KR20050044599A - Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린 - Google Patents

Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린 Download PDF

Info

Publication number
KR20050044599A
KR20050044599A KR1020047007951A KR20047007951A KR20050044599A KR 20050044599 A KR20050044599 A KR 20050044599A KR 1020047007951 A KR1020047007951 A KR 1020047007951A KR 20047007951 A KR20047007951 A KR 20047007951A KR 20050044599 A KR20050044599 A KR 20050044599A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
compound
alkyl
formula
cyano
Prior art date
Application number
KR1020047007951A
Other languages
English (en)
Inventor
위스너앨런
쑤훼이-루
플로이드2세미들턴브라우너
존슨버나드딘
오버빅-클럼퍼스엘제브제랄딘
Original Assignee
와이어쓰 홀딩스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 filed Critical 와이어쓰 홀딩스 코포레이션
Publication of KR20050044599A publication Critical patent/KR20050044599A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Abstract

본 발명은 항신생물제로서 유용하고 다낭성 신장 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
G1, G2, G3, G4, Z, X 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

ＥＧＦ-Ｒ 및 ＨＥＲ2 키나아제의 억제제로서의 3-시아노퀴놀린 {3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases}
발명의 분야
본 발명은 특정 치환된 3-시아노퀴놀린 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정 성장 인자 수용체 단백질 티로신 키나아제(PTK) 및 기타의 단백질 키나아제의 작용을 억제하여 특정 세포 유형의 비정상적인 성장을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 PTK를 제어하지 못한 결과로 나타나는 특정 질환을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 항암제이며, 포유동물에 있어서 암을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 당해 3-시아노퀴놀린의 제조방법, 암 및 다낭성 신장 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이기도 하다.
발명의 배경
단백질 티로신 키나아제는 ATP로부터의 포스페이트 그룹이 단백질 기질에 위치하는 티로신 잔기로 운반되는 것을 촉매하는 효소류이다. 단백질 티로신 키나아제는 분명히 정상 세포 성장에서 역할을 한다. 성장 인자 수용체 단백질의 대부분은 티로신 키나아제로서 작용하며, 이러한 프로세스에 의해 이들은 시그널링을 수행한다. 성장 인자와 이러한 수용체와의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 제어에 있어서 필요한 작용이다. 그러나, 특정 조건하에서는, 돌연변이 또는 과발현의 결과로서, 이들 수용체가 제어될 수 없게 된다. 이의 결과로 조절되지 않는 세포 증식이 야기되어 종양 성장이 유발될 수 있고, 궁극적으로는 암이라고 알려져 있는 질환이 초래될 수 있다[문헌 참조; Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43(1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3(1993)]. 본 발명의 화합물의 표적으로 확인된 성장 인자 수용체 키나아제 및 이의 원발 암유전자(proto-oncogene) 중에는 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGF-R 키나아제, erbB 암유전자의 단백질 산물) 및 Her2(neu 또는 erbB-2라고도 함) 암유전자에 의해 생성된 산물이 있다. 포스포릴화 작용이 세포 분화를 일으키는데 필요한 시그널이고 과발현되거나 돌연변이된 키나아제가 암과 관련이 있기 때문에, 이러한 작용의 억제제인 단백질 티로신 키나아제 억제제는 암 및 조절되지 않거나 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 기타의 질환을 치료하는 데 치료학적으로 유용할 것이다. 예를 들면, Her2 암유전자의 수용체 키나아제 산물의 과발현은 사람 유방암 및 난소암과 관련이 있다[문헌 참조; Slamon, D. J., et al., Science, 244, 707(1989) and Science, 235, 1146(1987)]. EGF-R 키나아제의 비조절은 표피양 종양[문헌 참조; Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254(1991)], 유방 종양[문헌 참조; Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459(1987)] 및 기타의 주요 기관을 포함한 종양[문헌 참조; Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87(1991)]과 관련이 있다. 암의 발병에 있어서 비조절된 수용체 키나아제에 의해 발휘되는 역할의 중요성으로 인해, 여러 최신 연구들이 잠재적인 항암 치료제로서의 특정 PTK 억제제의 개발을 다루어 왔다[문헌 참조; [some recent reviews: Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119(1992) and Chang, C. J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529(1992)]. 본 발명의 화합물은 EGF-R 및 Her2의 키나아제 활성을 억제하므로, 적어도 부분적으로, 이러한 수용체의 비조절로부터 야기되는 암과 같은 특정 질환 상태를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은, 적어도 부분적으로, 이러한 수용체의 비조절로부터 야기되는 결장 폴립 성장과 같은 특정 전암성 상태를 치료 및 예방하는 데에도 유용하다.
또한, EGF-R 수용체의 비조절은 다낭성 신장 질환이라고 하는 질환에서 상피 낭포의 성장의 한가지 요인인 것으로 공지되어 있다[문헌 참조; [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physio., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755(1995); Gattone, V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504(1995); Wilson, P. D., et al., Eur. J. Cell Biol, 61(l), 131(1993)]. 결과적으로, EGF 수용체의 촉매 작용을 억제하는 본 발명의 화합물은 이러한 질환을 치료하는 데 유용하다.
일부 3-시아노퀴놀린 유도체는 티로신 키나아제의 억제제이며, 제WO9843960호(미국 특허 제6,002,008호)에 기재되어 있다. 이러한 3-시아노퀴놀린은 탄소-5 내지 탄소-8에서 비치환 페닐, 알켄 또는 알킨 그룹으로 치환될 수 있다. 제WO0018761호 및 제WO0018740호에도 3-시아노퀴놀린 억제제가 기재되어 있다. 높은 농도로 위 (H+/K+)-ATPase 억제 활성을 갖는 4-(2-메틸아닐리노) 치환체를 갖는 3-시아노퀴놀린이 기재되어 있다[문헌 참조; Ife, R., J. Med. Chem., 35(18), 3413(1992)].
본 발명의 화합물은 세포 성장 및 분화에 필요한 단백질 키나아제의 활성을 억제하므로 이러한 단백질 키나아제의 활성으로부터 야기되는 특정 질환을 치료하는 데 유용한 3-시아노퀴놀린이다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGF-R 및 Her2 키나아제의 키나아제 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물은 항암제이며 포유동물에서 암을 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 데에도 유용하다.
