KR20110135685A - 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 보관 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 보관 안정성이 산성 첨가제에 의해 개선되어 오랜 기간 보관에도 불구하고 품질의 변화가 없으므로, 안전하고 우수한 암세포 성장 억제제로 사용될 수 있다.

Description

아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMIDE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 산성 첨가제에 의해 보관 안정성이 개선된, 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세포내에는 수많은 신호전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호전달체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메커니즘 형성을 통해 세포의 증식, 성장, 사멸 등을 조절한다(Nature Reviews Cancer, 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포내 조절기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 종양 등의 질병을 발생시킬 수 있다(Cell, 100, 57, 2000).
단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 이러한 세포내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며(Nature Reviews Drug Discovery, 3, 993, 2004), 암세포에서 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다. 단백질 티로신 키나아제는 인산기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 전달되는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 이러한 티로신 키나아제에 의해 여러 성장인자 수용체 단백질이 세포내 신호전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
이러한 단백질 티로신 키나아제로서의 역할과 관련하여 여러 성장인자 및 이들의 수용체가 연구되고 있으며, 이중에서도 상피세포성장인자(EGF) 및 이의 수용체(EGFR) 티로신 키나아제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다(Nature Reviews Cancer, 5, 341, 2005). EGFR 티로신 키나아제는 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서, 세포막을 통과하여 위치함으로서 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나아제 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR(Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4의 4종 아류형으로 분류되며, 이들 모두는 동형 2량체 또는 패밀리 내 다른 구성원과 함께 이형 2량체로서 신호전달 복합체를 형성할 수 있다. 특히 2종 이상의 이형 복합체는 악성 질병에서 과발현되는 경우 상승적 변형가능을 초래할 수 있는 것으로 알려지며, 이들의 과잉발현이 인간 악성 종양에서 비교적 흔하게 나타나고 있다.
저분자 물질로서 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서, 이는 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 약물로는 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이들은 비소세포성폐암(NSCLC)의 치료제로 사용되고 있다. 2007년도 FDA에서 유방암 치료제로 승인된 라파티닙(Lapatinib)의 경우 EGFR의 아류형 중 Erb-B1 및 Erb-B2를 저해하는 가역적 저해제로서 EGFR을 포함하는 2종 이상의 복합체 구성원을 동시에 저해하는 치료제이다.
이외에 현재 개발중인 EGFR티로신 키나아제 억제제로서, 비가역적 저해제인 캐너티닙(Canertinib), HK1-272, BIBW-2992 및 PF00299804가 있고, 가역적 저해제인 AEE-788, CP24714, ARRY334543, AV-412 등이 임상시험 중에 있다. 이들은 선택적으로 Erb-B2를 저해하거나 Erb-B1을 포함하는 2종 이상의 EGFR 패밀리 구성원을 동시에 저해하거나 또는 EGFR 및 다른 수용체를 함께 저해하는 다중 저해제로서 개발되고 있다.
현재까지 진행되어 온 비가역적 억제제의 비소세포성폐암에 대한 임상시험 결과를 분석해보면 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해서는 아직까지 치료효과가 약한 상황이다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암에 효과적이면서 부작용이 적은 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되는 바, 본 발명자들은 대한민국 공개특허 제2008-0107294호를 통해 EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적 및 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제시한 바 있다.
한편, 본 발명자들은 상기 공개특허에 개시된 신규 화합물 중 하기 화학식 1로 표시되는 화합물[화합물명: 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 활성성분으로 하는 다양한 제제 형태를 개발하고자 하였다. 하지만, 약학적으로 널리 사용되는 첨가제를 사용하여 제제화한 결과, 보관기간 중에 상기 화합물의 함량이 저하되며, 하기 화학식 2의 화합물(유연물질 E)의 생성이 촉진되는 것을 확인하였다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
활성물질의 순도는 안전하고 효과적인 약제학적 조성물을 제공함에 있어서 중요한 인자이다. 특히, 항암제는 면역력이 약한 암환자들에게 사용되는 치료약물이기 때문에 제품의 최대 가능순도가 더더욱 중요하다. 약물의 불순물은 치료를 하는 동안 다양한 부작용을 유발할 수 있는데, 활성물질의 제조과정에서 완전히 제거될 수 있는 불순물 외에, 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경적 요인에 의해 최종 약제로부터 생성되는 분해산물이 문제시된다.
