BR112012031510B1 - Composição farmacêutica compreendendo derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica compreendendo derivado de amida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável. a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende um derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um aditivo ácido. essa composição, em virtude de sua estabilidade melhorada mesmo após um armazenamento a longo prazo, é adequada para inibir o crescimento de células cancerosas.

Description

Campo da invenção
[001]A presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de amida ou um sal deste farmaceuticamente aceitável com estabilidade de armazenamento melhorada.
Antecedentes da invenção
[002]Existem muitos sistemas de transdução de sinal em células que são funcionalmente ligadas entre si para controlar a proliferação, crescimento e apoptose celular (Kaelin, Nature Reviews, Cancer, 2005, 5:689). O colapso do sistema de controle celular por fatores genéticos ou ambientais causa aumento anormal ou interrupção da transdução do sinal, levando a formação de células de tumores (Hanahan e Weinberg, Cell, 2000, 100:57).
[003]As proteínas tirosina quinases exercem um papel importante em tal transdução do sinal intracelular (Melnikova e Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993), e sua expressão anormal ou mutação tem sido frequentemente observada em células cancerosas. A proteína tirosina quinase é uma enzima que catalisa o transporte de um grupo fosfato de ATP para tirosina em substratos protéi- cos. Muitos receptores protéicos do fator de crescimento atuam como uma tirosina quinase para transmitir sinais celulares. A interação entre os fatores de crescimento e seus receptores é essencial para o controle do crescimento celular, mas a trans- dução do sinal anormal causado por mutação ou sobre-expressão de tais receptores favorecem o crescimento de células tumorais e cancerosas.
[004]As proteínas tirosina quinases foram classificadas em várias famílias de acordo com seus tipos de fatores de crescimento, e o fator de crescimento celular epidérmico (EGF) e seu receptor EGF, particulamente, foram intensamente estudados (Hynes e Lane, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341). Um receptor do fator de crescimento celular epitelial (EGFR) do tipo tirosina quinase, uma proteína trans- membrana, é composto de um receptor e uma tirosina quinase, e fornece sinais ex- tracelulares para os núcleos celulares através da membrana celular. Vários receptores do fator de crescimento epidérmico do tipo tirosina quinase são classificados, baseados em suas características estruturais, em EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 e Erb-B4, podendo cada um formar um complexo de transcrição de sinal homodímero ou heterodímero juntamente com outros subtipos. Foi relatado que a sobre- expressão de dois ou mais de tais heterodímeros em doenças malignas pode ocasionar um aumento da transmutação. Tal sobre-expressão também é observada em tumores malignos.
[005]Gefitinib ou Erlotinib, desenvolvido como pequenas moléculas para inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico do tipo tirosina quinase, inibe seletiva e reversivelmente o Erb-B1, um subtipo de EGFR, e tem sido utilizado como um agente de tratamento para o carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Lapatinib, aprovado como um agente de tratamento para câncer de mama pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 2007, inibe reversivamente tanto o Erb-B1 como o Erb-B2, entre os subtipos de EGFR.
[006]Diversas drogas para inibição do EGFR do tipo tirosina quinase, por exemplo, inibidores irreversíveis, tais como Canertinib, HKI-272, BIBW-2992, e inibidoresreversíveis, tais como AEE-788, CP24714, ARRY334543 e AV-412 são normalmente submetidos a ensaios clínicos. Esses inibidores são desenvolvidos para inibir seletivamente Erb-B2, inibindo simultaneamente dois ou mais subtipos de EGFR incluindo Erb-B1 ou EGFR e outros receptores.
[007]A partir dos resultados de testes clínicos para o tratamento de carcino- na de pulmão de células não pequenas (NSCLC), estes inibidores reversíveis apresentam atividade da droga melhorada em comparação com os inibidores reversíveis convencionais. Entretanto, tais drogas não oferecem efeitos terapêuticos significati- vos para pacientes que sofrem de câncer resistente a drogas.