발명의 요지
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
위의 화학식 I에서,
Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이고,
X는 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나,
X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴이거나,
X는 탄소수 8 내지 12의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있다)이거나,
X는 화학식 의 라디칼
[여기서, E는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴이고,
T는 E의 탄소상 치환체이며, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH 2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH 2)mS- 또는 -(CH2)mNR-(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다)이고,
L은 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 환이거나,
L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환(여기서, 헤테로아릴 환은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며,
피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴은 각각 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴 라디칼이다]이며,
G1, G2, G3 및 G4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R2NH, , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-, R7-(C(R 6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-(C(R 6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-[여기서, Y는 , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고, R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +Q - 또는 -NR6(OR6)이며, M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2 )p-OR6이고, W는 >NR6, -O- 또는 결합이며, Het는 탄소가 R6, 하이드록시, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2 )sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2 로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 질소가 R6으로 임의로 일치환될 수 있으며, 포화 탄소가 2가 라디칼 -O- 또는 -O-(C(R6)2)sO-로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이며, R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보아릴, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 임의로 치환된 페닐이고, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소원자를 통해 질소원자 또는 산소원자에 결합되며, R2는 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, , R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2) p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R 6)2)r-이며, R4는 -NR6R6, -OR6 , -SR6, R7-(C(R6)2)p-S-, R7-(C(R6)2)p-N(R 6)-, R7-(C(R6)2)p-O-, R8R9-CH-N(R 6)-, R8R9-CH-S-, R8R9-CH-O-, Het-(C(R6)2)q-N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-S-, Het-(C(R6)2)q-O-, , , , 시스테인, 또는 하나 이상의 산화되지 않은 시스테인 잔기를 함유하는 2개 내지 10개의 천연 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드(여기서, R4는 하나 이상의 시스테인 잔기의 황원자를 통해 나머지 분자에 결합되어 있다)이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2 )rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이며, J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이고, a는 0 또는 1의 정수이며, g는 1 내지 6의 정수이고, k는 0 내지 4의 정수이며, p는 2 내지 4의 정수이고, q는 0 내지 4의 정수이며, r은 1 내지 4의 정수이고, s는 1 내지 6의 정수이며, u는 2 내지 6의 정수이고, Q-는 유기 산 및 무기 산으로부터 형성된 염으로부터 선택된 짝이온이며, 단 (a) R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화된 탄소원자를 통해 질소원자 또는 산소원자에 결합되고, (b) Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6 , -N(R6)3 +Q- 또는 -NR6(OR6)인 경우, g는 2 내지 6의 정수이며, (c) M이 -O-이고 R7이 -OR 6인 경우, p는 1 내지 4의 정수이고, (d) Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4의 정수이며, (e) Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4의 정수이고, (f) W가 질소원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우, q는 2 내지 4의 정수이고, W가 질소원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4의 정수이다]이고,
단 G2 또는 G3 중의 하나 또는 G2와 G3 둘 다는 R2NH이며,
n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명의 화합물은 특정 치환된 3-시아노퀴놀린이다. 당해 특허 출원 전반에 걸쳐, 퀴놀린 및 퀴나졸린 환 시스템은 하기의 화학식에 나타낸 바와 같이 번호매김된다.
바람직한 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템은 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트랄린, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조푸란, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 푸린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥스인돌, 1,4-벤즈이소옥사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤즈아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d] [1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 또는 신놀린을 포함한다.
바람직한 시스테인 함유 펩타이드는 글루타티온이다.
L이 5원 또는 6원 헤테로아릴 환인 경우, 바람직한 헤테로아릴 환에는 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸 또는 1,2,4-티아졸이 포함된다.
비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹 중의 하나 또는 둘 다의 환은 완전 불포화되거나 부분 포화되거나 완전 포화될 수 있다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기 상의 옥소 치환체는 탄소원자 중의 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기 상의 티오 치환체는 탄소원자 중의 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 본 발명의 화합물이 헤테로아릴 환을 함유하는 잔기를 함유하는 경우, 이러한 헤테로아릴 환은 환에 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다.
L이 5원 또는 6원 헤테로아릴 환인 경우, 이는 완전 불포화되거나 부분 포화되거나 완전 포화될 수 있다. 헤테로아릴 환은 탄소 또는 질소를 통해 T에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 치환체 상의 옥소 치환체는 탄소원자 중의 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 헤테로아릴 환 상의 티오 치환체는 탄소원자 중의 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, N-알킬아미노알콕시 및 N,N-디알킬아미노알콕시의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 뿐만 아니라 측쇄 둘 다를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 뿐만 아니라 측쇄 둘 다와 하나 이상의 불포화 부위 및 모든 가능한 배위 이성체를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부위는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 뿐만 아니라 측쇄 둘 다와 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로서 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시는 -CO2R" 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 카복시알킬은 HO2C-R'"- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R'"는 탄소수 1 내지 6의 2가 알킬 라디칼이다. 카보알콕시알킬은 R"O2C-R'"- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R'"는 2가 알킬 라디칼이고 R"와 R'"는 함께 탄소수 2 내지 7이다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R"SO2- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다. N-알킬카바모일은 R"NHCO- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO- 라디칼로서 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이고, R'는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이며, R'와 R"는 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환되는 경우, 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것이 바람직하며, 일치환 또는 이치환되는 것이 가장 바람직하다. 치환체 G1 및 G4 중에서 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고, 둘 다 수소인 것이 가장 바람직하다. 또한, X가 임의로 치환된 페닐 환이고 Z가 -NH-이며 n이 0의 정수인 것이 바람직하다.
Het는 탄소가 R6으로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 질소가 R6으로 임의로 일치환될 수 있으며, 탄소가 하이드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 탄소가 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R 6)2)sN(R6)2로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 포화 탄소가 2가 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-(각각 카보닐 및 케탈 그룹)로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클이며; 몇몇 경우에 있어서, Het가 -O-(카보닐)로 치환된 경우, 카보닐 그룹이 수화될 수 있다. q가 0의 정수인 경우 헤테로사이클릭 환의 탄소원자를 통해 Het가 W에 결합될 수 있거나, Het가 또한 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클인 경우, 이러한 헤테로사이클은, W가 결합인 경우, 질소를 통해 탄소에 결합될 수 있다. q가 0의 정수이고 Het가 또한 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클인 경우, 헤테로사이클의 질소원자는, W가 결합인 경우 탄소에 결합될 수 있으며, 생성된 헤테로사이클은 양전하를 가질 것이다. Het가 R6으로 치환된 경우, 이러한 치환이 환 탄소에서 이루어질 수 있거나, 또한 포화된 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클의 경우에는 이러한 질소가 R6으로 치환될 수 있거나, 또한 불포화된 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클의 경우에는 이러한 질소가 R6으로 치환될 수 있으며, 이 경우에 헤테로사이클은 음전하를 가질 것이다. 바람직한 헤테로사이클에는 피리딘, 2,6-이치환된 모르폴린, 2,5-이치환된 티오모르폴린, 2-치환된 이미다졸, 치환된 티아졸, N-치환된 이미다졸, N-치환된 1,4-피페라진, N-치환된 피페라딘 및 N-치환된 피롤리딘이 포함된다.
R4 치환체 중에 포함되는 펩타이드는 하나 이상의 산화되지 않은 시스테인 잔기를 함유하는 2 내지 10개의 천연 아미노산 잔기로 이루어진다. 이러한 펩타이드의 N-말단이 C1-C5 알카노일 그룹에 의해 아실화되고/되거나 C-말단이 C1-C 5 알콕시 그룹에 의해 에스테르화될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 하나 이상의 시스테인 잔기가 존재하는 경우, 각각의 시스테인은 황원자를 통해 임의로 3-시아노퀴놀린에 결합될 수 있다.
Z는, 예를 들면, -NH-일 수 있다. n의 예는 0이다. 몇몇 양태에서, X는, 예를 들면, -E-T-L일 수 있다. E는, 예를 들면, 임의로 치환된 아릴일 수 있다. T는 O(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1이다)일 수 있다. L은, 예를 들면, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 1,2,4-트리아졸과 같은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
몇몇 양태에서, X는 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐이다.
기타의 양태에서, X는 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템, 예를 들면, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조푸란, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 푸린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥스인돌, 1,4-벤즈이소옥사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤즈아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 및 신놀린일 수 있다.
임의의 치환체(들)는, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 염소 및 페닐로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, G1 및 G4는 둘 다 H이다.
R4는, 예를 들면, NR6R6이거나 하나 이상의 산화되지 않은 시스테인 잔기를 함유하는 2 내지 10개의 천연 아미노산 잔기의 펩타이드일 수 있으며, 여기서 R4는 하나 이상의 시스테인 잔기의 황원자를 통해 나머지 분자에 결합된다.
각각의 R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, R7-(C(R6)2)S (여기서, R7은 NR6R6 및 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이다)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 각각의 R6은 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택될 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물이 아래에 기재되어 있다. 아래에 달리 명시된 바를 제외하고는, 치환체는 앞서 정의한 바와 같다.