이에, 본 발명자들은 상기 유연물질의 생성을 억제하여 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정성을 개선하기 위하여 노력한 결과, 산성 첨가제가 본 발명의 약리 활성 성분의 안정성 개선에 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성이 개선된 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 보관 안정성이 산성 첨가제에 의해 개선되어 오랜 기간 보관에도 불구하고 품질의 변화가 없으므로, 안전하고 우수한 암세포 성장 억제제로 사용될 수 있다.
도 1은 산성 첨가제를 사용한 실시예 1 내지 7 및 산성 첨가제를 사용하지 않은 비교예 1의 60℃에서의 안정성 비교 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 산성 첨가제의 양에 따른 60℃에서의 안정성 비교 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 산성 첨가제를 사용한 실시예 1 및 비산성 항산화제 또는 염기성 안정화제를 사용한 비교예 2 내지 5의 60℃에서의 안정성 비교 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 산성 첨가제를 사용한 실시예 11 내지 12 및 산성 첨가제를 사용하지 않은 비교예 6의 60℃에서의 안정성 비교 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 산성 첨가제 사용으로 인하여 유연물질의 생성이 억제되어 약리 활성 성분의 안정성이 개선되는 데에 특징이 있다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제제의 경우, 보관 기간에 따라 유연물질이 생성되어 안정성이 떨어지는 문제점이 있다. 하지만, 산성 첨가제를 사용하는 경우, 제조 공정 중 수분을 감소시키거나, 특정 부형제 또는 안정화제를 사용하는 것에 비해 유연물질의 생성을 효과적으로 억제할 수 있다.
이하에서 상기 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.
(i) 약리활성 성분
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용되는 약리활성 성분은 상기 화학식 1로 표시되는, 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화학식 1의 화합물은 EGFR 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물로 제시된 바 있다(대한민국 특허공개 제2008-0107294호 참조). 본 발명에 있어 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 한 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 무기산염, 유기산염 또는 금속염일 수 있다. 바람직한 무기산염의 예에는 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 들 수 있으며, 바람직한 유기산염의 예에는 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염 또는 에디실염을 들 수 있고, 바람직한 금속염의 예에는 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염 또는 칼륨염을 들 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 약리활성 성분의 양은 제제 1 단위당 0.1 mg 내지 1,000 mg이 바람직하다.
(ii) 산성 첨가제
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용가능한 산성 첨가제는 (1) 카르복실기(COOH) 또는 설폰기(SO3H)를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 유기산 또는 지방산; (2) 인산, 황산 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 무기산; 또는 (3) 약학적으로 사용가능한 부형제로서, 1 내지 5%(W/V)의 농도로 물에 녹이거나 분산시켰을 때 pH 1 내지 6을 나타내는 모든 물질로부터 선택될 수 있다. 상기 산성 첨가제는 단독 혹은 2개 이상 복합하여 사용이 가능하다.
구체적으로, 카르복실기를 가지는 산성 첨가제의 예에는 아세트산, 아디프산, 구연산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 락트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캠실산, 말산, 말레인산, 에디실산, 팔미틴산 또는 스테아린산을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
한편, 1 내지 5%(W/V)의 농도로 물에 녹이거나 분산시켰을 때 pH 1 내지 6을 나타내는 물질의 예에는 아르긴산(Arginic acid) 또는 이산화규소(SiO2)를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용되는 산성 첨가제는 화학식 1의 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.25 내지 50 중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 산성 첨가제는 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 사용 가능한 부형제 (예를 들어, 붕해제, 활택제, 희석제 등)와의 습식 과립 혹은 건식 과립 등의 과립 공정 내에 포함될 수 있으며, 과립 공정 후에도 포함될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 사용가능한 부형제와의 직타용 혼합물 혹은 캡슐 충전용 혼합물에도 첨가될 수 있다.