[008]Logo, existe uma necessidade contínua de desenvolvimento de novas drogas eficazes para o tratamento de tal câncer resistente em comparação com os inibidores irreversíveis convencionais, sem causar nenhum efeito colateral. Desta forma, os presentes inventores desenvolveram um novo composto que inibe seletiva e eficazmente o crescimento de células cancerosas e o desenvolvimento de resis- tência à droga induzido pelo EGFR e mutantes do EGFR sem efeitos colaterais, conforme descrito na Publicação pendente da Patente Coreana No. 2008-0107294.
[009]Os presentes inventores também desenvolveram várias formulações compreendendo 1 - (4 - (4 - (3,4 - dicloro - 2 - fluorofenilamino) - 7 - metoxiqui- nazolin - 6 - iloxi) piperidin - 1 - il) prop - 2 - en - 1 - on de fórmula (I), descrito na Publicação pendente da Patente Coreana No. 2008-0107294, como um componente ativo. Entretanto, a formulação preparada utilizando os aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencionais produziu menor quantidade do composto e facilitou a formação do composto de fórmula (II) (impureza E) durante o período de armazena-mento.
Figure img0001
[0010]A pureza do componente ativo é um fator importante na preparação de uma composição farmacêutica segura e eficaz. Especificamente, drogas anticance- rígenas aplicadas em pacientes que sofrem de câncer e apresentam um sistema imunológico prejudicado precisam conter um componente ativo com pureza máxima. Impurezas de uma droga, tais como produtos de degradação do produto final induzidos por vários fatores ambientais, tais como temperatura, umidade e luz, além de impurezas capazes de serem removidas no processo de preparação do componente ativo, podem causar efeitos colaterais nos pacientes que estão sendo tratados.
[0011]Logo, os presentes inventores trabalharam para melhorar a estabilidade do composto de fórmula (I), através da inibição da formação de impurezas, e descobriram que um aditivo ácido é eficaz na melhora da estabilidade do componen- te ativo da invenção.
Resumo da invenção
[0012]É objeto da presente invenção oferecer uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de amida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste com estabilidade melhorada.
[0013]De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um aditivo ácido:
Figure img0002
Breve descrição das figuras
[0014]Os objetivos e aspectos descritos acima e outros da presente invenção ficarão claros a partir da seguinte descrição da invenção, quando analisados juntamente com as figuras em anexo, que demonstram respectivamente:
[0015]Figura 1: as estabilidades, à temperatura de 60°C, das formulações preparadas de acordo com os exemplos 1 a 7, e com o exemplo comparativo 1;
[0016]Figura 2: as estabilidades das formulações de acordo com a quantida- de de aditivo ácido;
[0017]Figura 3: as estabilidades, à temperatura de 60°C, das formulações preparadas de acordo com o exemplo 1, e com os exemplos comparativos 2 a 5;
[0018]Figura 4: as estabilidades, à temperatura de 60°C, das formulações preparadas de acordo com os exemplos 11 e 12, e com o exemplo comparativo 6.
Descrição detalhada da invenção
[0019]A presente invenção oferece uma composição farmacêutica que com preende um composto de fórmula (I) ou um sal derivado desta farmaceuticamente aceitável e um aditivo ácido:
Figure img0003
[0020]A composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode melhorar a estabilidade do componente ativo empregando um aditivo ácido e inibindo a formação de impureza. A composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) como componente ativo, apresenta baixa estabilidade em virtude das impurezas formadas durante o período de armazenamento. Entretanto, a composição farmacêutica da invenção preparada com um aditivo ácido pode inibir mais eficazmente a formação de impureza em comparação com a composição farmacêutica preparada pela redução do conteúdo de água, ou pela adição de um ex- cipiente em particular ou estabilizador no processo de preparação.
[0021]Cada componente da composição farmacêutica da invenção é descrito detalhadamente conforme abaixo.