A. Z가 -NH-이고 n이 0의 정수이며 X가 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
B. Z가 -NH-이고 n이 0의 정수이며 X가 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
C. Z가 -NH-이고 n이 0의 정수이며 X가 임의로 치환된 아릴이고 G1 및 G4가 H인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
D. Z가 -NH-이고 n이 0의 정수이며 X가 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
E. Z가 -NH-이고 n이 0의 정수이며 X가 임의로 치환된 페닐이고 G1 및 G4가 H인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
구체적으로 바람직한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에는 다음이 포함된다:
N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-3,4-비스(디메틸아미노)-2-부탄아미드,
N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-3,4-비스-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부티르아미드,
N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-3-(디메틸아미노)부탄아미드,
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,6-비스(디메틸아미노)헥산아미드,
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-디(1-피롤리디닐)부탄아미드,
(2R)-2-아미노-5-({2-[(카복시메틸)아미노]-1-[({3-{[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]아미노}-1-[(디메틸아미노)메틸]-3-옥소프로필}설파닐)메틸]-2-옥소에틸}아미노)-5-옥소펜탄산 및
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-비스(디메틸아미노)부탄아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다; 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 이의 각각의 부분입체이성체, 라세미체 및 각각의 R 및 S 에난티오머를 포함한다. 본 발명의 화합물의 일부는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있다; 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 각각의 가능한 배위 이성체 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 동일한 치환체를 하나 이상 함유하는 잔기를 함유하는 경우(예를 들면, R7이 -NR6R6인 경우), 각각의 치환체(당해 예에서는 R6)는 동일하거나 상이할 수 있다.
앞서 정의하고 본원에 언급한 화학식 I의 화합물에 대하여, 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어의 정의는 다음과 같다:
본원에서 사용되는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 알킬은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄를 의미한다. 예시적인 알킬 그룹에는 페닐로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되며, 페닐은 알킬, 알콕시, 퍼할로알킬, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 알콕시카보닐 및 아실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 및 모든 가능한 배위 이성체를 함유하는 탄소수 2 내지 6의 측쇄 또는 직쇄를 의미한다. 알케닐은 올레핀이라는 단위와 유사하게 사용될 수 있으며 알킬리덴을 포함한다. 예시적인 알케닐 그룹에는 페닐로 임의로 치환된 에테닐, 프로페닐, 1,4-부타디에닐, 3-헥센-1-일 등이 포함되며, 페닐은 알킬, 알콕시, 퍼할로알킬, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 알콕시카보닐 및 아실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
알키닐 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄로서 정의되고, 페닐로 임의로 치환된 프로피닐 등을 포함하며, 페닐은 알킬, 알콕시, 퍼할로알킬, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 알콕시카보닐 및 아실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 알콕시는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 앞서 언급한 바와 같다. 예시적인 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 및 -O-(CH2)2OCH3를 포함한 폴리에테르가 포함된다.
본원에서 사용되는 사이클로알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 3 내지 7, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 포화 환을 갖는 단순 카보사이클을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 환에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 아릴은 탄소수 6 내지 12의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환을 의미한다. 모노사이클릭 환은 바람직하게는 6원 환 구조를 갖고, 비사이클릭 환은 바람직하게는 8, 9, 10 또는 12원 환 구조를 갖는다. 예시적인 아릴 그룹에는 하나 이상의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 페닐, 알파-나프틸, 베타-나프틸, 인덴 등이 포함된다. 본원에서 사용되는 페닐은 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 6원 방향족 환을 나타낸다.
헤테로아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않거나 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 환을 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이며, 단 헤테로아릴은 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 구체적인 예에는 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 1,3,5-트리아진이 포함된다. 헤테로원자가 질소원자인 경우, 헤테로아릴 환이 산화되어 피리딘-N-옥사이드를 포함한 상응하는 N-옥사이드를 제공할 수 있다. 헤테로아릴 환이 황원자에서 산화되어 티오펜-1-옥사이드를 포함한 상응하는 설폭사이드 또는 설폰을 제공할 수 있다. 1,3,4-옥사디아졸-2-온과 같이, 헤테로사이클릭 환은 탄소원자 중의 하나에 카보닐 그룹을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 비사이클릭 헤테로아릴은, 비사이클릭 헤테로아릴이 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는 한, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 20개의 환 원자를 갖는 포화되거나 부분 불포화된 비사이클릭 융합된 환을 나타낸다. 구체적인 예에는 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 2-인다졸, 이소인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 1,2-벤조피란, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,2-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피리딘, 피리도[4,3-b]피리딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 푸린 및 프테리딘 등이 포함된다. 비사이클릭 환 시스템의 환 중의 하나 또는 둘 다는 부분 포화되거나 완전 포화될 수 있다. 비사이클릭 그룹은 질소원자에서 산화되어 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 퀴놀린-N-옥사이드를 제공할 수 있다. 비사이클릭 그룹은 황원자에서 산화되어 상응하는 설폭사이드 또는 설폰, 예를 들면, 벤조티오펜-1-옥사이드를 제공할 수 있다. 2-인다논과 같이, 비사이클릭 환 시스템은 탄소원자 중의 하나에 카보닐 그룹을 함유할 수 있다.
용어가 조합되어 사용되는 경우에, 달리 언급이 없는 한, 각각의 개별적인 부분의 정의를 조합하여 적용한다. 예를 들면, 퍼할로알킬은 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 퍼할로는 알킬 그룹 상의 모든 수소원자가 앞서 정의한 바와 같은 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 예로는 트리플루오로메틸이 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 화합물은 적어도 2개, 종종 그 이상의 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성체를 포함하며, 이들은 다른 입체이성체를 함유하지 않거나 임의의 비율로 다른 입체이성체와 혼합되어 있으며, 따라서, 에난티오머의 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 이성체의 부분입체이성체 혼합물을 포함한다. 임의의 화합물의 절대 배위는 통상의 X선 결정학에 의해 측정할 수 있다. 광학 활성 이성체는, 예를 들면, 라세미성 유도체를 분해하여 제조하거나 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다. 분해는 분해제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 이들의 조합과 같은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 무기 염 또는 유기 염으로서 수득할 수 있다(문헌 참조; Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989). 적당한 염 형태는 물리적 및 화학적 안정성, 유동성, 하이드로스코픽성(hydroscopicity) 및 용해도를 기준으로 하여 선택하는 것으로 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 산성 잔기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 염기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있으며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이나 유기 염기 및 N-테트라알킬암모늄 염, 예를 들면, N-테트라부틸암모늄 염이 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 유기 산 및 무기 산(즉, -N(R6)3Q-)으로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 염은 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 및 유사하게 공지된 허용 가능한 산으로부터 형성될 수 있다. Q-는 아세테이트, 클로라이드, 브로마이드 및 니트레이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는 짝이온이다. 화합물은 또한 투여시 생체내에서 활성 잔기로 전환되는 에스테르, 카바메이트 및 그외의 통상적인 프로드럭 형태로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
효용 이외에도, 본원에 기재한 본 발명의 화합물의 일부는 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다.
또한, 본 발명은 하기 공정 중의 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
R4-H
위의 화학식 II 및 III에서,
R3, G1-4, X, Z 및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
(b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나,
R10-H
위의 화학식 IV 및 V에서,
s, R3, R6, G1-4, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같고,
J'는 Cl, Br 또는 I이며,
R10은 R8R9-CH-N(R6)-, R7-(C(R6)2 )p-N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-N(R6)-, (R6)2N-, , 또는 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, a, R6, R7, R8, R9, p, u 및 q는 앞서 정의한 바와 같다)이다.