( iii ) 기타 성분
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 기타 성분으로서 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제와 같은 부형제들을 추가적으로 포함할 수 있다. 적절한 희석제의 예에는 미세결정셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산칼슘 등이 있으며, 결합제의 예에는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등이 있고, 붕해제의 예에는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산전분나트륨 등이 있으며, 활택제의 예에는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아릴 푸마린산 나트륨 등을 들 수 있다. 희석제는 제제 총량을 기준으로 20 내지 80 중량%, 결합제는 1 내지 10 중량%, 붕해제는 1 내지 30 중량%, 활택제는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여용 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제의 예에는 산제, 정제, 캡슐제, 과립제 또는 시럽제 등을 들 수 있으며, 특히 정제나 캡슐제가 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 본 발명의 제제는, 취급시 사람의 손이나 피부에 접촉되는 것을 방지하기 위하여 코팅기제로 코팅될 수 있다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 코팅기제의 예에는 속방성 필름 형성제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체(Kollocoar IR, BASF) 등; 장용 코팅기제로서 (메타)아크릴산 공중합체(유드라짓, 에보닉사), 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 프탈산 셀룰로오스아세테이트 등; 및 서방화 코팅기제로서, 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트 등을 들 수 있다. 상기 코팅기제는 코팅 전 코어제제를 기준으로 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 30의 중량%로 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 7: 산성 첨가제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 화학식 1의 화합물(한미약품, 한국) 및 만니톨(Roquette), 포비돈(BASF), 크로스포비돈(BASF), 스테아린산마그네슘 및 산성 첨가제로서, 구연산, 에리소르빈산, 인산, 알긴산, 스테아린산 또는 이산화규소를 사용하여 화학식 1의 화합물을 포함하는 정제를 제조하였다. 습식과립 조성물에 첨가한 산성 첨가제(구연산 및 인산)는 결합액인 물에 녹이거나 분산시켜 투입하였다. 과립 후에 첨가하거나 직타혼합물에 첨가시에는 30 메쉬 체로 체과하여 첨가하였다. 실시예 1 내지 7은 모두 정제기를 사용하여 경도 약 6 내지 12kp를 가지는 정제의 형태로 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
습
식
과
립 		혼
합		 화학식 1의 화합물 8 8 8 8 8 8 8
만니톨 98 98 98 98 98 98 98
결
합
액		 포비돈 3 3 3 3 3 3 3
구연산 - 10 - -
인산 10
<증류수> <20> <20> <20> <20> <20> <20> <20>
혼합 만니톨 79 79 79 79 79 79 79
크로스포비돈 10 10 10 10 10 10 10
구연산 10 - - - - - -
에리소르빈산 - - - 10 - - -
알긴산 - - - - 10 5 5
스테아린산 - - - - - 5 -
이산화규소 - - - - - - 5
최종혼합 스테아린산
마그네슘		 2 2 2 2 2 2 2
증류수를 제외한 총중량 210 210 210 210 210 210 210
실시예 8 내지 10: 산성 첨가제의 양을 달리한 정제의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 산성 첨가제로 구연산을 사용하고, 그 양만 달리하여 실시예 8 내지 10의 정제를 제조하였다.
실시예 8 실시예 9 실시예 10
습
식
과
립 		혼
합		 화학식 1의 화합물 8 8 8
만니톨 98 98 98
결
합
액		 포비돈 3 3 3
<증류수> <20> <20> <20>
혼합 만니톨 79 79 79
크로스포비돈 10 10 10
구연산 2 5 20
최종혼합 스테아린산마그네슘 2 2 2
증류수를 제외한 총중량 202 205 220
비교예 1 내지 5: 비산성 항산화제 또는 염기성 안정화제를 포함하는 정제의 제조
하기 표 3과 같은 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 산성 첨가제를 사용하지 않고 비교예 1의 정제를 제조하였다. 또한, 하기 표 3과 같은 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 산성 첨가제를 사용하지 않고 비산성 항산화제로서 BHT(butylated hydroxy toluene) 또는 토코페롤, 염기성 안정화제로서 탄산칼슘(CaCO3) 또는 메글루민(meglumine)을 사용하여 비교예 2 내지 5의 정제를 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
습
식
과
립 		혼
합		 화학식 1의 화합물 8 8 8 8 8
만니톨 98 98 98 98 98
결
합
액		 포비돈 3 3 3 3 3
토코페롤 - 10 - - -
<증류수> <20> <20> <20> <20> <20>
혼합 만니톨 79 79 79 79 79
크로스포비돈 10 10 10 10 10
BHT - - 1 - -
탄산칼슘 - - - 10 -
메글루민 - - - - 10
최종혼합 스테아린산마그네슘 2 2 2 2 2
증류수를 제외한 총질량 200 210 201 210 210
실시예 11 내지 12 및 비교예 6: 캡슐의 제조
하기 표 4와 같은 조성으로 화학식 1의 화합물 및 부형제들을 30메쉬 체로 통과시킨 후 혼합하여 0호 캡슐에 화학식 1의 화합물로서 8 mg 해당량을 충전하여 실시예 11 내지 12의 캡슐을 제조하였다. 산성 첨가제를 첨가하지 않은 것을 제외하고, 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하여 비교예 6의 캡슐을 제조하였다.
