を可逆的に阻害する。

また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するいくつかの薬剤、例えば、カネルチニブ、ＨＫＩ−２７２、ＢＩＢＷ−２９９２およびＰＦ００２９９８０４などの不可逆的阻害剤、ＡＥＥ−７８８、ＣＰ２４７１４、ＡＲＲＹ３３４５４３およびＡＶ−４１２などの可逆的阻害剤については現在臨床治験が行われている。これらの阻害剤はＥｒｂ−Ｂ２を選択的に阻害するために開発されたものであるが、同時に、Ｅｒｂ−Ｂ１を含む２つまたはそれ以上のＥＧＦＲサブタイプ、またはＥＧＦＲおよび別の受容体を阻害する。

ＮＳＣＬＣを治療するための臨床試験の結果から、これらの不可逆的阻害剤は一般的な可逆的阻害剤に比べてより改善された薬剤活性を示した。しかしながら、これらの薬剤は薬剤耐性の癌に罹患している患者においては治療効果を全く提供しなかった。

故に、このような薬剤耐性の癌の治療に一般的な不可逆的阻害剤に比べて有効である一方で副作用を示さない新規薬剤の開発は依然として必要とされてきた。この必要性に応じ、本願出願人は、韓国特許公開公報第２００８−０１０７２９４号で開示されるように、癌細胞の増殖、ならびにＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ変異体により誘発される薬剤耐性の出現を、副作用を示すことなく選択的かつ効果的に阻害する新規化合物を開発した。

本願出願人はまた、韓国特許公開公報第２００８−０１０７２９４で活性成分として開示される式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを含む様々な形態の製剤を開発した。しかしながら、一般的な医薬的に許容される添加剤を用いて製造された製剤では保存期間中に化合物量の低下が起こり、式（ＩＩ）の化合物（不純物Ｅ）の形成が促進された。

活性成分の純度は安全で効果的な医薬組成物を製造する上で重要なファクターである。特に、免疫系が非常に弱体化した癌患者に投与される抗癌剤では活性成分を最大の純度において含むことが求められる。活性成分の製造過程において除去可能な不純物に加え、温度、湿度および光などの様々な環境因子により生じる最終的な薬物製剤からの分解産物などの薬剤不純物は、治療対象の患者に対し様々な副作用を引き起こす可能性がある。

かくして、本願出願人は全ての不純物の形成を阻害することにより式（Ｉ）の化合物の安定性を向上させようと鋭意努力し、酸性添加剤が該発明の活性成分の安定性の向上に有効であることを発見した。

アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含む安定性が向上した医薬組成物の提供が本発明の目的である。

本発明の一態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および酸性添加剤を含む医薬組成物が提供される：

本発明の上記および別の目的は、以下の記載を付属する図面と合わせるとさらに明確なものとなろう。図面はそれぞれ下記を示す。

は、実施例１から７、および比較例７に従い製造された製剤の６０℃における安定性を示す。

は、酸性添加剤の量に比例した製剤の安定性を示す。

は、実施例１、および比較例２から５に従い製造された製剤の６０℃における安定性を示す。

は、実施例１１および１２、ならびに比較例６に従い製造された製剤の６０℃における安定性を示す。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその医薬的に許容される塩、および酸性添加剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物では、酸性添加剤を用いて不純物の生成を阻害することにより活性成分の安定性を改善することができる。式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は貯蔵期間中の不純物の生成により低下した安定性を示す。しかしながら、酸性添加物を用いて製造した本発明の医薬組成物では、水分量を減らすことにより製造した医薬組成物、または製造過程において特定の賦形剤もしくは安定化剤を加えることにより製造した医薬組成物と比べ、不純物の形成をより効果的に阻害することが出来る。

本発明の医薬組成物の各成分の詳細を以下に記載する。

（１）活性成分
本発明の医薬組成物に用いられる活性成分は式（Ｉ）の１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンまたはその医薬的に許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖、ならびにＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ変異体により誘発される薬剤耐性の出現を選択的かつ効果的に副作用を示すことなく阻害することが出来る新規化合物として開示された（韓国特許公開公報第２００８−０１０７２９４号を参照）。

本発明において、医薬的に許容される塩は、例えば、限定されないが、無機酸もしくは有機酸の酸付加塩、または金属塩である。好ましくは、無機酸付加塩の例は、塩酸、リン酸、硫酸、または二硫酸の塩であり；有機酸塩は、例えば、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、ベシル酸、カムシル酸、またはエジシル酸の塩であってもよく；金属塩の例は、例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、またはカリウム塩である。

