MX2012014440A - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de amida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aditivo acídico. Esta composición, permite mejorar la estabilidad aun después de un largo tiempo de almacenamiento, es adecuada para inhibir el crecimiento de células cancerosas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE AMIDA O UNA SAL FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con estabilidad de almacenamiento mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchos sistemas de transducción de señales en células las cuales se enlazan funcionalmente entre sí para controlar la proliferación, el crecimiento y apoptosis de células (Kaelin, Nature Reviews Cáncer, 2005, 6:689). La desintegración del sistema de control intracelular mediante factores genéticos o ambientales causa la amplificación anormal o destrucción de la transducción de señales conduciendo a generación de células tumorales (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, 100:57).

Las proteínas tirosinas cinasas juegan papeles importantes en tal transducción de señales intracelulares (Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993), y se ha observado frecuentemente su expresión anormal o mutación en células cancerosas. Una proteína tirosina cinasa es una enzima la cual cataliza la transportación de un grupo fosfato a partir de ATP a tirosina en sustratos de proteínas . Muchas proteínas receptoras del factor de crecimiento funcionan como una tirosina cinasa que transporta señales celulares. La interacción entre los factores de crecimiento y sus receptores es esencial para el control normal del crecimiento celular, aunque la transducción anormal de señales causada por la mutación o sobre-expresión de tales receptores a menudo induce células tumorales y cánceres .

Las proteínas tirosinas cinasas se han clasificado en muchas familias de acuerdo con sus tipos de factor de crecimiento, y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y tirosina cinasa del receptor de EGF (EGFR) , en particular, se han estudiado intensamente (Hynes and Lañe, Nature Reviews Cáncer, 2005, 5:341). Una tirosina cinasa del EGFR, una proteína trans-membrana, está compuesta de un receptor y una tirosina cinasa, y suministra señales extracelulares al núcleo celular a través de la membrana celular. Varias tirosinas cinasas del EGFR se clasifican, con base en sus características estructurales, en EGFR (Erb-Bl), Erb-B2 , Erb-B3 y Erb-B4, cada uno de los cuales pueden formar un complejo de suministro de señales de homodímero o heterodímero junto con otros subtipos. Se ha reportado que la sobre-expresión de dos o más de tales heterodímeros en enfermedades malignas puede resultar en la trans-mutación incrementada. Tal sobre- . expresión se observa a menudo en tumores malignos.

Gefitinib o Erlotinib, desarrollado como pequeñas moléculas para la inhibición de tirosinas cinasas del EGFR, inhibe selectiva y reversiblemente EGFR (Erb-Bl) , un subtipo de EGFR, y se ha utilizado como un agente de tratamiento para carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . Lapatinib, aprobado como un agente de tratamiento para cáncer de mama por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos en 2007, inhibe reversiblemente tanto Erb-Bl como Erb-B2 entre los subtipos EGFR.

También, varios fármacos que inhiben las tirosinas cinasas de EGFR, por ejemplo, inhibidores irreversibles tales como Canertinib, HKI-272, BIBW-2992 y PF00299804, e inhibidores reversibles tales como AEE-788, CP24714, ARRY334543 y AV-412, están actualmente bajo pruebas clínicas. Estos inhibidores se desarrollan para inhibir selectivamente Erb-B2, inhibir simultáneamente dos o más subtipos de EGFR incluyendo Erb-Bl o EGFR y otros receptores.

A partir de resultados de pruebas clínicas para tratar NSCLC, estos inhibidores irreversibles muestran una actividad farmacológica mejorada en comparación con los inhibidores reversibles convencionales. Sin embargo, tales fármacos no proporcionan efectos terapéuticos significativos a pacientes que sufren de cáncer resistente a fármacos.

Por lo tanto, ha habido una constante necesidad para desarrollar un fármaco novedoso, efectivo para tratar tal cáncer resistente en comparación con los inhibidores irreversibles convencionales mientras no cause efectos secundarios adversos. De acuerdo con la necesidad, la presente desarrolló un compuesto novedoso el cual inhibe selectiva y efectivamente el crecimiento de células cancerosas y el desarrollo de resistencia farmacológica inducida por el EGFR y los mutantes de EGFR sin efectos secundarios, como se describe en la Publicación de Patente Coreana Abierta a Inspección Pública No. 2008-0107294.

La presente ha desarrollado también varias formas de formulación que comprende 1- (4- (4- (3 , 4-dicloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi ) piperidin-1-il ) prop-2-en-l-on de la fórmula (I) descrita en la Publicación de Patente Coreana Abierta a Inspección Pública no. 2008-0107294 como un ingrediente activo. Sin embargo, la formulación preparada utilizando los aditivos farmacéuticos aceptables, convencionales causa una cantidad reducida del compuesto y facilita la formación de un compuesto de la fórmula (II) (Impureza E) durante un periodo de almacenamiento .

