ES2729677T3 - Esferoides de fármacos recubiertos y sus usos para eliminar o reducir condiciones, como la emesis y la diarrea - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéuticamente aceptable de (i) partículas esferoides que comprenden: (a) 30-70 por ciento en peso de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il)metoxi)fenilamino)-3-ciano-7- etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) 20-30 por ciento en peso de uno o más rellenos; y (c) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, comprendiendo dichas partículas esferoides 70-83 por ciento en peso de la composición total; (ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoideas que además comprende 1-4 por ciento en peso de uno o más polímeros basados en celulosa farmacéuticamente aceptables, y (iii) 16-30 por ciento en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario, comprendiendo dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) 17-30 por ciento en peso de la composición total.
Description
DESCRIPCIÓN
Esferoides de fármacos recubiertos y sus usos para eliminar o reducir condiciones, como la emesis y la diarrea Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales diseñadas para reducir o eliminar los efectos adversos de fármacos típicamente asociados con efectos secundarios tales como la emesis y la diarrea. En particular, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden un medicamento tal como (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolina-6-il)-4-(dimetilamino)-but-2-enamida, también conocida como neratinib, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formulaciones se proporcionan como cápsulas y otras formas de dosificación que comprenden partículas esferoides que tienen un recubrimiento entérico.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas, que inician la replicación celular. Las proteínas quinasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de aminoácido, como la tirosina, serina, treonina o histidina en una proteína. La regulación de estas proteínas quinasas es esencial para el control de una amplia variedad de eventos celulares, incluida la proliferación y la migración. Las proteínas quinasas específicas están implicadas en condiciones adversas que incluyen el cáncer [Traxler, P.M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)], reestenosis [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995)], aterosclerosis [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], angiogénesis [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] y la osteoporosis [Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Los compuestos capaces de inhibir la actividad de las tirosina quinasas receptoras se sabe que son útiles en el tratamiento de cánceres, que incluyen, entre otros, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de mama, enfermedad renal poliquística, pólipos colónicos y apoplejía en mamíferos.
Los inhibidores específicos de la quinasa incluyen compuestos tales como (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (neratinib); 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo (bosutinib); N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilidina)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (sunitinib); 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-[4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil]benzamida (imatinib); 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metil-piridina-2-carboxamida (sorafinib); N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib); 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]benzamida (nilotinib); N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina (laratinib); y otros. Se sabe que muchos inhibidores de la quinasa poseen actividad antitumoral y, por lo tanto, son útiles para tratar ciertos estados patológicos, como el cáncer, que resultan, al menos en parte, de la desregulación de este receptor.
El inhibidor de quinasa neratinib es una base débil con baja biodisponibilidad y baja solubilidad tanto en agua como en alcohol. Ciertas formulaciones de tabletas de neratinib, incluida la forma de sal de maleato de neratinib, proporcionan una cantidad limitada de agente activo (<40 por ciento en peso) que se puede cargar en la forma de dosificación oral. Sería deseable proporcionar una formulación de maleato de neratinib para administración oral que permitiera mayores cantidades de agente activo (> 40 por ciento en peso) en la forma de dosificación oral.
En particular, la diarrea y las náuseas, a menudo graves, se asocian con las formulaciones orales existentes de los inhibidores de la quinasa, como las formulaciones de tabletas y cápsulas de neratinib. Dichas formulaciones orales preparadas por métodos convencionales se han utilizado y actualmente se están utilizando ensayos clínicos de neratinib y se han asociado con la emesis severa y la diarrea en esos ensayos clínicos. Véase, por ejemplo, “A Phase I Study with Neratinib (HKI-272), an Irreversible Pan ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors”, Wong et al., Clinical Cancer Research, 1 de abril de 2009, 15, 2552. Se han observado efectos secundarios similares en relación con las formulaciones orales de otros inhibidores de la quinasa. Por lo tanto, sería muy deseable proporcionar formulaciones de neratinib y otros inhibidores de la quinasa para administración oral que reduzcan o eliminen los efectos secundarios de la emesis y la diarrea.
El documento WO 2007/130438 describe una forma de dosificación de liberación prolongada o recubierta entéricamente de un inhibidor doble de la recaptación de serotonina y norepinefrina con la estructura
en donde R2 es Cl, F, Br, CH3, CF3 , SCH3 , NHCH3 , NO2 , CN, OH, O-alquilo C1-C6 o O-alquilo C1 -C6 sustituido.