１製剤単位あたり０．１ｍｇから１，０００ｍｇの範囲の量の本発明の活性成分が組成物に含まれていてもよい。

（２）酸性添加剤
本発明の医薬組成物に用いられる酸性添加剤は、（１）ＣＯＯＨまたはＳＯ_３Ｈ基を有するＣ_２−２０有機酸または脂肪酸；（２）リン酸、硫酸、ホウ酸およびそれらの混合物からなる群より選択される無機酸；（３）医薬的に許容される賦形剤として１から５％（ｗ／ｖ）の濃度で水に溶解または分散した場合にｐＨ１から６を示す任意の物質からなる群より選択される少なくとも１つのものであってもよい。

特に、ＣＯＯＨ基を有する酸性添加剤の例は、例えば、限定されないが、酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスコルビン酸、エリトルビン酸、乳酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、シュウ酸、カムシル酸、リンゴ酸、マレイン酸、エジシル酸塩、パルミチン酸またはステアリン酸である。

１から５％（ｗ／ｖ）の濃度で水に溶解または分散した場合にｐＨ１から６を示す物質の例は、例えば、限定されないが、アルギン酸またはＳｉＯ_２である。

本発明の医薬組成物において、酸性添加物は式（Ｉ）の化合物１重量部を基にして０．１から１００重量部、好ましくは、０．２５から５０重量部の範囲の量において用いられてもよい。

酸性添加剤は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される賦形剤（例えば、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤など）の湿式または乾式造粒工程中に加えてもよく、あるいは造粒工程後に加えてもよい。また、直接圧縮するため、またはカプセルに充填するための式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される賦形剤の混合物に酸性添加剤を加えてもよい。

（３）他の成分
本発明の医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでいてもよい。希釈剤の例は、結晶セルロース、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウムなど；結合剤の例は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど；崩壊剤の例はクロスポビドン、ナトリウムクロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなど；滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどである。

好ましくは、希釈剤は組成物の総重量を基にして２０から８０重量％の範囲の量において用いられてもよく、結合剤は１から１０重量％の範囲の量において用いられてもよく、崩壊剤は１から３０重量％の範囲の量において用いられてもよく、滑沢剤は０．５から５重量％の範囲の量において用いられてもよい。

本発明の医薬組成物は経口投与用に製剤化することができる。経口投与製剤の代表的な例は、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤であり、好ましくは錠剤またはカプセル剤であるが、それらに限定されるものではない。

本発明の医薬組成物は、使用者の手または肌と組成物の接触を防止する為にコーティング基質でコートされていてもよい。本発明で用いられるコーティング基質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト重合体（Kollocoat IR、BASF）などの速放性コーティング基質；（メタ）アクリレート共重合体（Eudragit、EVONIK）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートなどの腸溶性コーティング基質；セルロースアセテート、エチルセルロース、ポリビニルアセテートなどの徐放性コーティング基質である。コーティング基質は、コーティングされていないコアを基にした１から５０重量％、好ましくは１から３０重量％の範囲の量において用いられてもよい。

（実施例）
以下の実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明をさらに説明すると意図される。

実施例１から７：酸性添加剤を含む錠剤の製造
表１に記載される組成に従い、式（Ｉ）の化合物（Hanmi Pharm. Co., Ltd.、韓国）、マンニトール、ポビドン（BASF、ドイツ）クロスポビドン（BASF、ドイツ）、ステアリン酸マグネシウム、ならびに１つまたはそれ以上のクエン酸、エリトルビン酸、リン酸、アルギン酸、ステアリン酸および二酸化ケイ素などの酸性添加剤を用いて式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤を製造した。湿式顆粒組成物に加えた酸性添加剤（クエン酸およびリン酸）を水、結合溶液に溶解または分散した。造粒後の添加時または直接圧縮の混合物への添加時に酸性添加剤を３０メッシュに篩過した。実施例１から７の各錠剤は、打錠機を用いて６から１２ｋｐの硬度を有する錠剤に製造した。

実施例８から１０：異なる量の酸性添加剤を含む錠剤の製造
表２に記載される組成に従い、異なる量のクエン酸を酸性添加剤として用いることを除き、実施例８から１０の各錠剤を実施例１の製造方法に基づき製造した。