Una pureza del ingrediente activo es un factor importante para preparar una composición farmacéutica segura y efectiva. Especialmente, se requieren fármacos anti-cáncer aplicado a los pacientes que sufren de cáncer que tienen un sistema inmune muy débil que comprenden un ingrediente activo con una pureza máxima . Las impurezas de un fármaco tal como productos degradados a partir del producto farmacéutico final inducido por varios factores ambientales tales como temperatura, humedad y luz además de las impurezas capaces de ser removidas en el proceso de preparación del ingrediente activo pueden causar varios efectos secundarios a los pacientes quienes son tratados .

Por lo tanto, se han hecho esfuerzos para mejorar las estabilidades del compuesto de la fórmula (I) inhibiendo la formación de cualesquiera impurezas, y se encontró que el aditivo acídico es efectivo para mejorar las estabilidades del ingrediente activo inventivo.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con estabilidad mejorada.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aditivo acídico: BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetos y características de la presente invención se volverán aparentes de la siguiente descripción de la invención, cuando se toman junto con los dibujos anexos, los cuales muestran respectivamente: Figura 1: las estabilidades a 60°C de las formulaciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 7, y el Ejemplo 1 Comparativo; Figura 2: las estabilidades de las formulaciones de acuerdo con la cantidad de aditivo acídico; Figura 3: las estabilidades a 60°C de las formulaciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1, y los Ejemplos 2 a 5 Comparativos; y Figura 4: las estabilidades a 60°C de las formulaciones preparadas de acuerdo con los Ejemplos 11 y 12, y el Ejemplo 6 Comparativo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aditivo acídico: La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede mejorar la estabilidad del ingrediente activo empleando un aditivo acídico e inhibiendo la formación de impurezas. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) como el ingrediente activo muestra baja estabilidad debido a impurezas formadas durante el periodo de almacenamiento. Sin embargo, la composición farmacéutica inventiva preparada empleando un aditivo acídico puede inhibir más efectivamente la formación de impurezas en comparación con una composición farmacéutica preparada al reducir contenidos de agua, o agregando un excipiente o estabilizador particular en el proceso de preparación .

Cada ingrediente de la composición farmacéutica inventiva se describe en detalle como sigue. (1) Ingrediente activo El ingrediente activo utilizado en la composición farmacéutica de la presente invención es 1- ( 4- (4- (3 , 4-dicloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-l-il)prop-2-en-l-on de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

El compuesto de la fórmula (I) se ha descrito como un corapuesto novedoso el cual puede selectiva y efectivamente inhibir el crecimiento de células cancerosas y el desarrollo de resistencia farmacológica inducida por EGFR y mutantes de EGFR, mientras no cause efectos secundarios adversos {véase la Publicación de Patente Coreana Abierta a Inspección Pública No. 2008-0107294) .

En la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no se limitan a, una sal de adición acídica de un ácido inorgánico o ácido orgánico, o una sal metálica. De preferencia, ejemplos de la sal de adición acídica inorgánica pueden incluir sales de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido disulfúrico; ejemplos de la sal de ácido orgánico pueden incluir sales de ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido camsílico o ácido edisílico; y ejemplos de las sales metálicas pueden incluir sal de calcio, sal de sodio, sal de magnesio, sal de estroncio o sal de potasio.

Una cantidad que varía de 0.1 mg a 1,000 mg del ingrediente activo de la presente invención puede incluirse en la composición por 1 unidad de la formulación. (2) Aditivo Acídico El aditivo acídico utilizado en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de (1) urí ácido orgánico o ácido graso de C2-20 que tiene un grupo de COOH o S03H; (2) un ácido inorgánico seleccionado del grupo que consiste de ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bórico y una mezcla de los mismos; y (3) un material que muestra pH de 1 a 6 cuando se disuelve o dispersa en agua en una concentración de 1 a 5% (p/v) como un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Específicamente, ejemplos del aditivo acídico que tienen un grupo COOH pueden incluir, aunque no limitarse a ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido camsílico, ácido málico, ácido maleico, ácido edisílico, ácido palmítico o ácido esteárico.

Ejemplos de material que muestra pH de 1 a 6 cuando se disuelve o dispersa en agua en una concentración de 1 a 5% (p/v) puede incluir, aunque no se limita a, ácido argínico o Si02.

En la composición farmacéutica de la presente invención, puede emplearse el aditivo acídico en una cantidad que varía de 0.1 a 100 partes en peso, de preferencia 0.25 a 50 partes en peso, con base en 1 parte en peso del compuesto de la fórmula (I) .