(1) Componente ativo
[0022]O componente ativo utilizado na composição farmacêutica da presente invenção é 1 - (4 - (4 - (3,4 - dicloro - 2 - fluorofenilamino) - 7 - metoxiquinazolin - 6 - iloxi) piperidin - 1 - il) prop - 2 - en - 1 - on de fórmula (I), ou um sal derivado farmaceuticamente aceitável.
[0023]O composto de fórmula (I) foi descrito como um novo composto que pode inibir seletivamente e eficazmente o crescimento de células cancerosas, e o desenvolvimento de resistência à droga induzido por EGFR ou seus mutantes, sem causar nenhum efeito colateral (ver Publicação pendente da Patente Coreana No. 2008-0107294).
[0024]Na presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a um sal com adição de um ácido inorgânico ou orgânico, ou um sal metálico. De preferência, exemplos de sais com adição de ácido inorgânico incluem sais de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ou dissulfúrico; exemplos de sais com adição de ácido orgânico incluem sais de ácido málico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido camsílico ou edisílico; e exemplos de sais metálicos incluem sal de cálcio, sódio, magnésio, estrôncio ou potássio.
[0025]Uma quantidade que varia de 0,1 mg a 1.000 mg do componente ativo da presente invenção pode ser incluída na composição por unidade da fórmula.
(2) Aditivo ácido
[0026]O aditivo ácido utilizado na composição farmacêutica da presente invenção pode ser no mínimo selecionado do grupo que consiste de (1) um ácido C2-20 orgânico ou ácido graxo que apresenta um grupo COOH ou SO3H; (2) um ácido inorgânico selecionado do grupo que consiste de ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bórico e uma mistura destes; e (3) qualquer material que apresente pH de 1 a 6 quando dissolvido ou disperso na água com uma concentração de 1 a 5% (p/v), como um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0027]Especificamente, exemplos do aditivo ácido que apresentam um grupo COOH podem incluir, mas não estão limitados ao ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido propiônico, ácido tartári- co, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido camsílico, ácido málico, ácido maléico, ácido edisílico, ácido palmítico ou esteárico.
[0028]Exemplos do material que apresenta pH de 1 a 6 quando dissolvido ou disperso em água, com uma concentração de 1 a 5% (p/v) podem incluir, mas não estão limitados ao ácido argínico ou SiO2.
[0029]Na composição farmacêutica da presente invenção, o aditivo ácido pode ser empregado em uma quantidade que varia de 0,1 a 100 partes em peso, de preferência 0,25 a 50 partes em peso, baseada em 1 parte em peso do composto de fórmula (I).
[0030]O aditivo ácido pode ser adicionado durante o processo de granulação seco ou úmido do composto de fórmula (I) e do excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um desintegrante, um lubrificante, um diluente e semelhante), ou ainda após o processo de granulação. Pode ser também adicionado a uma mistura do composto de fórmula (I) e a um excipiente farmaceuticamente aceitável para compressão direta ou preenchimento da cápsula.
(3) Outros componentes
[0031]A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender também no mínimo um excipiente selecionado de um diluente, de um ligante, de um desintegrante, e de um lubrificante. Exemplos do diluente podem incluir celulose mi- crocristalina, lactose, manitol, fosfato de cálcio e semelhantes; exemplos do ligante podem incluir povidona, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool poli- vinílico, carboximetil celulose sódica e semelhantes; exemplos de desintegrante podem incluir crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e semelhantes; e exemplos do lubrificante podem incluir estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearila sódico e semelhantes.
[0032]De preferência, o diluente pode ser utilizado em uma quantidade que varia de 20 a 80% em peso, o ligante pode ser utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 10% em peso, o desintegrante pode ser utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 30% em peso, e o lubrificante pode ser utilizado em uma quantidade que varia de 0,5 a 5% em peso, baseado no peso total da composição.
[0033]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para administração oral. Exemplos representativos da formulação para administração oral podem incluir, mas não estão limitados a pós, um comprimido, uma cápsula, grânulos ou xaropes, de preferência um comprimido ou cápsula.