(c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
화학식 V
R10-H
위의 화학식 V 및 VI에서,
s, R3, R6, G1-4, X, Z 및 R10은 앞서 정의한 바와 같고,
J'는 Cl, Br 또는 I이다.
필요에 따라, 본원에 기재된 반응에서, 반응성 치환체 그룹 또는 부위를 반응 전에 보호하였다가 반응후에 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로, (a) 시판 출발 물질, (b) 문헌의 과정에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 공지된 출발 물질 또는 (c) 본원의 반응식 및 실험 과정에 기재된 신규한 중간체로부터 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 반응물 및 재료에 적당하고 치환이 일어나기에 적합한 용매 속에서 수행된다. 유기 합성 분야의 숙련가들은 분자 상에 존재하는 각종 관능기가 제안된 화학적 치환과 일치해야 하는 것으로 이해한다. 이는 합성 단계의 순서에 대한 판단을 필요로 할 수 있다. 원치않는 부반응을 방지하기 위한 반응성 관능 그룹의 보호에 대해 적절히 고려해야 한다. 출발 물질 상의 치환체가 일부 반응 조건과 조화되지 않을 수도 있다. 반응 조건과 조화되는 치환체로의 이러한 제한이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 반응은 경우에 따라 불활성 대기하에서 실시되었다.
화학식 2 및 4를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기 반응식 1에 예시되어 있다. 화학식 1 또는 2의 불포화 아미드를 트리에틸아민 등과 같은 염기성 촉매의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 화학식 5의 알콜, 아민, 머캅탄 또는 시스테인 함유 펩타이드로 처리하면 마이클 부가 반응(Michael addition reaction)으로 화학식 2 및 4로 나타내어지는 본 발명의 화합물이 생성된다. 화합물(1 또는 3)이 이미 염기성 관능 그룹을 함유하는 몇몇 경우에는, 본 발명의 화합물(2 및 4)을 수득하기 위해 추가의 염기성 촉매를 가하는 것이 필요치 않을 수 있다. 생성물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우에, 생성되는 부분입체이성체를 크로마토그래피법에 의해 분리할 수 있다.
위의 반응식 1에서,
Z, X, n, R3, R4, G1, G2, G3 및 G4는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 8 및 9로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물(6 또는 7)을 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 속에서 아민(10)과 반응시키면 할로겐 원자의 아민으로의 치환 및 불포화 아미드의 이중 결합으로의 아민의 마이클 부가 반응을 포함하는 2단계 공정에 의해 각각 본 발명의 화합물(8 또는 9)이 수득된다.
위의 반응식 2에서,
Z, X, n, R3, R4, G1, G2, G3 및 G4는 앞서 정의한 바와 같고,
J'는 할로겐 원자인 Br, I 또는 Cl이며,
10은 1급 또는 2급 아민이고,
R10은 R8R9-CH-N(R6)-, R7-(C(R6)2 )p-N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-N(R6)-, (R6)2N-, , 또는 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R6, R7, R8, R9, p, u 및 q는 앞서 정의한 바와 같다)이다.
유사한 화학 작용을 이성체성 중간체(11 내지 14)에 적용하여 본 발명의 다른 화합물(15 내지 18)을 수득할 수 있다.
11 12
13 14
본 발명의 화합물을 제조하는 데 필요한 출발 물질(1, 3, 6, 7 및 11 내지 14)은 미국 특허 제6,002,008호 및 제WO 0018761호와 제WO 0018740호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
15 16
17 18
대표적인 본 발명의 화합물을, 본 발명의 화합물이 단백질 키나아제의 억제제로서의 상당한 활성을 가지며 항증식제임을 보여주는 몇가지 표준 약리학적 시험 과정으로 평가하였다. 단백질 키나아제 억제제에 의해 치료 또는 억제할 수 있는 질환 상태에는, 병인이 적어도 부분적으로 단백질 키나아제로부터의 시그널링 경로에서의 상부 결함에 의해 야기되는 질환(즉, 결장암), 병인이 적어도 부분적으로 단백질 키나아제의 과발현에 의해 야기되는 질환(즉, 폐암 및 결장 폴립) 및 병인이 적어도 부분적으로 단백질 키나아제의 제어불능에 의해 야기되는 질환(한꺼번에 유전자 전환; 아교모세포종)이 포함된다. 따라서, 표준 약리학적 시험 과정에서 나타난 활성을 기준으로 하여, 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 특히, 이들 화합물은 신생물, 예를 들면, 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 폐, 췌장, 간, 전립선 및 피부의 신생물을 치료하거나 신생물의 성장을 억제하거나 근절하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은, 항신생물 특성을 갖는 것 이외에도, 다낭성 신장 질환, 결정 폴립, 재협착증, 죽상 경화증, 혈관섬유종, 혈관종, 당뇨병, 급성 및 만성 신장병증, 카포시 육종, 황반 변성과 관련된 혈관 신생, 류마티스 관절염, 골관절염, 이식 거부, 건선, 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 사구체신염, 호흡 및 피부 알러지, 자가면역 탈모증, 자가면역 갑상선항진증, 다발성 경화증, 아토피 피부염 및 전신 피부 경화증을 포함하는 각종 단백질 티로신 키나아제와 관련된 질환을 치료 또는 억제하는 데 유용하며, 항균제 및 항바이러스제로서 유용하다.
본 발명에 따라 사용되는 신생물 및 종양은 번갈아 사용되며, 생리학적 작용을 하지 않는 조직의 비정상적인 성장을 의미한다.
본 발명에 따라 사용되는 '유효량의 화합물을 제공하는'이라는 용어는 이러한 화합물을 직접 투여하거나 체내에서 유효량의 화합물을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여함을 의미한다.
상기한 효용 이외에도, 본 발명의 화합물의 일부는 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 유용하다.
사용된 시험 과정 및 입수한 결과가 아래에 제시되어 있다.
표준 약리학적 시험 과정
대표적인 본 발명의 화합물을, 본 발명의 화합물이 단백질 키나아제의 억제제로서의 상당한 활성을 가지며 항증식제임을 보여주는 몇가지 표준 약리학적 시험 과정으로 평가하였다. 따라서, 표준 약리학적 시험 과정에서 나타난 활성을 기준으로 하여, 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 사용된 시험 과정 및 입수한 결과가 아래에 제시되어 있다.