Puede agregarse el aditivo acídico durante el proceso de granulación húmeda o seca del compuesto de la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un desintegrante, un lubricante, un diluyente y similares) , o incluso después del proceso de granulación. También, puede agregarse a una mezcla del compuesto de la fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para compresión directa o llenando una cápsula. (3) Otros ingredientes La composición farmacéutica de la presente invención puede además comprender por lo menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, y un lubricante. Ejemplos del diluyente pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, manitol, fosfato de calcio y similares; ejemplos del aglutinante pueden incluir povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico , carboximetilcelulosa de sodio y similares, ejemplos del desintegrante pueden incluir crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato-almidón de sodio y similares; y ejemplos del lubricante pueden incluir estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y similares.

De preferencia, el diluyente puede utilizarse en una cantidad que varía de 20 a 80% en peso, el aglutinante puede utilizarse en una cantidad que varía de 1 a 10% en peso, el desintegrante puede utilizarse en una cantidad que varía de 1 a 30% en peso y el lubricante puede utilizarse en una cantidad que varía de 0.5 a 5% en peso, con base en el peso total de la composición.

La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración oral. Ejemplos representativos de la formulación para administración oral pueden incluir polvos, una tableta, una cápsula, gránulos o jarabe, de preferencia una tableta o cápsula, aunque no se limitan a la misma.

La composición farmacéutica de la presente invención puede recubrirse con un sustrato de recubrimiento para evitar que la composición entre en contacto con la mano o la piel de un usuario. El sustrato de recubrimiento empleado en la presente invención puede incluir un sustrato de recubrimiento de liberación rápida tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico , polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (Kollocoat IR, BASF) y similares; un sustrato de recubrimiento entérico tal como copolímero de (meta)acrilato (Eudragit, EVONIK) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y similares; y un sustrato de recubrimiento de liberación sostenida tal como acetato de celulosa, etilcelulosa, acetato de polivinilo y similares. El sustrato de recubrimiento puede utilizarse en una cantidad que varía de 1 a 50% en peso, de preferencia de 1 a 30% en peso, con base en el núcleo no recubierto .

Ejemplo Los siguientes ejemplos tienen como fin ilustrar además la presente invención sin limitar su alcance.

Ejemplos 1 a 7: Preparación de una tableta que comprende aditivos acídicos De acuerdo con la composición descrita en la Tabla 1, se preparó una tableta que tiene un compuesto de la fórmula (I) utilizando un compuesto de la fórmula (I) (Hanmi Pharm. Co . , Ltd. Korea) , manitol, povidona (BASF, Alemania), crospovidona (BASF, Alemania) , estearato de magnesio y uno o más aditivos acídicos tal como ácido cítrico, ácido eritórbico, ácido fosfórico, ácido algínico, ácido esteárico y dióxido de silicio. Los aditivos acídicos (ácido cítrico y ácido fosfórico) agregados a una composición de gránulos húmedos se disolvieron o dispersaron en agua, a la solución de unión. Los aditivos acídicos se tamizaron a través de una malla 30, cuando se agregaron después de la granulación o se agregaron a una mezcla de compresión directa. Cada una de las tabletas de los Ejemplos 1 a 7 se preparó en una tableta que tiene una dureza de 6 a 12 kp utilizando una máquina de tableteo .

Tabla 1 Ejemplos 8 a 10: Preparación de una tableta que comprende diferentes cantidades de un aditivo acídico De acuerdo con la composición descrita en la Tabla 2, cada una de las tabletas de los Ejemplos 8 a 10 se prepararon con base en el procedimiento del Ejemplo 1 excepto utilizando ácido cítrico como un aditivo acídico, con diferentes cantidades.

Tabla 2 Ejemplos 1 a 5 Comparativos: Preparación de una tableta que comprende un antioxidante no acídico o un estabilizador básico De acuerdo con la composición descrita en la Tabla 3, una tableta1 de los Ejemplos 1 Comparativos se preparó con base en el procedimiento del Ejemplo 1 sin utilizar ningún aditivo acídico. Además, de acuerdo con la composición descrita en la Tabla 3, cada una de las tabletas de los Ejemplos 2 a 5 Comparativos se preparó con base en el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que, en lugar de utilizar un aditivo acídico, se utilizó hidroxi tolueno butilado (BHT) o tocoferol como un antioxidante no acídico, o se utilizó carbonato de calcio (CaC03) o meglumina como un estabilizador básico .

Tabla 3 Ejemplos 11 y 12, y Ejemplo 6 Comparativo: Preparación de una cápsula De acuerdo con la composición descrita en la Tabla 4, se tamizaron el compuesto de la fórmula (I) y excipientes a través de una malla 30 y luego se mezclaron. Una mezcla que contiene 8 mg del compuesto de la fórmula (I) se cargó en una cápsula de tamaño No.O para preparar cada una de las cápsulas de los Ejemplos 11 y 12. Una cápsula del Ejemplo 6 Comparativo se preparó con base en el procedimiento del Ejemplo 11 sin agregar ningún aditivo acídico.