실시예 11 실시예 12 비교예 6
화학식 1의 화합물 8 8 8
만니톨 97 97 97
포비돈 3 3 3
크로스포비돈 10 10 10
구연산 10 - -
에리스로빈산 - 10 -
스테아린산마그네슘 2 2 2
혼합물 전체질량 130 130 120
시험예 1: 실시예 및 비교예 제제의 보관안정성 평가
상기 실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 화학식 1의 화합물의 제제에 대하여, 보관안정성을 평가하기 위하여 주요 분해산물인 화학식 2의 화합물(유연물질 E)의 생성량을 측정하였다. 즉, 상기 제제를 HDPE 병포장(1g 실리카겔 첨가)을 한 후, 보관 안정성을 예측하기 위한 경시변화를 관찰하기 위하여 60℃ 챔버에 보관하고, 4주, 8주 후에 유연물질의 생성량을 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 5 내지 표 7 및 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
보관전 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
60℃ 4주 0.06 0.05 0.04 0.07 0.13 0.15 0.18 0.30 0.19 0.05
60℃ 8주 0.08 0.07 0.06 0.10 0.20 0.26 0.29 0.40 0.29 0.07
비교예1 비교예2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
보관전 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
60℃ 4주 0.45 0.45 0.44 1.09 1.14
60℃ 8주 0.88 0.63 0.61 1.98 2.32
실시예 실시예 11 실시예 12 비교예 6
보관전 0.02 0.02 0.02
60℃ 4주 0.07 0.07 0.49
60℃ 8주 0.10 0.11 0.96
상기 표 5 내지 표 7 및 도 1 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 주성분으로 하는 본 발명에 따른 제제에 있어서, 산성 첨가제를 첨가할 경우 유연물질의 생성을 약 4 배에서 10 배 이상까지 감소시켜 제제의 보관에 있어서 안정성이 개선됨을 알 수 있다. ICH 가이드라인에 따르면, 구조를 모르는 불순물(unknown impurity)의 기준이 0.2%이고, 구조를 알고 있는 불순물의 기준이 0.5%임을 고려할 때, 산성 첨가제가 본 발명의 정제 또는 캡슐제의 안정성을 개선시키는 효과가 있으며 이에 따라 보관 안정성 역시 우수함을 예상할 수 있다.
반면에, 약제학적으로 안정화제로 주로 사용되는 비산성 항산화제인 BHT 및 토코페롤과 염기성 안정화제인 탄산칼슘 및 메글루민은 안정성 개선 효과가 없거나 오히려 안정성에 좋지 않은 영향을 주는 것으로 나타났다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 산성 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00005
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 무기산염, 유기산염 또는 금속염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 무기산염이 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염이며, 상기 유기산염이 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염 또는 에디실염이고, 상기 금속염이 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염 또는 칼륨염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 카르복실기(COOH) 또는 설폰기(SO3H)를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 유기산 또는 지방산; 인산, 황산 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 무기산; 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 아세트산, 아디프산, 구연산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 락트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캠실산, 말산, 말레인산, 에디실산, 팔미틴산 및 스테아린산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 약학적으로 사용가능한 부형제로서, 1 내지 5%(W/V)의 농도로 물에 녹이거나 분산시켰을 때 pH 1 내지 6을 나타내는 물질인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 아르긴산 또는 이산화규소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 제제 1 단위당 0.1 mg 내지 1,000 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 화학식 1의 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 산성 첨가제가 화학식 1의 화합물 1 중량부에 대하여 0.25 내지 50 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 캡슐제 또는 정제로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 희석제가 제제 총량을 기준으로 20 내지 80 중량%의 양으로 포함되거나, 상기 결합제가 1 내지 10 중량%의 양으로 포함되거나, 상기 붕해제가 1 내지 30 중량%의 양으로 포함되거나 또는 활택제가 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 속방성 필름 형성제, 장용 코팅기제, 서방화 코팅기제 또는 이들의 혼합물로 코팅된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 속방성 필름 형성제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체이며, 상기 장용 코팅기제가 (메타)아크릴산 공중합체, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 프탈산 셀룰로오스아세테이트이고, 상기 서방화 코팅기제가 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세테이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 코팅 기제가 코팅 전 코어제제 대비 1 내지 50중량%의 양으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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