[0034]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser revestida com um substrato de revestimento para evitar que a composição entre em contato com a mão ou a pele do usuário. O substrato de revestimento empregado na presente invenção pode incluir um substrato de liberação rápida, tal como hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, polímero de enxerto de polie- tilenoglicol - álcool polivinílico (Kollocoat IR, BASF) e semelhantes; um substrato de revestimento entérico, tal como copolímero de (meta) acrilato (Eudragit, EVONIK), ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose e semelhantes; e um substrato de revestimento de liberação prolongada, tal como acetato de celulose, etil celulose, acetato de polivinila e semelhantes. O substrato de revestimento pode ser utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 50% em peso, de preferência de 1 a 30% em peso, baseado em núcleo não revestido.
Exemplos
[0035]Os seguintes exemplos têm o objetivo de ilustrar a presente invenção sem limitar o seu escopo.
Exemplos 1 a 7: Preparação de um comprimido com aditivos ácidos
[0036]De acordo com a composição descrita na tabela 1, um comprimido apresentando um composto de fórmula (I) foi preparado utilizando um composto de fórmula (I) (Hanmi Pharm. Co., Ltd., Coréia), manitol, povidona (BASF, Alemanha), crospovidona (BASF, Alemanha), estearato de magnésio, e um ou mais aditivos ácidos, tais como ácido cítrico, ácido eritórbico, ácido fosfórico, ácido algínico, ácido esteárico e dióxido de silício. Aditivos ácidos (ácido cítrico ou ácido fosfórico) adicionados a uma composição de grânulos úmidos foram dissolvidos ou dispersos na água, a solução de ligação. Aditivos ácidos foram peneirados através de uma peneira 30 mesh (0,595 mm), quando foram adicionados após a granulação ou adicionados a uma mistura de compressão direta. Cada um dos comprimidos dos exemplos 1 a 7 foi preparado apresentando uma espessura de 6 a 12 kp utilizando uma máquina de comprimidos. Tabela 1
Figure img0004
Figure img0005
Exemplos de 8 a 10: Preparação de um comprimido com quantidades diferentes de um aditivo ácido
[0037]De acordo com a composição descrita na tabela 2, cada um dos comprimidos dos exemplos 8 a 10 foi preparado baseado no procedimento do exemplo 1 exceto pelo fato de utilizar ácido cítrico, como um aditivo ácido, com quantidades diferentes. Tabela 2
Figure img0006
Exemplos comparativos de 1 a 5: Preparação de um comprimido com um antioxidante não ácido ou um estabilizador básico
[0038]De acordo com a composição descrita na tabela 3, um comprimido do exemplo comparativo 1 foi preparado baseado no procedimento do exemplo 1 sem a utilização de qualquer aditivo ácido. Além disso, de acordo com a composição descrita na tabela 3, cada um dos comprimidos dos exemplos comparativos 2 a 5 foi preparado baseado no procedimento do exemplo 1, exceto pelo fato de no lugar de um aditivo ácido, hidroxi tolueno butilatado (BHT) ou tocoferal foi utilizado como um antioxidante não ácido, ou carbonato de cálcio (CaCO3) ou meglumina foi utilizado como um estabilizador básico. Tabela 3
Figure img0007
Exemplos 11 e 12 e exemplo comparativo 6: Preparação de uma cápsula.