El documento EP 1854463 describe una cápsula de liberación controlada de un compuesto de Fórmula (I)-A:
(I)-A
en donde n es un número entero de 1 a 3; y Ar es un anillo aromático.
El documento WO 2005/032513 describe multiparticulados de pantoprazol sódico.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un esferoide con recubrimiento entérico oral que contiene un fármaco mejorado, típicamente en forma de cápsula y que además comprende neratinib u otro inhibidor de la quinasa, desarrollado para evitar los eventos adversos (emesis, diarrea, náuseas) observados con las formulaciones actuales de tabletas de liberación inmediata de neratinib utilizadas actualmente en estudios clínicos. Se cree que los eventos adversos observados con la administración oral de comprimidos de liberación inmediata se generan localmente a partir del sistema GI. Los estudios de dosis única ascendente (SAD) y de dosis múltiple ascendente (MAD) realizados con la formulación oral de comprimidos de liberación inmediata también indican que los eventos adversos pueden deberse a efectos locales. Al evitar la exposición del fármaco en el estómago por medio de una formulación con recubrimiento entérico, se cree que estos eventos adversos pueden evitarse.
La presente invención proporciona composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración oral, comprendiendo dichas composiciones esferoides recubiertos que contienen un inhibidor de quinasa activo, por ejemplo neratinib (incluida la forma de maleato de neratinib). En ciertas realizaciones, se proporcionan cápsulas que comprenden esferoides de neratinib que tienen un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la invención proporciona una forma de dosificación unitaria como una cápsula, tableta u otra forma de dosificación que comprende esferoides recubiertos de un inhibidor de quinasa activo tal como neratinib.
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable de (i) partículas esferoides que comprenden: (a) 30-70 por ciento en peso de un ingrediente activo que consiste en neratinib, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) 20-30 por ciento en peso de uno o más rellenos; (c) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, comprendiendo dichas partículas esferoides 70-83 por ciento en peso de la composición total; (ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoidales que además comprende 1-4 por ciento en peso de uno o más polímeros a base de celulosa farmacéuticamente aceptables y (iii) 16-30 por ciento en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario, dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) juntos comprenden 17-30 por ciento en peso de la composición total.
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable de (i) partículas esferoides que comprenden: (a) 30-70 por ciento en peso de neratinib o una sal farmacéuticamente aceptable; (b) 20-30 por ciento en peso de uno o más rellenos; (c) de 5 a 15 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, comprendiendo dichas esferoides de 70 a 83 por ciento en peso de la composición total; (ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoidales que además comprende 1-4 por ciento en peso de uno o más polímeros basados en celulosa farmacéuticamente aceptables y (iii) 16-30 por ciento en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario, dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) juntos comprenden 17-30 por ciento en peso de la composición total.
La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable de (i) partículas esferoides que comprenden: (a) 30-70 por ciento en peso de la forma de maleato de neratinib; (b) 20-30 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (c) 5-15 por ciento en peso de un polisorbato, comprendiendo dichas partículas esferoides 70-83 por ciento en peso de la composición total; (ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoides que además comprende 1-4 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa y (iii) 16-30 por ciento en peso de un polímero de ácido metacrílico como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario, dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) juntos que comprenden 17-30 por ciento en peso de la composición total. La descripción también se refiere a métodos para tratar el cáncer mientras se minimizan o eliminan los efectos secundarios, como la emesis y la diarrea, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de tales formulaciones farmacéuticamente aceptables basadas en esferoides que comprenden neratinib.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 resume la farmacocinética de varias formulaciones de maleato de neratinib en perros Beagle machos en ayunas después de la administración oral.
La Figura 2 resume una comparación de la frecuencia y severidad de eventos adversos gastrointestinales en un estudio de dosis única ascendente de formulación de maleato de neratinib en sujetos sanos.
Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención
1. Definiciones:
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un compuesto o composición farmacéuticamente aceptable puede lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado. En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" es al menos una cantidad mínima de un compuesto o composición que contiene un compuesto, que es suficiente para tratar uno o más síntomas de un trastorno o condición asociada con la modulación de las proteínas tirosina quinasas. En ciertas realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto o composición que contiene un compuesto es suficiente para tratar los síntomas asociados con una enfermedad asociada a un receptor aberrante de tirosina quinasa (por ejemplo, el cáncer, incluido el crecimiento de tumores malignos y benignos).