재조합 효소를 사용한 표피 성장 인자 수용체 키나아제(EGF-R) 및 HER2의 억제
1.7kb cDNA 암호화 사람 HER2 세포질 도메인(HER2-CD, 아미노산 676-1255) 및 EGFR 세포질 도메인(EGFR-CD, 아미노산 645-1186)을 위한 1.6kb cDNA를 개별적으로 바큘로바이러스성 발현 벡터, pBlueBacHis2B(인비트로겐) 및 pFASTBacHTc(GIBCO)로 클로닝하였다. 서열 암호화 (His)6은 HER2 및 EGFR 서열로 상향하는 5' 말단에 위치한다. 단백질 발현을 위해 moi = 10에서 3일 동안 Sf-9 세포를 감염시켰다. Sf-9 세포 펠렛을 빙상에서 20분 동안 50mM HEPES(pH 7.4), 10mM NaCl, 1% 트리톤, 10μM 암모늄 몰리브데이트, 100μM 나트륨 바나데이트, 10㎍/㎖ 아프로티닌, 10㎍/㎖ 루펩틴, 10㎍/㎖ 펩스타틴 및 16ug/㎖ 벤즈아미딘 HCl을 함유하는 완충액에 가용화시킨 다음 20분 동안 원심분리시켰다. 조 추출물 상청액을 평형화된 Ni-NTA 초유동성 충전 컬럼(제조원; Qiagen, Valencia, CA)에 통과시켜 10mM 및 100mM 이미다졸로 세척하여 비특이 결합을 제거하였다. 히스티딘-표지된 단백질을 250mM 및 500mM 이미다졸로 용출시키고 50mM NaCl, 20mM HEPES, 10% 글리세롤 및 각각 1㎍/㎖의 아프로티닌, 루펩틴 및 펩스타틴으로부터 2시간 동안 투석시켰다. 모든 정제 절차는 4℃에서 또는 빙상에서 수행하였다. 정제된 물질을 전기영동한 다음 제제의 순도를 측정하기 위한 쿠마지 블루(Coommassie blue) 염색 및 단백질 확인을 위한 웨스턴블롯법(Western blot)을 수행하였다. 효소를 분취하여 -80℃에서 저장하였다. EGFR 및 HER2 키나아제 자동포스포릴화의 억제는 DELFIA/TRF(Time-resolved fluorometry) 분석법으로 측정하였다. 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 25mM HEPES(pH 7.4)를 사용하여 적당한 농도로 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 10㎕를 재조합 EGF-R 또는 HER2 효소(100mM HEPES 속에서 1:80 희석) 10㎕와 함께 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이어서, 5 ×완충액(20mM HEPES, 2mM MnCl2, 100uM Na3VO4 및 1mM DTT 함유) 10㎕와 0.1mM ATP/50mM MgCl 2 20㎕를 1시간 동안 가하였다. ATP/MgCl2을 함유하거나 함유하지 않는 효소의 배양에 의해 각 플레이트에 양성 대조군과 음성 대조군이 포함시켰다. 배양 말기에, 액체를 흡인시키고 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 에로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 75㎕(400ng)를 또 다른 1시간 동안의 배양을 위해 각 웰에 가하였다. 세척한 후, 보강 용액을 가하고 340nm의 파장에서 여기하고 615nm에서 방출하는 빅터(Victor ; 제조원 : Wallac Inc)에 의해 시그널을 검지하였다. 모든 시약은 월락 인코포레이티드(Wallac/Perkin-Elimer)에서 공급되었다. 화합물에 의한 자동포스포릴화 억제율(%)은 100-[(시험군 - 음성 대조군)/(양성 대조군 - 음성 대조군)]에 의해 계산하였다. IC50 값은 화합물을 8회 투여한 억제율(%)의 곡선으로부터 입수하였다. 본 발명의 화합물에 대한 이러한 측정 결과가 아래 표 1에 제시되어 있다.
HER2 및 EGF-R 키나아제의 억제(IC50 ㎍/㎖)
실시예 HER2IC50(㎍/㎖) 2㎍/㎖에서의HER2 억제율(%) EGF-RIC50(㎍/㎖)
11123578 0.8860.529 4.710.0220.662 6357 3.2 0.331.0 1.7
암세포 성장의 억제
4개의 사람 암종 세포주, A431(표피양 암종), SKBR3(유방 암종), SW620(결장 암종) 및 MDA-MB435(유방 암종), BT474(유방 암종) 및 2개의 생쥐 세포주, 3T3(생쥐 섬유모세포) 및 HER2-3T3(사람 HER2로 형질전환된 생쥐 섬유모세포)을 세포 증식 분석에 사용하였다. 세포를 5% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI-1640 매질에 유지시켰다. 세포를 3T3 및 3T3/HER2의 경우 2.5 ×104/㎖, 나머지 세포주의 경우 5.0 ×104/㎖의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅시켰다. 다음날, 화합물을 0.5, 5, 50, 500 및 5000ng/㎖로 투여하여 2일 동안 배양하였다. 배양 말기에, 앞서 기재한 바와 같은 설포로드아민 B 분석에 의해 세포 생존을 측정하였다(문헌 참조; Skehan, P; Stornet, R.; Scudiero, D.; Monks, A.; McMahon, J.; Vistica D., Warren, J.; Bokbosch, H.; Kenny, S.; Boyd, M. New Colorimetric Cytotoxic Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112). IC50 값(세포 성장을 50%까지 억제하는 데 필요한 농도)은 성장 곡선으로부터 입수하여 하기 표 2에 나타내었으며, 여기에는 다중 측정 결과가 포함되어 있다.
시험관내에서의 암세포 성장의 억제(IC50 ㎍/㎖)
실시예 MDA-MB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 HER2-3T3 BT474
111223355777888 0.420.60.093.254.057.12.80.360.490.480.22 >53.51.9 0.670.34>52.582.95 1.1 0.19 0.230.28>5>5>5 0.2420.370.280.4660.5720.480.270.870.730.130.090.057 0.20.21 0.0060.0090.0030.1280.1290.110.170.580.140.00250.00250.00110.0980.1070.208 0.760.70.574.394.47 1.3 0.42 0.350.37>5>5>5 0.0410.040.030.7021.26 1.7 1.1 0.0170.0142.240.40.35 0.02
HER2로 형질전환된 생쥐 3T3 세포 성장의 세포내 억제
대표적인 본 발명의 화합물(아래에 열거함)을 누드 마우스에서의 종양 성장 억제능을 측정하는 생체내 표준 약리학적 시험 과정으로 평가하였다. Her2로 형질전환된 생쥐 3T3 섬유모세포를 시험관내에서 성장시켰다. 가슴샘없는 nu/nu 암컷 마우스(찰스 리버, 매사추세츠주 윌밍턴 소재)를 이러한 생체내 표준 약리학적 시험 과정에 사용하였다. 2 ×106 세포 단위를 마우스에 피하주사하였다(0일). 1일을 시작으로 하여, 0.5% 메토셀/0.4% 트윈 80 중의 평가하고자 하는 화합물 30mg/kg/dose의 용량으로 총 11일 동안 격일로 복강내 처리하였다. 대조 동물에게는 비히클만 제공하였다. 종양 크기를 21일의 기간 동안 7일마다 측정하였다[(길이 ×폭2)/2]. 절대 종양 성장(mg)(7일, 14일, 21일째의 평균 종양 크기)을 각 처리군에 대해 계산하였다. 평균 종양 크기의 통계학적 분석(Student t-test)으로 처리군과 대조군을 비교하였다. 0.05 이하의 p값은 비히클 대조군에 비해 처리군의 종양 성장이 통계학적으로 유의하게 감소되었음을 나타낸다. 실시예 7의 화합물에 대해, 상기한 표준 약리학적 시험 과정을 사용하여 생체내 사람 HER2로 형질전환된 생쥐 섬유모세포 종양의 성장 억제능을 평가하였다. 수득한 결과가 표 3에 기재되어 있다.
실시예 7의 화합물에 의한 사람 HER2로 형질전환된 생쥐 섬유모세포로 이루어진 종양의 성장의 생체내 억제
a b c d b c d b e
처리군 대조군(0.5% 메토셀, 0.4% 트윈 80) 일7 260 %T/C (p) 일14 2222 %T/C (p) 일21 S/T 0/20*
실시예 7의 화합물 39 15 <0.01 261 12 <0.01 1849 10/10
모든 화합물은 1일, 3일, 5일, 7일, 9일 및 11일째에 투여함.
b) 평균 종양 중량(mg)
c) % T/C = (처리군의 평균 종양 중량 / 위약 그룹의 평균 종양 중량) ×100
d) 종양 중량의 통계학적 분석(Student's t-test). 0.05 이하의 p값은 위약 대조군과 비교하여, 처리군에서 종양 중량이 통계학적으로 유의하게 감소됨을 보여줌.
e) S/T = 생존자 수 / 종양 세포 이식 후의 일수+28
* 종양 크기로 인해 14일째 희생됨.