比較例１から５：非酸性抗酸化剤または塩基性安定化剤を含む錠剤の製造
表３に記載される組成に従い、いずれの酸性添加剤も用いることなく比較例１の錠剤を実施例１の製造方法に基づき製造した。さらに、表３に記載される組成に従い、比較例２から５の各錠剤を実施例１の製造方法に基づき、ただし、酸性添加剤を用いる代わりにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはトコフェロールを非酸性抗酸化剤として、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）またはメグルミンを塩基性安定化剤として用いて製造した。

実施例１１および１２、ならびに比較例６：カプセル剤の製造
表４に記載される組成に従い、式（Ｉ）の化合物および賦形剤を３０メッシュに通して篩過し、次いで混合物した。８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む混合物をＮｏ．０のカプセルに充填し、実施例１１および１２の各カプセル剤を製造した。比較例６のカプセル剤は、いずれの酸性添加剤も用いることなく実施例１１の製造方法に基づき製造した。

実験例１：実施例および比較例の各製剤の貯蔵安定性の評価
実施例１から１２および比較例１から６に従って製造された式（Ｉ）の化合物を含む製剤の貯蔵安定性を評価するため、主な分解産物として式（ＩＩ）の化合物（不純物Ｅ）の量を測定した。製剤をそれぞれＨＤＰＥボトル内に１ｇのシリカゲルと共にパックし、チャンバー（６０℃）内で保存し、不純物Ｅの量を４および８週後に測定した。結果を表５から７および図１から４に示す。

表５から７および図１から４に示されるように、不純物Ｅの生成は約４から１０倍またはそれ以上減少し、故に、式（Ｉ）の化合物を含む製剤の貯蔵安定性は、該製剤に１つまたはそれ以上の酸性添加剤を加えることにより改善された。日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインによると、未知の不純物および既知の不純物の制限はそれぞれ０．２％および０．５％と規定される。この点において、式（Ｉ）の化合物を含む錠剤およびカプセル剤の安定性は１つまたはそれ以上の酸性添加剤を加えることにより改善することができ、故に、優れた貯蔵安定性が期待できる。

しかしながら、一般的に製剤学的安定化剤として用いられる非酸性添加剤（ＢＨＴまたはトコフェロール）または塩基性安定化剤（炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）またはメグルミン）は安定性を改善しないか、あるいは安定性に対し望ましくない効果を有していた。

本発明が上記の特定の実施態様に関し記載されてきたが、付属の請求項で定義される本発明の範囲内における様々な改変および変法が当業者により為され得ることは理解されるべきである。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物またはその医薬的に許容される塩；および酸性添加剤を含む医薬組成物であって、該酸性添加剤がアルギン酸またはＳｉＯ _２ である、医薬組成物。
2. 医薬的に許容される塩が無機酸塩、有機酸塩、または金属塩である請求項１の医薬組成物。
3. 無機酸塩が塩酸、リン酸、硫酸、または二硫酸の塩であり；有機酸塩がリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、ベシル酸、カムシル酸、またはエジシル酸の塩であり；金属塩がカルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはカリウム塩である請求項２の医薬組成物。
4. 組成物１単位あたり０．１から１，０００ｍｇの範囲の量において式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１の医薬組成物。
5. 式（Ｉ）の化合物１重量部を基にして０．１から１００重量部の範囲の量において酸性添加剤を含む、請求項１の医薬組成物。
6. 式（Ｉ）の化合物１重量部を基にして０．２５から５０重量部の範囲の量において酸性添加剤を含む、請求項５の医薬組成物。
7. 組成物がカプセル剤または錠剤の剤型に製剤化される、請求項１の医薬組成物。
8. 希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの混合物からなる群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項１の医薬組成物。
9. 組成物の総重量を基にして２０から８０重量％の範囲の量において希釈剤を含み、１から１０重量％の範囲の量において結合剤を含み、１から３０重量％の範囲の量において崩壊剤を含むか、０．５から５重量％の量において滑沢剤を含む、請求項８の医薬組成物。
10. 速放性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、徐放性コーティング基質、またはそれらの混合物でコーティングされた請求項１の医薬組成物。
11. 速放性コーティング基質がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト重合体またはそれらの混合物であり；腸溶性コーティング基質が（メタ）アクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートまたはそれらの混合物であり；徐放性コーティング基質がセルロースアセテート、エチルセルロース、ポリビニルアセテートまたはそれらの混合物である、請求項１０の医薬組成物。
12. コーティングされていないコアの総重量を基にして１から５０重量％の範囲の量においてコーティング基質が用いられる、請求項１０の医薬組成物。

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