Tabla 4 Ejemplo 1 Experimental: Evaluación dé estabilidad de almacenamiento de cada una de las formulaciones de Ejemplos y Ejemplos Comparativos Con el fin de evaluar la estabilidad de almacenamiento de las formulaciones que contienen el compuesto de la fórmula (i) preparada de acuerdo con los Ejemplos 1 a 12 y Ejemplos 1 a 6 Comparativos, se midió la cantidad del compuesto de la fórmula (II) (Impureza E) , como un producto de degradación principal . Las formulaciones se empacaron cada una con 1 g de gel de sílice en una botella de HDPE , y se almacenaron en una cámara (60°C) y la cantidad de Impureza E se midió cuatro a ocho semanas después . Los resultados se muestran en las Tablas 5 a 7 y las Figuras 1 a 4.

Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Como se muestra en las Tablas 5 a 7 y las Figuras 1 a 4, la producción de Impureza E se redujo aproximadamente 4 a 10 veces o más, y de este modo se mejoró la estabilidad de almacenamiento de las formulaciones que contienen el compuesto de la fórmula (I) agregando uno o más aditivos acídicos a las formulaciones. De acuerdo con los lineamientos de la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Fármacos para Uso Humano (ICH), los límites de impurezas desconocidas e impurezas conocidas se prescriben respectivamente como 0.2% y 0.5%. En este sentido, la adición de uno o más aditivos acídicos puede mejorar la estabilidad de las tabletas y cápsulas que contienen el compuesto de la fórmula (I) , y de este modo puede esperarse una excelente estabilidad de almacenamiento .

Sin embargo, un antioxidante no acídico (BHT o tocoferol) o un estabilizador básico (carbonato de calcio (CaC03) o meglumina) , comúnmente utilizado como un estabilizador farmacéutico, no mejoró la estabilidad o tuvo efectos indeseables en la estabilidad.

Aunque la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas anteriores, se debe reconocer que pueden hacerse varias modificaciones y cambios a la invención por aquellos expertos en la técnica las cuales también caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un aditivo acídico:

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido inorgánico, una sal de ácido orgánico, o una sal metálica .

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la sal de ácido inorgánico es una sal de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido disulfúrico; la sal de ácido orgánico es una sal de ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido camsílico o ácido edisílico; y la sal metálica es una sal de calcio, sal de sodio, sal de magnesio, sal de estroncio o sal de potasio.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el aditivo acídico se selecciona del grupo que consiste de un ácido orgánico o ácido graso de C2-20 ue tiene un grupo de COOH o SO3H; un ácido inorgánico seleccionado de ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido bórico; y una mezcla de los mismos.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el aditivo acídico se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido camcílico, ácido málico, ácido maleico, ácido edisílico, ácido palmítico, ácido esteárico y una mezcla de los mismos.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el aditivo acídico es un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra un pH de 1 a 6 cuando se disuelve o dispersa en agua en una concentración de 1 a 5% (p/v) .

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el aditivo acídico es ácido argínico o Si02.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) está contenido en una cantidad que varía de 0.1 mg a 1,000 mg por 1 unidad de la composición.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el aditivo acídico está contenido en una cantidad que varía de 0.1 a 100 partes en peso con pase en 1 parte en peso del compuesto de la fórmula (I) .

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el aditivo acídico está contenido en una cantidad que varía de 0.25 a 50 partes en peso con base en 1 parte en peso del compuesto de la fórmula (I) .

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición se formula en la forma de una cápsula o tableta.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual además comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste de un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y una mezcla de los mismos .

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde el diluyente está contenido en una cantidad que varía de 20 a 80% en peso, el aglutinante está contenido en una cantidad de 1 a 10% en peso, el desintegrante está contenido en una cantidad que varía de 1 a 30% en peso, o el lubricante está contenido en una cantidad que varía de 0.5 a 5% en peso, con base en el peso total de la composición.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual se recubre con un sustrato de recubrimiento de liberación rápida, un sustrato de recubrimiento entérico, un sustrato de recubrimiento de liberación sostenida, o una mezcla de los mismos.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el sustrato de recubrimiento de liberación rápida es hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, un polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol o una mezcla de los mismos; el sustrato de recubrimiento entérico es un copolímero de (meta) acrilato , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o una mezcla de los mismos; y un sustrato de recubrimiento de liberación sostenida es acetato de celulosa, etilcelulosa , acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el sustrato de recubrimiento se utiliza en una cantidad que varía de 1 a 50% en peso, con base en el peso total del núcleo no recubiérto. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aditivo acídico. Esta composición, permite mejorar la estabilidad aun después de un largo tiempo de almacenamiento, es adecuada para inhibir el crecimiento de células cancerosas .