El término "sujeto", tal como se usa en el presente documento, significa un mamífero e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.).
Los términos "sufrir" o "sufrimiento", como se usan en este documento, se refieren a una o más afecciones que un paciente ha sido diagnosticado o se sospecha que tiene.
Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usan en este documento, se refieren a aliviar, inhibir, retrasar el inicio, prevenir, mejorar y/o aliviar, parcial o completamente, un trastorno o afección o uno o más síntomas del trastorno o afección.
"Agente terapéuticamente activo" o "agente activo" se refiere a una sustancia, que incluye una sustancia biológicamente activa, que es útil para la terapia (por ejemplo, terapia humana, terapia veterinaria), que incluye el tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes terapéuticamente activos incluyen moléculas orgánicas que son compuestos farmacológicos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos sintéticos o proteínas, pequeñas moléculas ligadas a una proteína, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas y vitaminas. Los agentes terapéuticamente activos incluyen cualquier sustancia utilizada como medicamento para el tratamiento, prevención, retraso, reducción o mejora de una enfermedad, afección o trastorno. Entre los agentes terapéuticamente activos útiles en las formulaciones de la presente invención están los compuestos antagonistas de los receptores opioides, los compuestos analgésicos opioides y similares.
Más adelante se proporciona una descripción detallada de compuestos útiles como agentes terapéuticamente activos. Un agente terapéuticamente activo incluye un compuesto que aumenta el efecto o la efectividad de un segundo compuesto, por ejemplo, al aumentar la potencia o reducir los efectos adversos de un segundo compuesto. La "forma de dosificación unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de la formulación inventiva apropiada para el sujeto a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance de un buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del agente activo específico empleado; composición específica empleada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración y la tasa de excreción del agente activo específico empleado; la duración del tratamiento; los medicamentos y/o terapias adicionales usadas en combinación o coincidencia con los compuestos específicos empleados y factores similares, muy conocidos en las técnicas médicas.
2. Composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables:
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable para su administración oral, que comprende neratinib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El neratinib, y otros compuestos que se sabe que actúan como inhibidores de la quinasa, se describen, entre otros, en las patentes de EE.UU. Nos. 6.002.008, 6.288.082, 6.297.258, 6.384.051 y 7.399.865. El neratinib tiene la estructura química:
y se aísla como una base libre o se prepara como una sal farmacéuticamente aceptable, como una sal de maleato. El neratinib es una base débil con una solubilidad intrínseca baja en agua.
En ciertas realizaciones, la formulación inventada comprende partículas esferoides de maleato de neratinib que tienen un recubrimiento entérico. Las partículas esferoides de maleato de neratinib se preparan mediante la extrusión de una mezcla de maleato de neratinib, más uno o más rellenos y uno o más agentes humectantes. Una ventaja de esta técnica es que se requieren cantidades relativamente pequeñas de excipientes para producir las partículas esferoides inventadas, en comparación con las formulaciones de maleato de neratinib preparadas por granulación húmeda convencional. Se aplica un recubrimiento secundario que comprende uno o más polímeros a base de celulosa a las partículas esferoides extruidas de maleato de neratinib y luego se aplica un recubrimiento entérico que comprende uno o más polímeros acrílicos farmacéuticamente aceptables a las partículas esferoides revestidas de maleato de neratinib. Otra ventaja de la invención es que las partículas recubiertas de maleato de neratinib tienen altas cargas (40-70 por ciento en peso, basado en el peso de la formulación) del ingrediente activo maleato de neratinib en comparación con las formulaciones existentes y las técnicas de formulación.
En ciertas realizaciones, las formulaciones de la presente invención incluyen al menos un recubrimiento entérico. Se puede usar cualquier recubrimiento entérico en la presente invención, incluidas, entre otras, soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico y éster metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de acrilato de etilo/ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico USNF tipo A (Eudragit L™), tipo B (Eudragit S™), tipo C (Eudragit L 100-55™), Eudragit NE 30D, Eudragit E, Eudragit rL, Eudragit RS, acetato trimetilato de celulosa, laca y sus combinaciones. Además, el recubrimiento entérico utilizado en las formulaciones de la presente invención puede formarse como una sola capa o múltiples capas. El espesor del recubrimiento puede ser determinado fácilmente por los expertos en la técnica, pero debe ser suficiente para proteger la formulación en el ambiente ácido del estómago. El porcentaje en peso del recubrimiento entérico, basado en el peso total de la formulación, es de 16-30 por ciento en peso, incluyendo 16-20 por ciento en peso y aproximadamente 17 por ciento en peso. En una realización, el recubrimiento entérico comprende Acryl-Eze MP™ (ácido metacrílico más otros ingredientes).
En ciertas realizaciones, las formulaciones de la presente invención incluyen al menos un recubrimiento secundario que comprende uno o más polímeros basados en celulosa. Los polímeros adecuados basados en celulosa incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. El porcentaje en peso del recubrimiento entérico, basado en el peso total de la formulación, es de 1 a 4 por ciento en peso, incluyendo de 1 a 2 por ciento en peso y aproximadamente 1 por ciento en peso. En una realización, el recubrimiento secundario comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
Los aglutinantes adecuados (también denominados "diluyentes" y/o "rellenos") son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aglutinantes y cargas adecuados incluyen, entre otros, almidón, dextrina, sacarosa, sorbitol, sacarina sódica, acesulfamo de potasio, xilitol, aspartamo, manitol, almidón, PVP (polivinil pirrolidona), HPC (hidroxipropilcelulosa) de bajo peso molecular, celulosa microcristalina (MCC), HPMC de bajo peso molecular (hidroxipropilmetilcelulosa), carboximetilcelulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, acacia, dextrina, sacarosa, silicato de aluminio y magnesio y polimetacrilatos. Los rellenos incluyen agentes seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina (MCC), almidón, lactitol, lactosa, una sal de calcio inorgánica adecuada, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los aglutinantes y rellenos comprenden de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 30% en peso, 25-30% en peso, incluyendo aproximadamente 27,3% en peso, basado en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones, el aglutinante es uno o más grados de celulosa microcristalina, que incluye, entre otros, Avicel PH101™ y Avicel PH 102™.
Los agentes humectantes son muy conocidos en la técnica y típicamente facilitan la liberación y absorción de fármacos. Agentes humectantes ejemplares incluyen poloxámero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polietilenglicol, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, éter de polioxietileno alquilo, polisorbatos, alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos de glicerol (por ejemplo, triacetina, monoestearato de glicerol y similares), estearato de polioximetileno, laurilsulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, cloruro de benzalconio, aceite de ricino polietoxilado y docusato de sodio, y similares, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes humectantes incluyen, entre otros, por ejemplo, Polysorbate 80™, glicerina, Polysorbate 65™, polysorbate 60™ USP, Polysorbate 40™ USP, Polysorbate 20™ USP, Octoxinol-9, Nonoxinol-10™ USP, Poloxamer 235™, Poloxamer 188™ USP. En algunas realizaciones, los agentes humectantes proporcionados comprenden de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso, o aproximadamente 9% en peso basado en el peso total de la formulación.
La adición de uno o más conservantes puede ser particularmente útil en composiciones que incluyen maleato de neratinib, y puede proporcionar protección contra la degradación y/o la precipitación. Los conservantes apropiados son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen cualquier conservante farmacéuticamente aceptable. Los conservantes convencionales incluyen, entre otros, benzoato de sodio, parahidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico, propilparabeno, metilparabeno, hidroxitolueno butilado, propionatos, sorbato de potasio, indinavir y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los conservantes proporcionados comprenden de aproximadamente el 0,05% en peso a aproximadamente el 0,25% en peso o aproximadamente el 0,1%, basado en el peso total de la formulación.
De acuerdo con una realización, el ingrediente activo se formula en una forma de dosificación unitaria, muy conocida por los expertos en la técnica. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una formulación que comprende una forma de dosificación sólida como cápsulas. En algunas realizaciones, una forma de dosificación unitaria contiene 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg de maleato de neratinib. En algunas realizaciones, una forma de dosificación unitaria contiene entre 5 mg y 500 mg, inclusive, o entre 10 mg y 450 mg, inclusive, de maleato de NERATINIB. En algunas realizaciones, una forma de dosificación unitaria contiene 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg o 480 mg. En algunas realizaciones, una forma de dosificación unitaria contiene más de 500 mg de maleato de neratinib.
En algunas realizaciones, la dosis eficaz de maleato de neratinib empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad de la afección que se está tratando. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, opcionalmente administrados en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Se proyecta que la dosis diaria total sea de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1000 mg del compuesto activo como partículas esferoides recubiertas. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden administrarse diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica.
Para el tratamiento del cáncer, las formulaciones de maleato de neratinib de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales o con radioterapia. Estas otras sustancias o tratamientos de radiación pueden administrarse al mismo tiempo o en diferentes momentos que los compuestos de esta invención. Estas terapias combinadas pueden afectar a la sinergia y mejorar la eficacia. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con inhibidores mitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cisplatino o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, intercaladores de ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de topoisomerasa tales como como etopósido o camptotecina, agentes antiangiogénicos como la angiostatina y antiestrógenos como el tamoxifeno.
3. Productos combinados y administración combinada:
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención y sus formulaciones pueden administrarse solas para tratar uno o más trastornos como se describe en el presente documento, o alternativamente, pueden administrarse en combinación (ya sea de manera simultánea o secuencial) con uno o más de otros agentes activos útiles para tratar uno o más trastornos, como se describe en el presente documento. Por lo tanto, una composición de la invención, o su formulación, puede administrarse simultáneamente, antes o después de uno o más agentes activos.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención incluyen uno o más agentes activos adicionales además del maleato de neratinib. En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención comprenden tanto otro compuesto anticáncer como el maleato de neratinib.
La cantidad de agente o agentes activos adicionales presentes en las composiciones de combinación de esta invención típicamente no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente activo como único agente terapéutico. En ciertas realizaciones de la presente invención, la cantidad del agente activo adicional oscilará entre aproximadamente el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese compuesto como el único agente terapéutico.
4. Usos y kits de las composiciones inventivas:
Las composiciones proporcionadas, y sus formulaciones, también son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen cánceres.
En otros aspectos más, se describen aplicaciones veterinarias (por ejemplo, el tratamiento de animales domésticos, por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) del uso de las composiciones de la invención, y sus formulaciones. Por lo tanto, se contempla el uso de formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a las discutidas anteriormente para sujetos humanos.
También se apreciará que las composiciones de la invención, y sus formulaciones, pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, una composición de la invención, o su formulación, puede administrarse simultáneamente, antes o después, con una o más de otras terapias deseadas. o procedimientos médicos. Las terapias de combinación particulares (terapéuticas o procedimientos) que se emplearán en un régimen de combinación tendrán en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación puede administrarse simultáneamente con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efectos adverso). Tal como se usa en el presente documento, los compuestos terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o afección en particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando".
Las composiciones de la invención y sus formulaciones, y las formas de dosis unitarias son útiles en la preparación de medicamentos, que incluyen, entre otros, medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Aún más abarcados por la invención están los paquetes y/o kits farmacéuticos que comprenden composiciones de la invención, y sus formulaciones, y un recipiente (por ejemplo, un paquete de cartón o plástico, u otro recipiente adecuado). Opcionalmente, se proporcionan adicionalmente en dichos kits instrucciones de uso.
Con el fin de que la invención descrita en este documento pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solo fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de esta invención de ninguna manera.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de maleato de neratinib como partículas esferoides con recubrimiento entérico.
Paso 1. Preparación de partículas esferoides de maleato de neratinib (utilizando el método de extrusión/esferonización):
El maleato de neratinib (140 g) y Avicel PH 101 (60 g) se mezclaron en una bolsa en un recipiente de plástico durante tres minutos y se transfirieron a un mezclador Hobart. Los contenidos se mezclaron en seco durante 30 segundos. Se preparó una solución de polisorbato 80™ (0,25% p/p). Luego se agregaron 100 g de esta solución al mezclador Hobart en pequeños incrementos mientras se mezclaban continuamente los contenidos. Se obtuvo una masa húmeda. La masa húmeda se extruyó a través de un extrusor Nica configurado a una velocidad de alimentación de 40 rpm y una velocidad de agitador de 80 rpm. Se obtuvieron pequeños productos extruidos. Los productos extruidos se esferonizaron en un esferonizador Nica durante 3 minutos a una velocidad de 900 rpm. Los esferoides se secaron en bandeja hasta un contenido final de humedad del 2,5% (intervalo: 2-3%). Los esferoides se tamizaron en un corte de malla 18 (1000 micras) y malla 35 (500 micras). El material esferoidal cribado (que permanecía en el corte de malla 35) se usó en la etapa de recubrimiento secundario.