표 3에서 보여지는 바와 같이, 실시예 7의 화합물은 종양 성장을 상당히 억제시켰다. 30mg/kg(복강내 투여)으로 14일째에, 대조 마우스의 종양은 실시예 7의 화합물로 처리한 마우스에서의 종양보다 평균 8.5배 더 컸다.
대표적인 본 발명의 화합물에 대해 수득된 결과를 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 신생물을 치료하거나 성장을 억제하거나 근절하는 데 유용한 항신생물제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소 또는 폐의 신생물과 같은 EGFR을 발현시키는 신생물을 치료하거나 성장을 억제하거나 근절하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 erbB2(Her2) 암유전자에 의해 생성되는 수용체 단백질을 발현하는 유방의 신생물을 치료하거나 성장을 억제하거나 근절하는 데 유용하다. 수득한 결과를 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 또한 다낭성 신장 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 생체내에서 프로드럭으로서 기능할 수 있다. 화학 반응 또는 대사의 결과로, 본 발명의 화합물은 암 및 다낭성 신장 질환의 치료에 유용한 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 순수하게 제형화되거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 투여용 담체, 예를 들면, 용매, 희석제 등와 배합될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 입제 또는, 예를 들면, 현탁제를 약 0.05 내지 5% 함유하는 현탁액, 예를 들면, 당을 약 10 내지 50% 함유하는 시럽제 및, 예를 들면, 에탄올을 약 20 내지 50% 함유하는 일릭서제 등과 같은 형태로 경구 투여되거나, 등장성 매질 중에 약 0.05 내지 5% 현탁제를 함유하는 현탁액 또는 멸균 주사성 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들면, 약 0.05 내지 약 90중량%, 보다 통상적으로는 약 5 내지 60중량%의 활성 성분을 담체와 배합하여 함유할 수 있다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 모드 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 1일 투여량을 약 0.5 내지 약 1000mg/체중kg으로 하여 임의로 1일 2 내지 4회로 분할한 용량으로 투여하거나 서방형으로 투여할 때 만족할만한 결과가 수득된다. 총 1일 투여량은 약 1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 2 내지 500mg으로 계획한다. 내부 사용에 적합한 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체와 긴밀하게 혼합된 활성 화합물을 약 0.5 내지 1000mg 포함한다. 이러한 투여량 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절해야 한다. 예를 들면, 수 회로 분할한 용량을 매일 투여하거나 치료학적 상황의 요구에 의해 나타나는 바에 따라 용량을 비례적으로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있을 뿐만 아니라 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여할 수 있다. 활성 성분의 성질 및 목적하는 특정 투여 형태에 따라, 고체 담체는 전분, 락토즈, 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 수크로즈 및 카올린을 포함하고, 반면에 액체 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 가용성 오일, 예를 들면, 옥수수유, 땅콩유 및 호마유를 포함한다. 방향제, 착색제, 방부제 및 산화방지제, 예를 들면, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은, 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 보조제가 유리하게 포함될 수 있다.
제조 및 투여 용이성의 견지에서 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질 충전되거나 액체 충전된 캡슐제이다. 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우에 있어서는, 화합물을 에어로졸 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구 투여하거나 복강내 투여할 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물로 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및, 멸균 주사성 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균성이어야 하며 용이하게 주입 가능한 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 기타의 항종양 성분 또는 방사선 요법과 함께 투여할 수 있다. 이러한 기타 성분 또는 방사선 치료는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 시간에 제공될 수 있다. 이러한 병용된 치료는 시너지 효과를 나타낼 수 있어 효능을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포스아미드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 항대사산물, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 인터칼레이터(intercalator), 에토포사이드 또는 캄프토테신과 같은 토포이소머라아제 억제제, 안지오스타틴과 같은 항혈관형성제 및 타목시펜과 같은 항에스트로겐과 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법을 다음의 비제한적인 실시예에 의해 예시한다.
실시예 1
N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-3,4-비스(디메틸아미노)-2-부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 디메틸아민의 2M 용액 12㎖ 분취량을 빙욕에서 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-브로모-2-부텐아미드 3.28g(4.95mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 되도록 가온시켜 총 약 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 1:1(v/v) 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼을 1:19(v/v) 메탄올-에틸 아세테이트로 세척한 다음 표제 화합물과 N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드와의 혼합물로서의 생성물을 94:5:1(v/v/v) 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민으로 용출시켰다. 이들 혼합물을 실리카겔 상에서 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 99:1(v/v) 메틸렌 클로라이드-트리에틸아민으로 용출시켰다. 이로서 N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-3,4-비스(디메틸아미노)-2-부탄아미드 724mg(23%)이 수득되었다. 전기분무 MS (M+H) = 672.2, (M+2H) = 336.8.
실시예 2
N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-3,4-비스-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부티르아미드
DMF 0.7㎖ 중의 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드(150mg, 0.3mmol)를 실온에서 (R)-(+)-3-피롤리딘올(0.2㎖, 2.4mmol)과 반응시켰다. 4시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 물 및 에테르로 연속해서 세척하여 표제 화합물 150mg을 담갈색 고체로서 수득하였다, 융점 139-143℃; MS (ES) m/z 계산치 583.2236, 실측치 583.2242 (M+1).
실시예 3
N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐l-3-(디메틸아미노)부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 2.0M 디메틸아민 25㎖ 중의 N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-2-부텐아미드(0.212g, 0.50mmol)의 교반 용액에 40% 수성 트리톤 B 0.02㎖를 가하였다. 25℃에서 66시간 후, 용액을 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하였다. 유기 층으로부터의 잔류물을 에테르에 용해시키고, 용액을 마그네졸(Magnesol) 패드에 통과시켰다. 패드를 에테르와 에틸 아세테이트로 세척하여, 증발시킨 후 생성물을 호박색 발포체로서 수득하였다(0.23g). 질량 스펙트럼 (전기분무, m/e) 469.9 (M+H)+, 235.5 (M+2H)+2.
실시예 4
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}6-클로로-2-헥센아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란 16㎖ 중의 6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.89g, 2.0mmol)과 디이소프로필에틸아민 (0.47㎖, 2.7mmol)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 4㎖ 중의 6-클로로-2-헥세노일 클로라이드의 신선하게 제조한 용액을 30초 동안 가하였다. 이어서, 이들 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 호박색 고체 0.83g을 수득하였다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) 574.8 (M+H)+.
실시예 5
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,6-비스(디메틸아미노)헥산아미드
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}6-클로로-2-헥센아미드(0.58g, 1.0mmol), Nal(0.15g, 1.0mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(74mg, 0.20mmol), 디메틸포름아미드 4.0㎖ 및 테트라하이드로푸란 중의 2.0M 디메틸아민 10㎖로 이루어진 교반 용액을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 테트라하이드로푸란 중의 2.0M 디메틸아민 5㎖를 더 가한 후, 혼합물을 50℃에서 추가로 8시간 동안 가열하였다. 디메틸아민과 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후, 혼합물을 물에서 교반하고 탄산칼륨을 사용하여 pH ~9로 되도록 하여 여과하였다. 조 생성물을 물로 세척하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 464mg을 회백색 고체로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 (전기분무, m/e) 628.9(M+H)+, 315.1(M+2H)+2.
실시예 6
(E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-클로로-2-부텐아미드 및 (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드
6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 3.4g(7.66mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(2.65㎖, 15.3mmol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란 68㎖에서 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 이들 용액에 4-브로모-부트-2-에노일클로라이드(1.13㎖, 9.95mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 포화 중탄산나트륨과 함께 교반하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 오일로 되도록 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제를 수행하여 (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-클로로-2-부텐아미드 50%와 (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드 50%로 이루어진 담갈색 고체(7.3 g, 80% 수율)를 수득하였다, 융점 117-120℃; MS(ESI) 547.1 (M+1), 593.0 (M+1).