[0039]De acordo com a composição descrita na tabela 4, o composto de fórmula (I) e os excipientes foram peneirados através de uma peneira 30 mesh (0,595 mm) e então misturados. Uma mistura contendo 8 mg do composto de fórmula (I) foi carregada em uma cápsula de tamanho 0 para preparar cada uma das cápsulas dos exemplos 11 e 12. Uma cápsula do exemplo comparativo 6 foi preparada baseado no procedimento de exemplo 11 sem a adição de qualquer aditivo ácido. Tabela 4
Figure img0008
Exemplo experimental 1: Avaliação para habilidade no armazenamento de cada uma das formulações dos exemplos e dos exemplos comparativos
[0040]Para avaliar a habilidade no armazenamento das formulações contendo o composto de fórmula (I), preparado de acordo com os exemplos 1 a 12 e exemplos comparativos 1 a 6, a quantidade do composto de fórmula (II) (impureza E), como um produto de maior degradação foi medida. As formulações foram embaladas separadamente com 1 g de sílica gel em um frasco HDPE, e armazenadas em uma câmara (60°C), e a quantidade de impureza E foi medida quatro e oito semanas depois. Os resultados estão descritos nas tabelas 5 a 7 e nas figuras 1 a 4. Tabela 5
Figure img0009
Tabela 6
Figure img0010
Tabela 7
Figure img0011
[0041]Conforme demonstrado nas tabelas 5 a 7, e nas figuras 1 a 4, a produção da impureza E foi reduzida em cerca de 4 a 10 vezes, ou mais, e logo, a habilidade no armazenamento das formulações contendo o composto de fórmula (I) foi melhorada pela adição de um ou mais aditivos ácidos às formulações. De acordo com as normas do Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), os limites de impurezas desconhecidas e conhecidas são respectivamente prescritos como 0,2% e 0,5%. Nesse aspecto, a adição de um ou mais aditivos ácidos pode melhorar a estabilidade dos comprimidos e cápsulas contendo o composto de fórmula (I), e logo, uma excelente estabilidade de armazenamento pode ser esperada.
[0042]Entretanto, um antioxidante não ácido (BHT ou tocoferol) ou um esta-bilizadorbásico (carbonato de cálcio (CaCO3) ou meglumina), comumente utilizado como um estabilizador farmacêutico, não melhorou ou apresentou efeitos indesejáveis na estabilidade.
[0043]Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades específicas, deve ser compreendido que várias modificações e alterações podem ser feitas na invenção pelos versados na técnica, que estejam dentro do escopo da in- venção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.

Claims (12)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um aditivo ácido:
Figure img0012
em que o dito aditivo ácido é selecionado do grupo que consiste em ácido algínico, SiO2, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido eri- tórbico, ácido láctico, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido camsílico, ácido málico, ácido maléico, ácido edisílico e uma mistura destes.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido inorgânico, um sal de ácido orgânico ou um sal metálico.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal de ácido inorgânico é um sal de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ou dissulfúrico; o sal de ácido orgânico é um sal do ácido málico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido camsílico ou edisílico; e o sal metálico é um sal de cálcio, sódio, magnésio, estrôncio ou potássio.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de fórmula (I) está contido em uma quantidade que varia de 0,1 mg a 1.000 mg por 1 unidade da composição.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o aditivo ácido é empregado em uma quantida- de que varia de 0,1 a 100 partes em peso, baseada em 1 parte em peso do composto de fórmula (I).
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o aditivo ácido é empregado em uma quantidade que varia de 0,25 a 50 partes em peso, baseada em 1 parte em peso do composto de fórmula (I).
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada na forma de uma cápsula ou comprimido.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que também compreende um excipiente selecionado do grupo que consiste em um diluente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante e uma mistura destes.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o diluente é utilizado em uma quantidade que varia de 20 a 80% em peso, o ligante é utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 10% em peso, o desintegrante é utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 30% em peso, e o lubrificante é utilizado em uma quantidade que varia de 0,5 a 5% em peso, baseado no peso total da composição.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que é revestida com um substrato de revestimento de liberação rápida, um substrato de revestimento entérico, um substrato de revestimento de liberação prolongada, ou uma mistura destes.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o substrato de revestimento de liberação rápida é hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, polímero de enxerto de polietilenoglicol - álcool polivinílico ou uma mistura destes; o substrato de revestimento entérico é copolímero de (meta)acrilato, ftalato de hidroxipropil metilce- lulose, ftalato de acetato de celulose ou uma mistura destes; e o substrato de revestimento de liberação prolongada é acetato de celulose, etil celulose, polivinil acetato ou uma mistura destes.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o substrato de revestimento é utilizado em uma quantidade que varia de 1 a 50% em peso, baseada no peso total do núcleo não revestido.
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