Paso 2. Recubrimiento secundario de partículas esferoides de maleato de neratinib con hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC): Los esferoides se cargaron en un procesador de lecho fluido con un spray de fondo Wuster. Se preparó una solución al 15% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 3 cps. Se aplicó la solución de hidroxipropilmetilcelulosa
(HMPC) utilizando una temperatura de entrada de 50° ± 5°C. El procedimiento se llevó a cabo hasta un aumento de peso del 1,2% (intervalo: 1-4%). Los esferoides se secaron luego en el lecho fluido durante 15 minutos.
Paso 3. Recubrimiento entérico de partículas esferoides de maleato de neratinib con recubrimiento de Acryl-Eze MP: Los esferoides recubiertos con HMPC se cargaron en un procesador de lecho fluido con un spray Wuster inferior. Luego, se preparó una solución de Acryl-Eze MP™ con un contenido de sólidos del 20% y la solución de recubrimiento entérico se aplicó utilizando una temperatura de entrada de 32° ± 3°C. El procedimiento se llevó a cabo hasta obtener un aumento de peso del 16,9% (intervalo: 16-30%). Los esferoides con recubrimiento entérico se secaron en el lecho fluido durante 15 minutos. Luego los esferoides fueron almacenados en un recipiente de plástico.
Etapa 4. Preparación de cápsulas a partir de partículas esferoides de maleato de neratinib recubiertas:
Los esferoides con recubrimiento entérico se rellenan en cápsulas de HPMC de acuerdo con la resistencia necesaria. La potencia de los esferoides con recubrimiento entérico determinó la cantidad a rellenar por cápsula. Ejemplo 2. Ejemplo de la formulación de maleato de neratinib.
Ejemplo 3. Evaluación farmacocinética de una formulación de esferoides recubiertas de maleato de neratinib La formulación de maleato de neratinib de la invención y otras dos formulaciones de maleato de neratinib para administración oral se evaluaron en seis perros Beagle machos en ayunas (10,2-15,7 kg), como se resume en la Tabla 1 y la Figura 1.
Formulación SAN Dosis Cmax tmax tlapso AUCü.ta AUC0.~ t1/2 Cmax/Dosis AUC0-(Lote) (mg/kg) (ng/mL) (h) (h) (h*ng/mL) (ng*h/mL) (h) t/Dosis 4 7,62 102 6,0 0,5 1543 1605 9,8 13,3 203 5 6,61 69,6 6,0 0,0 1154 1187 9,2 10,5 175 esferoides
recubiertos NC NC
entéricos de
maleato de 6 5,11 16,2 2,0 0,0 326 3,17 64,0 neratinib
Media 6,44 62,5 4,7 0,2 1008 1396 9,5 9,01 147 ±SD ±1.27 ±43,2 ±2,3 ±0,3 ±622 (n=2) (n=2) ± 5,25 ± 73,3 1 7,77 15,0 2,0 0,5 434 NC NC 1,93 55,9 comprimidos
de maleato de 2 6,35 56,6 6,0 0,0 1404 1598 14,9b 8,91 221 neratinib
granulados 3 5,56 10,1 2,0 0,0 132 155 8,4 1,81 23,8
húmedos 4 7,41 75,2 4,0 0,0 1029 1059 9,4 10,1 139 5 6,67 26,9 1,0 0,0 339 NC NC 4,03 50,8 6 5,13 80,5 6,0 0,0 1213 1270 10,9 15,7 236 Media 6,48 44,0 3,5 0,1 759 1021 10,9 7,09 121 ±SD ±1,02 ±30,8 ±2,2 ±0,2 ±523 ±618 ±2,8 ±5,49 ±92,0 a. El valor representa el área hasta el último punto de concentración-tiempo observado.
Tabla 1. Formulación de maleato de neratinib en plasma individual y media (±SD)
Parámetros farmacocinéticos en perros Beagle machos en ayunas después de una dosis oral única (80 mg) Se extrajeron muestras de sangre a 0 (pre-dosis), 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 12, 24 y 48 horas después de la dosificación, se separó el plasma y analizó el contenido de maleato de neratinib. Se sometieron a análisis farmacocinéticos no compartimentales los perfiles de concentración vs. tiempo de maleato de neratinib en plasma de perros individuales después de la administración de comprimidos orales (WinNonlin, Modelo 200). Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos para cada perro y se calcularon estadísticas descriptivas: AUC, Cmax, tmax y t-i/2. Los valores de AUC normalizados de la dosis se calcularon normalizando la dosis frente al peso corporal de cada animal. Se observó una alta variabilidad en los valores de Cmax y AUC del maleato de neratinib después de la administración oral. Los valores de Cmax y AUC del maleato de neratinib de los esferoides con recubrimiento entérico son cualitativamente similares a los observados en otras formulaciones de tabletas de maleato de neratinib utilizadas en ensayos clínicos.
La biodisponibilidad oral de los esferoides de maleato de neratinib con recubrimiento entérico en la formulación de la cápsula (21%) es ligeramente superior a la de otras formulaciones de tabletas de maleato de HKI (17%) que se utilizan actualmente en la clínica. Además del mayor lapso de tiempo de la formulación de esferoides con recubrimiento entérico, la Cmax y la Tmax son significativamente más altas en comparación con tales formulaciones de tabletas de maleato de neratinib.
Ejemplo 4. Comparación de efectos adversos para las formulaciones de maleato de neratinib
La formulación de maleato de neratinib de la invención en forma de cápsulas de esferoides con recubrimiento entérico evita los eventos adversos (emesis, diarrea, náuseas) en comparación con los comprimidos granulados húmedos de una formulación clínica de comprimidos de maleato de neratinib. Los eventos adversos en el estudio resumido en el Ejemplo 3 se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Aparición de efectos relacionados con el tracto GI después de la administración intravenosa u oral única de tabletas de maleato de neratinib a perros Beagle machos en ayunas
Tratamiento SAN Observación Tiempo aprox. de aparición Formulación de tableta de maleato de 6 Emesis ~ 6 h post-dosis neratinib utilizada en ensayos clínicos
6 Emesis ~ 8 h post-dosis 4 Heces acuosas ~ 8 h post-dosis 5 Heces acuosas ~ 12 h post-dosis Se observaron emesis/heces acuosas para la formulación de comprimidos de maleato de neratinib granulado húmedo, mientras que la administración de la formulación de maleato de neratinib inventada no dio lugar a ninguna aparición de heces de emesis/acuosas.
Ejemplo 5. Resumen de los eventos adversos gastrointestinales observados en estudios clínicos de maleato de neratinib de dosis única en sujetos sanos
En un estudio clínico, 192 sujetos sanos recibieron cinco dosis únicas de maleato de neratinib. Los eventos adversos fueron observados y clasificados de la siguiente manera:
- Eventos adversos gastrointestinales de grado 1 (GI AE) ~ 25% -40%
- Eventos adversos gastrointestinales de grado 2 (GI AE) ~ 15%
Los eventos adversos gastrointestinales de grado 1 y 2 predominaron como los eventos adversos observados en estudios clínicos de sujetos sanos. En estudios adicionales, los datos de sujetos sanos en dos niveles diferentes de
dosis única (400 mg y 800 mg) sugieren que el neratinib produce eventos adversos gastrointestinales por efectos locales, como se resume en la Figura 2. De hecho, la frecuencia y severidad de los GI AE entre 400 mg y 800 mg en ayunas se vieron afectados de manera más significativa por la dosis (y no la Cmax o AUC), con una nivelación de los eventos adversos observados. Los resultados indicaron que los eventos adversos se generan localmente desde el sistema GI.
Ejemplo 6: Eventos adversos gastrointestinales observados en dosis múltiples de maleato de neratinib en estudios clínicos de pacientes con cáncer
Seis estudios clínicos de dosis múltiples diferentes que usaron maleato de neratinib (agente único y combinación) en pacientes con cáncer (> 400 pacientes) también indicaron que los eventos adversos gastrointestinales predominaron como los eventos adversos observados en los estudios clínicos de pacientes con cáncer. Los eventos adversos en los estudios clínicos de pacientes con cáncer se observaron y clasificaron de la siguiente manera:
- Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación, anorexia (~ 95%)
- Astenia, Fatiga (~30-60%)
- Erupciones (~20-25%)
- ALT elevado, AST (<10%)
Ejemplo 7: Efecto de la administración concurrente de ketoconazol sobre la tolerabilidad de GI
Se realizaron estudios de exposición para determinar si la tolerabilidad gastrointestinal estaba relacionada con la exposición sistémica del maleato de neratinib. Los resultados indicaron que la tolerabilidad de GI (diarrea) no estaba relacionada con la exposición sistémica.
Sujetos que informan GI AEs
Ejemplo 8: Formulación de maleato de neratinib de liberación prolongada
Claims (14)
1. Una composición farmacéuticamente aceptable de
(i) partículas esferoides que comprenden:
(a) 30-70 por ciento en peso de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-il)metoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(b) 20-30 por ciento en peso de uno o más rellenos; y
(c) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, comprendiendo dichas partículas esferoides 70-83 por ciento en peso de la composición total;
(ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoideas que además comprende 1-4 por ciento en peso de uno o más polímeros basados en celulosa farmacéuticamente aceptables, y
(iii) 16-30 por ciento en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario,
comprendiendo dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) 17-30 por ciento en peso de la composición total.
2. Una composición farmacéuticamente aceptable de
(i) partículas esferoides que comprenden:
(a) 30-70 por ciento en peso de maleato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
(b) 20-30 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y
(c) 5-15 por ciento en peso de un polisorbato,
comprendiendo dichas partículas esferoides 70-84 por ciento en peso de la composición total; (ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoidales que además comprende 1-4 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa, y
(iii) 16-30 por ciento en peso de un polímero de ácido metacrílico como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario,
comprendiendo dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) 16-30 por ciento en peso de la composición total.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el porcentaje en peso de maleato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolina-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida es 55-65.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el porcentaje en peso de maleato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolina-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida es 63,6.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el porcentaje en peso del polisorbato es de 7-10.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el porcentaje en peso del polisorbato es aproximadamente 9.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el porcentaje en peso de la celulosa microcristalina es aproximadamente 27.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en forma de una dosis oral de 40 mg.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en forma de una dosis oral de 80 mg.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en forma de una dosis oral de 240 mg.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en un método para el tratamiento del cáncer.
12. Una composición farmacéuticamente aceptable de
(i) partículas esferoides que comprenden:
(a) 30-70 por ciento en peso de un ingrediente activo que consiste en neratinib, y sus sales farmacéuticamente aceptables;
(b) 20-30 por ciento en peso de uno o más rellenos; y
(c) 5-15 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes,
comprendiendo dichas partículas esferoides 70-83 por ciento en peso de la composición total;
(ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoidales que además comprende 1-4 por ciento en peso de uno o más polímeros basados en celulosa farmacéuticamente aceptables, y
(iii) 16-30 por ciento en peso de uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario,
comprendiendo dichos componentes de recubrimiento (ii) y (iii) 17-30 por ciento en peso de la composición total.
13. Una composición farmacéuticamente aceptable de
(i) partículas esferoides que comprenden:
(a) 63,64 por ciento en peso de maleato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
(b) 20-30 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y
(c) 5-15 por ciento en peso de un polisorbato-80,
(ii) un recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoides que además comprende 1-4 por ciento en peso de hipromelosa, 3 cps y
(iii) 16-30 por ciento en peso de un Acryl-Eze MP (ácido metacrílico más otros ingredientes) como un recubrimiento entérico aplicado a dicho recubrimiento secundario.
14. La composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en la que
(i) las partículas esferoides comprenden:
(a) 63,64 por ciento en peso de maleato de (E)-N-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
(b) 27,27 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y
(c) 9,09 por ciento en peso de un polisorbato-80,
(ii) el recubrimiento secundario aplicado a dichas partículas esferoidales comprende además un aumento de peso de hipromelosa del 1,2 por ciento, 3 cps; y
(iii) 16,9 por ciento de ganancia de peso de Acryl-Eze MP (ácido metacrílico y otros ingredientes) como un recubrimiento entérico se aplica a dicho recubrimiento secundario.
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