(50% C29H24BrClN403 + 50% C29H24Cl 2N403) ·0.8H20의 원소분석 :
실측치 : C, 59.32 ; H, 4.07 ; N, 9.45.
계산치 : C, 59.64 ; H, 4.42 ; N, 9.59.
실시예 7
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-디(1-피롤리디닐)부탄아미드
612mg(1.1mmol)의 (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-클로로-2-부텐아미드 및 (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-브로모-2-부텐아미드를 N,N-디메틸포름아미드 6㎖에서 교반하여 -50℃로 냉각시켰다. 피롤리딘(55㎕, 0.66mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. -50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 피롤리딘 0.250㎖(3.0mmol)를 1.5시간에 걸쳐 또다시 적가하여 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨의 용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트와 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층 둘 다를 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 마그네졸 플러그에 부어 오일로 되도록 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(40:4:2 = 에틸 아세테이트:메탄올:수산화암모늄) 및 예비 박층 크로마토그래피(40:4:1= 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민)에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(284mg, 40%)로서 수득하였다, 융점 85 내지 87℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.59 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51-7.33 (m, 7H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.98 (bs, 1H), 2.71-2.60 (m, 8H), 2.49 (m, 2H) 1.74 (m, 5H), 1.64 (m, 5H), 1.43 (t, 3H); HRMS (ESI-FTMS) 653.29959 (M+1).
실시예 8
(2R)-2-아미노-5-({2-[(카복시메틸)아미노]-1-[({3-{[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]아미노}-1-[(디메틸아미노)메틸]-3-옥소프로필}설파닐)메틸]-2-옥소에틸}아미노)-5-옥소펜탄산
메탄올 10㎖, 물 4㎖ 및 테트라하이드로푸란 4㎖로 이루어진 용매 혼합물 중의 4-디메틸아미노-부트-2-엔산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 0.50g(1.07mmol), 글루타티온 0.328g(1.07mmol) 및 트리에틸아민 0.2㎖의 혼합물을 7시간 동안 교반한 다음 냉장고에서 밤새 저장하였다. 용매를 30℃에서 감압 제거하였다. 에탄올을 가하고 3회 제거하여 표제 화합물 0.81g을 담갈색 분말로서 수득하였다. 이들 샘플을 HPLC로 정제하였다. 이어서, 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 분리하였다.
C34H40N808ClFS + (C2HF3O2) 3에 대한 원소분석
계산치 : C, 43.00, H, 3.88, N, 10.03, Cl, 3.17 ;
실측치 : C, 42.23, H, 4.17, N, 10.03, Cl, 3.23.
실시예 9
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4- 비스(디메틸아미노)부탄아미드
(E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}- 4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(400mg, 0.719mmol) 및 THF 중의 2N 디메틸아민 1.5㎖의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 36℃에서 20시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 스트리핑시킨 후, 잔류물을 THF 중의 2N 디메틸아민 1.5㎖로 처리하여 밀봉된 튜브 속에서 36℃에서 20시간 동안 다시 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 예비 TLC(에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 = 10:1:1 속에서 현상)로 정제하여 표제 화합물 260mg을 황색 고체로서 수득하였다(수율 : 60%), 융점 102 내지 104℃ ; MS (ES) 601.3 (M+1).
실시예 10
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4- 비스(디메틸아미노)부탄아미드
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4- 비스(디메틸아미노)부탄아미드(400 mg, 0.719mmol) 및 THF 중의 2N 디메틸아민 1.5㎖의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 36℃에서 20시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 스트리핑시킨 후, 잔류물을 THF 중의 2N 디메틸아민 1.5㎖로 처리하여 밀봉된 튜브 속에서 36℃에서 20시간 동안 다시 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 예비 TLC(에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 = 10:1:1 속에서 현상)로 정제하여 황색 고체 260mg을 수득하였다(수율 : 60%), 융점 102 내지 104℃ ; MS (ES) 601.3 (M+1).

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이고,
    X는 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴이거나,
    X는 탄소수 8 내지 12의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템(여기서, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있다)이거나,
    X는 화학식 의 라디칼
    [여기서, E는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴이고,
    T는 E의 탄소상 치환체이며, -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH 2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH 2)mS- 또는 -(CH2)mNR-(여기서, m은 0 내지 3의 정수이다)이고,
    L은 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 환이거나,
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환(여기서, 헤테로아릴 환은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있다)이며,
    피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴은 각각 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 벤조일, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 탄소수 1 내지 5의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알콕시, 탄소수 3 내지 10의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 아릴 라디칼이다]이며,
    G1, G2, G3 및 G4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R2NH, , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-, R7-(C(R 6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-(C(R 6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-[여기서, Y는 , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고, R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +Q - 또는 -NR6(OR6)이며, M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2 )p-OR6이고, W는 >NR6, -O- 또는 결합이며, Het는 탄소가 R6, 하이드록시, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2 )sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2 로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 질소가 R6으로 임의로 일치환될 수 있으며, 포화 탄소가 2가 라디칼 -O- 또는 -O-(C(R6)2)sO-로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼이며, R6은 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보아릴, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 페닐, 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오(알킬C1-C6)S-, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시(C6H5S-), 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 임의로 치환된 페닐이고, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소원자를 통해 질소원자 또는 산소원자에 결합되며, R2는 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3은 각각 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, , R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-(C(R6) 2)q-W-(C(R6)2)r-로부터 선택되고, R4는 -NR6R6, -OR6, -SR6, R7 -(C(R6)2)p-S-, R7-(C(R6)2)p -N(R6)-, R7-(C(R6)2)p-O-, R8R9-CH-N(R6)-, R8 R9-CH-S-, R8R9-CH-O-, Het-(C(R6)2)q -N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-S-, Het-(C(R6)2)q-O-, , , , 시스테인, 또는 하나 이상의 산화되지 않은 시스테인 잔기를 함유하는 2개 내지 10개의 천연 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드(여기서, R4는 하나 이상의 시스테인 잔기의 황원자를 통해 나머지 분자에 결합되어 있다)이며, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고, J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며, a는 0 또는 1의 정수이고, g는 1 내지 6의 정수이며, k는 0 내지 4의 정수이고, p는 2 내지 4의 정수이며, q는 0 내지 4의 정수이고, r은 1 내지 4의 정수이며, s는 1 내지 6의 정수이고, u는 2 내지 6의 정수이며, Q-는 유기 산 및 무기 산으로부터 형성된 염으로부터 선택된 짝이온이고, 단 (a) R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화된 탄소원자를 통해 질소원자 또는 산소원자에 결합되고, (b) Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +Q- 또는 -NR6(OR6)인 경우, g는 2 내지 6의 정수이며, (c) M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4의 정수이고, (d) Y가 -NR6 -인 경우, k는 2 내지 4의 정수이며, (e) Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4의 정수이고, (f) W가 질소원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우, q는 2 내지 4의 정수이고, W가 질소원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4의 정수이다]이고,
    단 G2 또는 G3 중의 하나 또는 G2와 G3 둘 다는 R2NH이며,
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 -NH-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0의 정수인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -E-T-L인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, E가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, T가 O(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1이다)인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  8. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 헤테로아릴 환이 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템이 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조푸란, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 푸린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥스인돌, 1,4-벤즈이소옥사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤즈아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 또는 신놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의의 치환체(들)가 할로겐, 예를 들면, 염소 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, G1 및 G4이 둘 다 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 NR6R6 또는 하나 이상의 산화되지 않은 시스테인 잔기를 함유하는 2 내지 10개의 천연 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드(여기서, R4는 하나 이상의 시스테인 잔기의 황원자를 통해 나머지 분자에 결합되어 있다)인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 R7-(C(R6)2)s(여기서, R7은 NR6 R6 및 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2) r-이다)로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 각각 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-3,4-비스(디메틸아미노)-2-부탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, N-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시 -퀴놀린-6-일]-3,4-비스-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-부티르아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-3-(디메틸아미노)부탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,6-비스(디메틸아미노)헥산아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-디(1-피롤리디닐)부탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서, (2R)-2-아미노-5-({2-[카복시메틸)아미노]-1-[({3-{[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]아미노}-1-[(디메틸아미노)메틸]-3-옥소프로필}설파닐)메틸]-2-옥소에틸}아미노)-5-옥소펜탄산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-비스(디메틸아미노)부탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 신생물의 치료, 성장 억제 또는 근절을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 신생물을 치료하거나 신생물의 성장을 억제하거나 근절하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 신생물이 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소 및 폐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 다낭성 신장 질환의 치료, 진행 억제 또는 근절을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 다낭성 신장 질환을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나 근절하는 방법.
  29. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 결장 폴립의 치료, 억제 또는 근절을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에서 결장 폴립을 치료하거나 억제하거나 근절하는 방법.
  30. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-3,4-비스(디메틸아미노)부탄아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
  32. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정(a),
    화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 공정(b),
    화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 공정(c) 또는
    화학식 I의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 공정(d) 중의 하나를 포함하는, 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    R4-H
    화학식 IV
    화학식 V
    R10-H
    화학식 VI
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 II 내지 Ib에서,
    s, R3, R4, R6, G1-4, X 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    J'는 Cl, Br 또는 I이며,
    R10은 R8R9-CH-N(R6)-, R7-(C(R6)2 )p-N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-N(R6)-, (R6)2N-, , 또는 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, a, R6, R7, R8, R9, p, u 및 q는 앞서 정의한 바와 같다)이다.
KR1020047007951A 2001-11-27 2002-11-26 Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린 KR20050044599A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33356801P 2001-11-27 2001-11-27
US60/333,568 2001-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050044599A true KR20050044599A (ko) 2005-05-12

Family

ID=23303345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047007951A KR20050044599A (ko) 2001-11-27 2002-11-26 Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6821988B2 (ko)
EP (1) EP1448531B1 (ko)
JP (1) JP2005514384A (ko)
KR (1) KR20050044599A (ko)
CN (1) CN1659145A (ko)
AR (1) AR037438A1 (ko)
AT (1) ATE370123T1 (ko)
AU (1) AU2002359489B2 (ko)
BR (1) BR0214485A (ko)
CA (1) CA2467573A1 (ko)
CO (1) CO5580828A2 (ko)
DE (1) DE60221886D1 (ko)
EC (1) ECSP045122A (ko)
HU (1) HUP0402228A2 (ko)
IL (1) IL161921A0 (ko)
MX (1) MXPA04004969A (ko)
NO (1) NO20042634L (ko)
NZ (1) NZ533118A (ko)
PL (1) PL370137A1 (ko)
RU (1) RU2309150C2 (ko)
TW (1) TW200300348A (ko)
UA (1) UA77469C2 (ko)
WO (1) WO2003050090A1 (ko)
ZA (1) ZA200405025B (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
CN1832757A (zh) * 2003-08-01 2006-09-13 惠氏控股公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂与细胞毒性剂组合在治疗和抑制癌症中的用途
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
MXPA06002846A (es) * 2003-09-15 2006-06-14 Wyeth Corp Quinolinas sustituidas como inhibidores de la enzima de la proteina tirosina cinasa.
US7365203B2 (en) * 2003-09-15 2008-04-29 Wyeth Process for the synthesis of 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-ethoxy-quinoline-3-carbonitrile
DK2392564T3 (da) * 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2005272815A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
TW200616612A (en) * 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
US7624279B2 (en) * 2005-06-29 2009-11-24 Lenovo Singapore Pte. Ltd. System and method for secure O.S. boot from password-protected HDD
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
BRPI0712737A2 (pt) * 2006-06-13 2012-05-08 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método e tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteìna quinase em um mamìfero; e uso do composto
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
EP3135285B1 (en) 2008-06-17 2018-08-15 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EP2326329B1 (en) 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
ES2729677T3 (es) 2009-11-09 2019-11-05 Wyeth Llc Esferoides de fármacos recubiertos y sus usos para eliminar o reducir condiciones, como la emesis y la diarrea
WO2011153942A1 (zh) * 2010-06-09 2011-12-15 天津和美生物技术有限公司 氰基喹啉衍生物
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
EA025451B1 (ru) * 2010-08-26 2016-12-30 Симфони Эволюшн, Инк. Модулятор киназы рецепторного типа и способы лечения поликистозной болезни почек
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
CN103214489B (zh) * 2013-02-25 2016-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一类具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN103304494B (zh) * 2013-06-20 2015-05-27 河北大学 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
WO2016210345A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 The California Institute For Biomedical Research Composition and methods for inhibiting mammalian sterile 20-like kinase 1
WO2017117474A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
WO2017148391A1 (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
RS64654B1 (sr) 2017-07-28 2023-10-31 Yuhan Corp Proces za pripremu n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2- morfolinofenil)akrilamida reakcijom odgovarajućeg amina sa 3-halo-propionil hloridom
CN110452232A (zh) * 2019-09-17 2019-11-15 北京振东光明药物研究院有限公司 阿法替尼杂质化合物及其制备方法与应用
CN111943933B (zh) * 2020-09-02 2021-05-28 重庆医科大学 一种来那替尼杂质d的制备方法
CN111995618B (zh) * 2020-09-02 2021-06-11 重庆医科大学 一种来那替尼杂质g的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125686A (en) * 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6235740B1 (en) * 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
AU763669B2 (en) * 1998-09-29 2003-07-31 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BR9914164A (pt) * 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2464601A (en) * 1999-12-29 2001-07-09 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
WO2002044166A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20030149056A1 (en) 2003-08-07
MXPA04004969A (es) 2004-08-11
RU2004119414A (ru) 2006-02-27
EP1448531B1 (en) 2007-08-15
ATE370123T1 (de) 2007-09-15
UA77469C2 (en) 2006-12-15
US6821988B2 (en) 2004-11-23
NO20042634L (no) 2004-06-23
AU2002359489A1 (en) 2003-06-23
BR0214485A (pt) 2004-09-14
WO2003050090A1 (en) 2003-06-19
ECSP045122A (es) 2004-07-23
CO5580828A2 (es) 2005-11-30
AR037438A1 (es) 2004-11-10
TW200300348A (en) 2003-06-01
AU2002359489B2 (en) 2008-10-30
CN1659145A (zh) 2005-08-24
PL370137A1 (en) 2005-05-16
EP1448531A1 (en) 2004-08-25
RU2309150C2 (ru) 2007-10-27
IL161921A0 (en) 2005-11-20
DE60221886D1 (de) 2007-09-27
HUP0402228A2 (hu) 2005-02-28
ZA200405025B (en) 2006-12-27
JP2005514384A (ja) 2005-05-19
CA2467573A1 (en) 2003-06-19
NZ533118A (en) 2006-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050044599A (ko) Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린
CA2813607C (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
WO2016022460A1 (en) Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
AU2005206541A1 (en) Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
KR20080016604A (ko) 6-알킬아미노퀴놀린 유도체의 합성 방법
EP1268487B1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
AU776962B2 (en) Substituted 3-cyano-(1.7), (1.5), and (1.8)-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
AU2011311813A1 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
KR102526281B1 (ko) 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도
EP3750893B1 (en) Dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid