UA77469C2

UA77469C2 - 3-cyanoquinolines as egf-r and her2 kinase inhibitors

Info

Publication number: UA77469C2
Application number: UA20040605019A
Authority: UA
Original assignee: White Holdings Corp
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2006-12-15
Also published as: US20030149056A1; MXPA04004969A; RU2004119414A; EP1448531B1; ATE370123T1; US6821988B2; NO20042634L; AU2002359489A1; BR0214485A; WO2003050090A1; ECSP045122A; CO5580828A2; KR20050044599A; AR037438A1; TW200300348A; AU2002359489B2; CN1659145A; PL370137A1; EP1448531A1; RU2309150C2

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до визначених заміщених сполук З-ціанохіноліну, а також до їх фармацевтично 2 прийнятних солей. Сполуки відповідно до даного винаходу інгібують дію визначених протеїнтирозинкіназ (ПТК) рецептора фактора росту та інших протеїнкіназ, тим самим інгібуючи аномальний ріст клітин визначених типів.

Сполуки відповідно до даного винаходу, отже, корисні для лікування визначених захворювань, які є результатом дерегулювання даних ПТК. Сполуки відповідно до даного винаходу є протираковими агентами і застосовуються для лікування раку у ссавців. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються для лікування 70 ниркового полікістозу у ссавців. Даний винахід також відноситься до одержання вказаних З-ціанохінолінів, їх застосування для лікування раку і ниркового полікістозу, та до фармацевтичних композицій, що містять їх.

Протеїнтирозинкінази являють собою клас ферментів, які каталізують перенесення фосфатної групи від АТФ до тирозинового залишку, розташованого на білковому субстраті. Протеїнтирозинкінази грають очевидну роль у нормальному рості клітин. Множина білків рецепторів фактора росту діє як тирозинкінази і за допомогою даного 19 процесу вони впливають на подачу сигналів. Взаємодія факторів росту з даними рецепторами є необхідним етапом у нормальному регулюванні росту клітин. Однак, за визначених умов, у результаті або мутації, або надмірної експресії, дані рецептори можуть стати дерегульованими. Результатом цього є неконтрольована проліферація клітин, яка може привести до росту пухлини і, зрештою, до захворювання, відомого як рак |(ММіЇКе

А.Б., Адм. Сапсег Кев., 60, 43 (1993) і Раггопв, 9.Т.; Рагвопв, 5.У., Ітропапі Адмапсез іп ОпсоЇоду, Оеміа

Мт. Ева, У.В.Орріпсой Со., Ріпа, З (1993)). Серед кіназ рецептора фактора росту і їх протоонкогенів, які були ідентифіковані, і які є цільовими для сполук відповідно до даного винаходу, можна назвати кіназу рецептора епідермального фактора росту (ЕСБ-К кіназу, білковий продукт егрВ онкогена) і продукт, одержаний за допомогою Нега2 (також позначеного як новий або егрВ-2) онкогена. Оскільки фосфорилювання є необхідним сигналом для настання цитокінезу, і оскільки надмірно експресовані або мутовані кінази пов'язані з раком, с інгібітор даної дії, інгібітор протеїнтирозинкінази, матиме терапевтичне значення для лікування раку та інших Ге) захворювань, що характеризуються неконтрольованим або аномальним ростом клітин. Наприклад, надмірна експресія продукту кінази рецептора, одержаного з онкогена Нег2, пов'язана з раком грудей та яєчників людини

ІбІатоп, О.)., еї аіЇ., Зсіепсе, 244, 707 (1989) і Зсіепсе, 235, 1146 (1987)) Дерегулювання ЕСБ-К кінази пов'язане з пухлинами епідермісу |Кеїзв5, М., еї аіЇ., Сапсег Кев., 51, 6254 (1991)), пухлинами грудей (|Масіаз, о

А., еї аї., Апіїсапсег Кев., 7, 459 (1987) і пухлинами, що уражають інші основні органи |СиПскК, МУ.) «о

Вгй Меа. Виї., 47, 87 (1991). Через важливість ролі, яку грають дерегульовані кінази рецептора у патогенезі раку, було проведено багато нещодавніх досліджень, направлених на розробку визначених інгібіторів З

ПТК як потужних протиракових терапевтичних агентів |деякі нещодавні посилання: Вигке, Т.К., Огидве Ешиге, 17, ча 119 (1992) і Спапо, С.).; Сеапіеп, К.Ї., 9. Маї. Ргод., 55, 1529 (1992)). Сполуки відповідно до даного 3о винаходу інгібують активність кінази ЕСБ-К і Нег2 і, тому, корисні для лікування визначених хворобливих в станів, таких як рак, які виникають, принаймні, частково, внаслідок дерегуляції даних рецепторів. Сполуки відповідно до даного винаходу також застосовуються для лікування і профілактики визначених передракових станів, таких як ріст поліпів у товстій кишці, які виникають, принаймні, частково, внаслідок дерегуляції « даних рецепторів. З 50 Також відомо, що дерегуляція ЕСЕ рецепторів є фактором у рості епітеліальних кіст при захворюванні, с описаному як нирковий полікістоз |Ои )., ММівоп Р.О., Атег. у). РНузіо!І., 269 (2 РІ 1), 487 (1995); Маша, ..,

Із» еї аїЇ.,, Реаіайніс Кезеагсі, 37(6) 755 (1995); Сайопе, М.Н., еї аї.,, ЮОемеіортепіа)Ї. Віоіоду, 169(2), 504 (1995); ММівоп, Р.О., еф аїЇ., Еиг. У. Сеї! Віої., 61(1), 131, (1993)). Сполуки відповідно до даного винаходу, які інгібують каталітичну функцію ЕСЕ рецепторів, як наслідок корисні при лікуванні даних захворювань.

Деякі похідні З-ціанохінолінів є інгібіторами тирозинкіназ і описані у заявці МУ09843960 (05 6002008). і Такі З-ціанохіноліни можуть бути заміщені на атомі вуглецю у положенні 5-8 незаміщеним фенілом, алкеном або -І алкіном. У заявках М/О0018761 і УУО0018740 також описані З-ціанохінолінові інгібітори. Також описаний їз З-ціанохінолін з 4-(2-метиланіліно) замісником, який має інгібіторну дію по відношенню до шлункової (Н'КЗОАТФази при високих концентраціях, (Ге, В., ). Мед. Спет., 35(18), 3413 (1992). (22) Сполуки відповідно до даного винаходу є З-ціанохінолінами, що інгібують активність протеїнкіназ, які с потрібні для росту і диференціації клітин, і, тому, корисні при лікуванні визначених захворювань, які виникають внаслідок активності таких протеїнкіназ. Зокрема сполуки відповідно до даного винаходу інгібують активність ЕСР-К і Нег2 кіназ. Сполуки відповідно до даного винаходу є протираковими агентами і вв Застосовуються для лікування раку у ссавців. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються для лікування ниркового полікістозу у ссавців. (Ф) Відповідно до даного винаходу представлені сполуки формули (1): 9) ен 60 Коковт а тіоини, де: бо 7 є -МН-, -О-, -8- або -МВ-;

К є алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю;

Х є циклоалкілом, що містить від З до 7 атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщений одним або більше алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або

Х є піридинілом, піримідинілом або арилом і може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, /о алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС.--Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів /5 Вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламінсалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або

Х є біциклічним арильним або біциклічним гетероарильним кільцем, що містить від 8 до 12 атомів вуглецю, 2о де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, три- або тетразаміщене замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 сч атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю (алкілС--Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, і) нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси (СеНьо-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, Ге! зо що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що со містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що «г містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю,

М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 в. атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або Х є радикалом: ї-

Бк

Е є піридинілом, піримідинілом або арилом, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 « до 6 атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до в атомів вуглецю, галогенметил, алкюоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що о) с містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 "» до 6 атомів вуглецю (алкілС--Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить " від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що - містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що -І містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, пи М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10

Ге» 20 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно;

Т є замісником в Е по атому вуглецю і є -МН(СНао)т-, «О(СНо)д-; З(СНо)д "«МК(СНао)т- «СНао)т-, «СНо)тіМН-,

Мк «СНа)то-, «СНо)тв- або «СНо)тМв-;

Ї є арильним кільцем, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, 99 що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю,

ГФ) галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю де (алкілС-Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 60 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіносалкокси, що містить бо від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або

Ї є 5- або б--ленним гетероарильним кільцем, де гетероарильне кільце містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де гетероарильне кільце може бути необов'язково моно- або дизаміщене замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС.4-Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, 70 карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси (СеНьо-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю,

М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; піридиніл, піримідиніл або арил є піридинільним, піримідинільним або арильним радикалом, відповідно, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю (алкілС--Сев)5-, гідрокси, сч ов трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до б атомів вуглецю, (8) діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, Ге! зо аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю,

М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 со атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; «г 01, б», бз і б, кожний незалежно, є воднем, галогеном, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілом, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкінілом, що містить від 2 до б атомів вуглецю, в. алкенілокси, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкінілокси, що містить від 2 до б атомів вуглецю, ї- гідроксиметилом, галогенметилом, алканоїлокси, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкеноїлокси, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїлокси, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметилом, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметилом, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів « Вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю ств) с (алкілС/-Св)5-, алкілсульфінілом, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілсульфонілом, що містить від 1 . до б атомів вуглецю, алкілсульфонамідо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідо, що містить и? від 2 до б атомів вуглецю, алкінілсульфонамідо, що містить від 2 до б атомів вуглецю, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси (СеНь»5З-), бензилом, аміно, -І гідроксіаміно, алкоксіаміно, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, що містить від 1 до б атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, М-алкілкарбамоїлом, М,М-діалкілкарбамоїлом, - М-алкіл-М-алкеніламіно, що містить від 4 до 12 атомів вуглецю, М,М-діалкеніламіно, що містить від б до 12 їх атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, КоМН,

Лог; с о Зв. й

СО ие

ІЙ з. ПАДКІВ най НОВ Іво онов за умови, що, або 2, або Оз, або обидва Об» і Оз є КОМН; о У є двовалентним радикалом, вибраним з групи, що включає ю сни з и ши ав ЩІ Ши 60 В; є -МАеКб, -ОК в, -уУ, -«МЩ(К6)57О або -МАЕ (ОК);

М є "МК, -0-, «МА(С(Ко)2)р МКК» або »М-(С(К6)2)6-ОКе;

М є "МЕ, -О- або зв'язком;

Неї є гетероциклічним радикалом, вибраним з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5,5-діоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, б5 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран і

"Кк бе ій дк її й і ня який може бути необов'язково моно- або дизаміщений по атому вуглецю К б, гідрокси, -М(Ке)», -ОКв, -(С(Т6)2)«ОВ або -(С(Ке)»)5М(Ве)»; необов'язково монозаміщений по атому азоту Кб; і необов'язково моно- або дизаміщений по насиченому атому вуглецю двовалентними радикалами -О- або -О(С(Ве)г)гО-;

Ке є воднем, алкілом, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкенілом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкінілом, що містить від 2 до б атомів вуглецю, циклоалкілом, що містить від З до 7 атомів вуглецю, карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоксіалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, 75 фенілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогеном, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, трифторметилом, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до З атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, нітро, ціано, азидо, галогенметилом, алкоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС4-Св)5-, гідрокси, карбоксилом, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси (СеНьо-), бензоїлом, бензилом, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна група приєднана до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю;

ЕК» вибирають з групи, що включає: т а В с жа" їй щі і о

Ез є воднем, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, карбокси, карбоалкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, фенілом, карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, (о) ря

КАВА (Се) що у м , ї-

Не ння віннснанйи « ло Биків Ов ну. не . ,» дез здлрклвньку» в: Я ве м "ДН з -І гнів шани о ьо й весна я ТЯ гарт ти: - І став тя З Е Зк - і ще. В нн Що Ж у т» Ана, м, в М я МИ "біла "ВА Ве й ву 7 кс НЕ шо й

Ге; в, Є -МКеКв, -ОК,, -ЗКв, ко бо б5

Вод: : 70 овен Вів. «іван ов : «Е

Бе ВО й цистеїном або пептидом, що містить від 2 до 10 природних амінокислотних залишків, що містять, принаймні, один неокислений цистеїновий залишок, де К. приєднаний до іншої молекули через атом сірки в одному або с більше цистеїновому залишку; о

Кв і Ко, кожний незалежно, є -«С(К)в)2) МКК або -««С(К)в)2) ОК;

У незалежно є воднем, хлором, фтором або бромом; а дорівнює цілому числу від 0 до 1; ад дорівнює цілому числу від 1 до 6; Ме

К дорівнює цілому числу від 0 до 4; «со п дорівнює цілому числу від 0 до 1; т дорівнює цілому числу від 0 до 3; « р дорівнює цілому числу від 2 до 4; М 4 дорівнює цілому числу від 0 до 4;

Зо г дорівнює цілому числу від 1 до 4; в. з дорівнює цілому числу від 1 до 6; и дорівнює цілому числу від 2 до 6;

ОО являє собою протиіон, вибраний з солей, утворених з органічних і неорганічних кислот; за умови, що: « а. якщо Кр; є алкенілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить від 2 до 7 атомів - 50 вуглецю, така алкенільна або алкінільна група приєднана до атома азоту або кисню через насичений атом с вуглецю; :з» Б. якщо У є -МКе- і КУ є -МЕеКв6, -М(Ке)з У або -МК(ОвВ), то д дорівнює цілому числу від 2 до 6; с. якщо М є -О- і К; є -ОК», то р дорівнює цілому числу від 1 до 4; а. якщо У є -МКа-, то К дорівнює цілому числу від 2 до 4; | ! ! ! , - е. якщо У є -О- і М або МУ є -О-, то К дорівнює цілому числу від 1 до 4;

Її. якщо МУ не є зв'язком з Неї, зв'язаним через атом азоту, то 4 дорівнює цілому числу від 2 до 4, і якщо -| МУ є зв'язком з Неї, зв'язаним через атом азоту, і М є -О- або -МКс-, то К дорівнює цілому числу від 2 до 4; їз або їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки відповідно до даного винаходу являють собою визначені заміщені 3-ціанохіноліни. У даній заявці на (о) 50 патент хінолінові та хіназолінові кільцеві системи будуть пронумеровані, як показано нижче.

НД в с

В я що

Переважні біциклічні арильні або біциклічні гетероарильні кільцеві системи включають нафталін,

ІФ) 1,2,3,4-тетрагідронафталін, тетралін, індан, 1-оксоіндан, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, нафтиридин, бензофуран, іме) 3З-оксо-1,3-дигідроізо-бензофуран, бензотіафен, 1,1-діоксобензотіафен, індол, 2,3-дигідроіндол, 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол, бензотриазол, 1Н-індазол, індолін, бензопіразол, 1,3-бензодіоксол, 60 бензоксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензімідазол, хіназолін, піридо(/2,3-б|піридин, піридоїЗ,4-б|піразин, піридоїЇЗ,2-с|Іпіридазин, піридоїЇЗ,4-б|піридин, 1Н-піразоліІЗ,4-в|піримідин, 1,4-бензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, 1(2Н)-ізохінолон, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазол, 1,2-метилендіоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-М-оксид, ізохінолін-М-оксид, хіноксалін-М-оксид, хіназолін-М-оксид, бензазин, фталазин, 65 /1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо(е)|1,3|оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо(е)/1,)діазепін або цинолін.

Переважним пептидом, що містить цистеїн, є глутатіон.

Якщо І є 5- або б--ленним гетероарильним кільцем, переважні гетероарильні кільця включають піридин, піримідин, імідазол, тіазол, тіазолідин, пірол, фуран, тіофен, оксазол або 1,2,4-триазол.

Будь-яке або обидва кільця біциклічного арилу або біциклічного гетероарилу можуть бути повністю ненасичені, частково насичені або повністю насичені. Оксозамісник у біциклічній арильній або біциклічній гетероарильній групі означає, що один з атомів вуглецю має карбонільну групу. Тіозамісник у біциклічній арильній або біциклічній гетероарильній групі означає, що один з атомів вуглецю має тіокарбонільну групу.

Якщо сполука відповідно до даного винаходу містить групу, яка містить гетероарильне кільце, таке 7/0 Гетероарильне кільце не містить 0-0, 5-5 або 5-О зв'язків у кільці.

Якщо І є 5- або б--ленним гетероарильним кільцем, воно може бути повністю ненасиченим, частково насиченим або повністю насиченим. Гетероарильне кільце може бути приєднане до Т через атом вуглецю або атом азоту. Оксозамісник у гетероарильному кільці означає, що один з атомів вуглецю має карбонільну групу.

Тіозамісник у гетероарильному кільці означає, що один з атомів вуглецю має тіокарбонільну групу.

Алкільна частина алкілу, алкокси, алканоїлокси, алкоксиметилу, алканоїлоксиметилу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкілсульфонаміду, карбоалкокси, карбоалкілу, карбоксіалкілу, карбоалкоксіалкілу, алканоїламіно, М-алкілкарбамоїлу, М,М-діалкілкарбамоїлу, М-алкіламіноалкокси і /М,М-діалкіламіноалкокси включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкенільна частина алкенілу, алкеноїлоксиметилу, алкенілокси, алкенілсульфонамідо включає як прямі, так і розгалужені Вуглецеві ланцюги, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю і один або більше ненасичених зв'язків і всі можливі конфігураційні ізомери. Алкінільна частина алкінілу, алкіноїлоксиметилу, алкінілсульфонамідо, алкінілокси, включає як прямі, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю і один або більше ненасичених зв'язків. Карбокси визначений як -СО оН радикал. Карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, визначений як -2О2К" радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. сч

Карбоксіалкіл визначений як НО 20-К"- радикал, де К" є двовалентним алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Карбоалкоксіалкіл визначений як К"О20С-К" радикал, де КК" є двовалентним алкільним (8) радикалом і де К" і К" разом мають від 2 до 7 атомів вуглецю. Карбоалкіл визначений як -СОК" радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алканоїлокси визначений як -ОСОК" радикал, де

К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алканоїлоксиметил визначений як К"СОоСН»- Ге! зо радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до б атомів вуглецю. Алкоксиметил визначений як

К"ОСН.о- радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 17 до б атомів вуглецю. Алкілсульфініл ісе) визначений як К"ЗО- радикал, де МК" є алкільним радикалом, що містить від 1 до б атомів вуглецю. «г

Алкілсульфоніл визначений як К"ЗО 5- радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкілсульфонамідо, алкенілсульфонамідо, алкінілсульфонамідо визначені як К"5О2МН- радикал, де К" ї- зв Є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенільним радикалом, що містить від 2 до 6 ї- атомів вуглецю або алкінільним радикалом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, відповідно. М-алкілкарбамоїл визначений як К"МНСО- радикал, де МК" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.

М,М-діалкілкарбамоїл визначений як К"К'МСО-радикал, де К" є алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, де К' є алкільним радикалом, що містить від 1 до б атомів вуглецю і К' і К" можуть бути « однаковими або різними. Якщо Х заміщений, переважно, щоб він був моно-, ди-або тризаміщений, де с переважним є моно- і дизаміщення. Переважно, щоб з замісників с. і б/, принаймні, один був воднем, і більш й переважно, щоб вони обидва були воднем. Також переважно, щоб Х був фенільним кільцем, необов'язково "» заміщеним, 7 був -МН- і п дорівнювало цілому числу 0.

Неї є гетероциклом, таким як визначений вище, який може бути необов'язково моно- або дизаміщений по атому вуглецю К»е, необов'язково монозаміщений по атому азоту Кб, необов'язково моно- або дизаміщений по -І атому вуглецю гідрокси, -М(Ке)» або -ОКб, необов'язково моно- або дизаміщений по атому вуглецю -(С(Ке)2)5ОКв - або -«С(Ко)2)5М(К в)» і необов'язково моно- або дизаміщений по насиченому атому вуглецю двовалентним -0- або -О(С(Ко)2)5О- (карбонільною і кетальною групою, відповідно); у деяких випадках якщо Неї заміщений «г» -О-(карбонілом), карбонільна група може бути гідрована. Неї може бути приєднаний до МУ, якщо 4 дорівнює цілому числу 0, через атом вуглецю гетероциклічного кільця, або якщо Неї є гетероциклом, що містить азот, б який також містить насичений зв'язок вуглець-азот, такий гетероцикл може бути приєднаний до атома вуглецю (Че) через атом азоту, якщо МУ є зв'язком. Якщо 4 дорівнює цілому числу 0 і Неї є гетероциклом, що містить азот, який також містить ненасичений зв'язок вуглець-азот, то атом азоту у гетероциклі може бути приєднаний до атома вуглецю, якщо УУ є зв'язком, і одержаний гетероцикл матиме позитивний заряд. Якщо Неї заміщений К в, таке заміщення може бути по атому вуглецю кільця, або, у випадку гетероциклу, що містить азот, який також містить насичений зв'язок вуглець-азот, такий азот може бути заміщений Ко, або у випадку гетероциклу, що

Ф, містить азот, який також містить ненасичений зв'язок вуглець-азот, такий азот може бути заміщений К б, і ко гетероцикл матиме позитивний заряд. Переважні гетероцикли включають піридин, 2,6-дизаміщений морфолін, 2,5-дизаміщений тіоморфолін, 2-заміщений імідазол, заміщений тіазол, М-заміщений імідазол, М-заміщений бо 1,4-піперазин, М-заміщений піперидин і М-заміщений піролідин.

Пептиди, вказані серед замісників К4, містять від 2 до 10 природних амінокислотних залишків, що містять, принаймні, один неокислений цистеїновий залишок. М-кінцеві групи вказаних пептидів можуть бути ациловані

С.і-С5 алканоїльною групою і/або С-кінцеві групи можуть бути етерифіковані Сі-Св алкоксигрупою. У таких випадках є більш ніж один цистеїновий залишок, де кожний цистеїн необов'язково може бути приєднаний до 65 З-ціанохіноліну через атом сірки. 7 може бути, наприклад, -МН-. Прикладом п є 0. У деяких варіантах Х може бути, наприклад, -Е-Т-Ї. Е може бути, наприклад, необов'язково заміщеним арилом. Т може бути О(СН 5)п-, де т дорівнює від 0 до 1. Її може бути, наприклад, необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним гетероарилом, таким як піридин, піримідин, імідазол, тіазол, тіазолідин, пірол, фуран, тіофен, оксазол і 1,2,4-триазол.

У деяких варіантах Х є необов'язково заміщеним арилом, наприклад, необов'язково заміщеним фенілом.

В інших варіантах Х може бути заміщеним або незаміщеним біциклічним арилом або біциклічним гетероарилом, таким як нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, індан, 1-оксо-індан, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран, бензотіафен, 1,1-діоксобензотіафен, індол, 2,3-дигідроіндол, 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол, бензотриазол, 1нН-індазол, індолін, бензопіразол, 70 1,3-бензодіоксол, бензоксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензімідазол, хіназолін, піридо(/2,3-б|піридин, піридоїЗ,4-б|піразин, піридоїЇЗ,2-с|Іпіридазин, піридоїЇЗ,4-б|піридин, 1Н-піразоліІЗ,4-в|піримідин, 1,4-бензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, 1(2Н)-ізохінолон, /2-оксо-2,3-дигідробензотіазол, 1,2-метилендіоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-М-оксид, ізохінолін-М-оксид, хіноксалін-М-оксид, хіназолін-М-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо|а)/1,3|оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-бензо|е)(1,41 діазепін або цинолін.

Необов'язкові замісники можуть бути вибрані, наприклад, з галогену, наприклад, хлору, і фенілу.

У деяких варіантах 0. і С, обидва є Н.

КЕ, може бути, наприклад, МКеК» або пептидом, що містить від 2 до 10 природних амінокислотних залишків,

ЩО містять, принаймні, один неокислений цистеїновий залишок, де К.; приєднаний до іншої молекули через атом сірки одного або більше цистеїнових залишків.

Кожний Кз може бути вибраний з водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, К;-(С(Кв)2)5, Де К.Є

Мов і Нен(С(Ко)г)а (СК).

У сполуках відповідно до даного винаходу кожний К" може бути вибраний з водню і алкілу, що містить від 1 сч ов до 6 атомів вуглецю.

Переважні сполуки відповідно до даного винаходу описані нижче. Якщо не вказано інакше, замісники такі, як (8) описано вище.

А. Сполуки формули (І), в яких 7 є -МН-, п дорівнює цілому числу 0 і Х є арилом, необов'язково заміщеним, або їх фармацевтично прийнятні солі. б зо В. Сполуки формули (І), в яких 7 є -МН-, п дорівнює цілому числу 0, Х є фенілом, необов'язково заміщеним, або їх фармацевтично прийнятні солі. ісе)

С Сполуки формули (І), в яких 7 є -МН-, п дорівнює цілому числу 0, Х є арилом, необов'язково заміщеним, і «г

С і б, є Н, або їх фармацевтично прийнятні солі.

О. Сполуки формули (І), в яких 7 є -МН-, п дорівнює цілому числу 0 і Х є заміщеною біциклічною арильною ї- або біциклічною гетероарильною кільцевою системою, або їх фармацевтично прийнятні солі. ї-

Е. Сполуки формули (І), в яких 7 є -МН-, п дорівнює цілому числу 0, Х є фенілом, необов'язково заміщеним, і б. і б. є Н, або їх фармацевтично прийнятні солі.

Особливо переважні сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі включають: «

М-(4-73-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметил з с аміно)-2-бутанамід,

ІМ-І4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІ|-3,4-біс(З-гідроксипіролідин-1-іл)бутирамід, ; » ІМ-І(І4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-3--диметиламіно)бутанамід,

М-(4-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,6-біс(диметиламіно)гексанамід,

М-(4-(4-«-Бензилокси)-3-хлораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-ди(1-піролідиніл)бутанамід, -І (2К)-2-аміно-5-(32-((карбоксиметил)аміно1|-1-((13-14-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|а міно)-1-(диметиламіно)метил|-З-оксопропіл)усульфаніл)метил|-2-оксоетил)аміно)-5-оксопентанова кислота, і

Ш- М-(4-(4--Бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)бутанамід, ї5» або їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю; у ме) таких випадках сполуки відповідно до даного винаходу включають їх окремі діастереомери, рацемати і окремі К і

Ге) З енантіомери. Деякі зі сполук відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше подвійних зв'язків; у таких випадках сполуки відповідно до даного винаходу включають кожний з можливих конфігураційних ізомерів, а також суміші таких ізомерів. Якщо сполука відповідно до даного винаходу містить групу, що містить ов однакові замісники більше одного (наприклад, коли К, є -МКеКе), кожний замісник (у даному прикладі це Кб) може бути однаковим або різним.

Ф) Для сполук формули (І), визначених вище і згадуваних в описі, якщо не вказано інакше, застосовуються ка наступні терміни: галоген, при використанні у даному описі, означає хлор, фтор, бром і йод. во Алкіл, при використанні у даному описі, означає розгалужений або прямий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і гексил, необов'язково заміщені фенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, переважно від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, пергалогеналкілу, галогену, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбоксіалкілу, алкіламіно і діалкіламіно, 65 тіоалкілу, алкоксикарбонілу і ацилу.

Алкеніл, при використанні у даному описі, означає розгалужений або прямий ланцюг, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, де ланцюг містить, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і всі можливі конфігураційний ізомери. Алкеніл може бути використаний як синонім терміну олефін і включає алкілідени.

Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, 1,4-бутадієніл, З-гексен-1-іл і подібні, необов'язково заміщені фенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, переважно від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, пергалогеналкілу, галогену, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбоксіалкілу, алкіламіно і діалкіламіно, тіосалкілу, алкоксикарбонілу і ацилу.

Алкінільна група визначена як прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, який містить, принаймні, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, і включає пропініл і подібні, 70 необов'язково заміщені фенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, переважно від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, пергалогеналкілу, галогену, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбоксіалкілу, алкіламіно і діалкіламіно, тіоалкілу, алкоксикарбонілу і ацилу.

Алкокси, при використанні у даному описі, означає групу алкіл-О-, в якій алкільна група така, як визначена вище. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, 15 трет-бутокси і поліефіри, включаючи -0-(СН.)»ОСН».

Циклоалкіл, при використанні у даному описі, означає простий карбоцикл, що має насичене кільце, яке містить від З до 7 атомів вуглецю і, більш переважно, від З до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщених від 1 до З незалежно вибраними алкільними групами, що містять від 1 до б атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та адамантил, і подібні. 20 Арил, при використанні у даному описі, означає моно- або біциклічне ароматичне кільце, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю. Моноциклічні кільця переважно мають 6 членів, і біциклічні кільця переважно мають 8, 9, або 12 членів. Приклади арильних груп включають феніл, альфа-нафтил, бета-нафтил, інденіл і подібні, незалежно заміщені одним або більше замісниками, більш переважно, від 1 до З замісниками. Феніл, при використанні у даному описі, відноситься до б--ленного ароматичного кільця, необов'язково моно-, ди- або с г тризаміщеного.

Гетероарил означає незаміщене або необов'язково заміщене моноциклічне 5-або б--ленне кільце, яке і) містить від 1 до 4, зокрема від 1 до 2 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними. Переважними гетероатомами є азот, кисень і сірка, за умови, що гетероарил не містить 0-0, 5-5 або 5-0 зв'язку. Визначені приклади включають тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіазол, Ге!

Зо оксазол, ізотіазол, ізоксазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин і 1,3,5-триазин. Гетероарильне кільце може бути окислене, якщо гетероатомом є атом азоту з ісе) одержанням відповідного М-оксиду, включаючи піридин-М-оксид. Гетероарильне кільце може бути окислене по «г атому сірки з одержанням відповідного сульфоксиду або сульфону, включаючи тіофен-1-оксид. Гетероциклічне кільце може містити карбонільну групу на одному з атомів вуглецю, таку як 1,3,4-оксадіазол-2-он. ї-

Біциклічний гетероарил, при використанні у даному описі, відноситься до насичених або частково ї- ненасичених біциклічних кілець, що мають від 8 до 20 атомів вуглецю у кільці, що містять від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраними з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщені від ї до З замісниками, які можуть бути однаковими або різними за умови, що біциклічний гетероарил не містить 0-0, 5-5 або 5-0 зв'язку. Визначені приклади включають індол, « 2,3-дигідроїндол, 2-індазол, ізоіїндазол, хінолін, ізохінолін, тетрагідрохінолін, бензофуран, бензотіофен, пл») с бензімідазол, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,2-бензопіран, цинолін, фталазин, . хіназолін, 1,8-нафтиридин, піридо(/2,3-б|піридин, піридоїЇЗ,4-б|піридин, піридо(|4,3-б|піридин, и?» піридо(2,3-аПпіримідин, пурин і птеридин, і подібні. Будь-яке або обидва кільця біциклічної кільцевої системи можуть бути частково насичені або повністю насичені. Біциклічна група може бути окислена по атому азоту з одержанням відповідного М-оксиду, такого як хінолін-М-оксид. Біциклічна група може бути окислена по -І атому сірки з одержанням відповідного сульфоксиду або сульфону, такого як бензотіофен-1-оксид. Біциклічна кільцева система може містити карбонільну групу на одному з атомів вуглецю, таку як 2-інданон.

Ш- Якщо терміни застосовуються у поєднанні, визначення кожної окремої частини поєднання зберігається, якщо їх не вказано інакше. Наприклад, пергалогеналкіл відноситься до алкільної групи, такої як визначена вище, і Ппергалоген відноситься до всіх атомів водню алкільної групи, заміщених галогеном як визначено вище.

Ме, Прикладом є трифторметил.

Ге) Деякі сполуки відповідно до даного винаходу мають центри асиметрії. Сполуки можуть, тому, існувати, принаймні, у двох, і часто, більш ніж у двох ізомерних формах. Даний винахід охоплює всі стереоізомери сполук, є вони чистими від інших стереоізомерів або змішані з іншими стереоізомерами у будь-якій пропорції, дв і таким чином, включає, наприклад, рацемічну суміш енантіомерів, а також діастереомерну суміш ізомерів.

Абсолютна конфігурація будь-якої сполуки може бути визначена звичайною рентгенівською кристалографією.

Ф) Оптично активні ізомери можуть бути одержані, наприклад, розділенням рацемічних похідних або асиметричним ка синтезом. Розділення може бути проведене методами, відомими фахівцям у даній області техніки, наприклад, у присутності агента, що розділяє, хроматографічно або їх комбінацією. во Сполуки формули (І) можуть бути одержані у вигляді неорганічних або органічних солей методами, відомими фахівцям у даній області техніки |Кіснага С. І агосК, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеїогтайоп5, МСН рибіїзпегв, 411-415, 1989). Фахівцеві у даній області техніки добре відомо, що відповідна сіль вибирається на основі фізичної і хімічної стабільності, текучості, гігроскопічності і розчинності. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) з кислотною групою можуть бути одержані з органічних і неорганічних основ. Наприклад, з б5 лужними металами або лужноземельними металами, такими як натрій, калій, літій, кальцій або магній, або органічними основами і М-тетраалкіламонієвими солями, такими як М-тетрабутиламонієві солі. Так само, якщо сполука відповідно до даного винаходу містить основну групу, солі можуть бути одержані з органічних і неорганічних кислот (наприклад, -М(Ке)307)-. Наприклад, солі можуть бути одержані з оцтової, пропіонової, молочної, лимонної, винної, бурштинової, фумарової, малеїнової, малонової, мигдалевої, яблучної, фталевої, хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, метансульфонової, нафталінсульфонової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, камфорсульфонової і подібних відомих прийнятних кислот. С) є протиїоном, який включає, але не обмежений ними, ацетат, хлорид, бромід і нітрат. Сполуки також можуть застосовуватися у вигляді складного ефіру, карбаматів та інших звичайних проліків, які при введенні у вказаній формі перетворюються в активний фрагмент іп мімо. 70 Отже, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу у поєднанні або у вигляді асоціату з фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій.

На додаток до характеристик, перерахованих вище, деякі сполуки відповідно до даного винаходу є 75 проміжними сполуками, що застосовуються для одержання інших сполук відповідно до даного винаходу.

Даний винахід також представляє способи одержання сполук формули (І), де дані способи являють собою один з наступних: а) взаємодія сполуки формули (ІЇ) - Щ - щ, й з са зл ШЕ Бе й й й й де Ка, 0. .4 і 2 такі, як визначені вище, зі сполукою формули о де Ку такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (І); або

Б) взаємодія сполуки формули (ІМ) Ге) зо уешех о г АН в З й ес Ши ч

Ші-яйй їх г де 5, Кб, Оч4.4, Х і 7 такі, як визначені вище, і. є СІ, Вг або І, зі сполукою формули (М): де Ко є радикалом, вибраним з групи: 20 Вівуовніва- фіни що з» не асо во Б й Гм г пвеевю й ИН поживи ДИ ее шаеь ший й он ОБ САМА Я й сс сі мені й я - ж де а, Кв, К;, Кв, Ка», р, мч і д такі, як визначені вище, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) пи сг ше 20 й. Ким вові -ї рій Ши Я ЗИ с

В се сш винні с - Бр с Же м» Мах скбу і

Ф! або с) взаємодія сполуки формули (МІ): сі вугі та ТМ и са сі ен дскжтеі сте ай зр Ж їй Ай «б р: Ес; ї й о сівенве ні

М ШК й гани бо де 5, Кб, Оч4.4, Х і 7 такі, як визначені вище, і. є СІ, Вг або І, зі сполукою формули (М):

де К.о такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (ІБ) зх вежа «у сшакаттьки зр

З т в. той 70 вх ше й ее Шк «а

За необхідності, у будь-яких описаних вище реакціях реакційноздатні групи або сайти замісників можуть бути захищені перед проведенням реакції і потім захист може бути знятий.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані з: (а) комерційно доступних вихідних речовин, (Б) відомих вихідних речовин, які можуть бути одержані як описано у літературі або (с) нових проміжних сполук, описаних у схемах і експериментах нижче.

Реакції проводять у розчиннику, що відповідає застосовуваним реагентам і речовинам, і придатний для перетворення, що проводиться. Фахівцеві в області органічного синтезу зрозуміло, що різні функціональні

Групи, присутні у молекулі, повинні відповідати хімічним перетворенням, що проводяться. Це робить необхідним визначення послідовності стадій синтезу. Відповідні рішення також повинні бути прийняті відносно захисту реакційноздатних функціональних груп для запобігання небажаним побічним реакціям.

Замісники у вихідних речовинах можуть бути несумісні з деякими умовами реакцій. Такі обмеження замісників, які сумісні з умовами реакцій, очевидні фахівцям у даній області техніки. Реакції, де це сч необхідно, проводять в інертних атмосферах.

Одержання сполук відповідно до даного винаходу, що охоплюються формулами 2 і 4, показане на Схемі 1, де (8) 7, Х, п, Кз, Ку, 04, б», Оз і бу такі, як описані вище. Обробка ненасиченого аміду формули 1 або 2 спиртом, аміном, меркаптаном або пептидом, що містить цистеїн формули 5 в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності основного каталізатора, такого як триетиламін і подібні, за реакцією Ге! зо приєднання Міхаєля дає сполуки відповідно до даного винаходу, представлені формулами 2 і 4. У деяких випадках, якщо сполуки 1 або З вже містять основну функціональну групу, відсутня необхідність додавати ісе) додатковий основний каталізатор для одержання сполук формул 2 і 4, відповідно, згідно з даним винаходом. У «г випадках, коли продукт містить більше одного асиметричного атому вуглецю, одержані діастереомери можуть бути розділені методами хроматографії. ї- віка ї, т тр ра. Й Щі - Ше ї в. Й Що

Бе ОК ие ноя вс со же ней, з Й тпм я яку Ен я інн пе ч СЯде ж т шо й " й ї и : я -і дя що шо - щ- В я в й: сш а У -я-й ще тій ї сода

Кай С КЕ. Бін: БИКЕ 1 ВН п

Ме, г я А й о ій вав но ний Зии

В щу ще Яще ві Я а, іЧе) : ШИ ся ще

Сполуки відповідно до даного винаходу, представлені формулами 8 і 9, також можуть бути одержані як показано нижче на Схемі 2, де 7, Х, п, Кз, Ку, 04, 02, Оз і бу такі, як описані вище. У є атомом галогену Ву,

Ф) або СІ і 10 є первинним або вторинним аміном, де Ко є радикалом, вибраним з групи:

РАН: щас их ей ие и іш: ди ДИ. КЕ й

Ви у в лі з З анов й і

Шо Б Ж тес ЗАЙ т нія Й

І Е

65 де Ке, К;7, Ка, К»е, р, мМ і а такі, як визначені вище. Взаємодія сполук б і 7 з аміном 10 в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або ацетонітрил, втілюється у двостадійному способі, що включає заміщення атома галогену аміном і приєднання аміну до подвійного зв'язку ненасиченого аміну за Міхаелем з одержанням сполук згідно з даним винаходом 8 або 9, відповідно.

А ОМ екв о й и зи при и чері 10 д й зе Щ ни і й я як | че 15 зак й й кі. зі 7 щ аьо є Як рейок ія . Не с «бро пове

Те и и п Пи сс й яра ої а й 20 й і ще; їй І Я й я ЕК. е с їж в

Подібні перетворення можуть застосовуватися до ізомерних проміжних сполук 11-14 з одержанням інших сч 25 сполук 15-18 відповідно до даного винаходу. зорі МА соб ско ен р ож и ЩЕ. МЕ АД твщА; с ше жі ще. МН Ф ще їх аз зба їх З у 35 са й о зняв і - вно ще Ко сс сво типу я ОО шк. ще

ВАНН ї б. ї х Е ше Я ру ни ие В ша нн й и ще він ру косий ши наши нає « ши ле ВН с З

КЗ че я . ,» Вихідні і бхідні і і дні речовини 1, З, 6, 7 і 11-14, необхідні для одержання сполук відповідно до даного винаходу, можуть бути одержані як описано у патенті США 6002008 та у заявках УМО 0018761 і МО 0018740. і, я МИЖЕОТя "п їх Є ДН р НИ чи БИ й -І куди вк, мине, Б сннй ТАЖ шнн: й а 74 б й й: шй: що й

Ф «к Ва» іЧе) а

Пи Ах Вк жа:

МЕМ а пише: НИ (Ф) шко зе ЩЕ Я Ж са Як Ж Я ве ор пре тва й І. ше Ся гео, аа а й з ВШ: М ие ля, в й я Я яко 60 як ек їй

Характерні сполуки відповідно до даного винаходу оцінювали у декількох стандартних фармакологічних тестах, які показали, що сполуки відповідно до даного винаходу володіють значною активністю як інгібітори в протеїнкіназ і є антипроліферативними агентами. Хворобливі стани, які можуть бути вилікувані або інгібовані інгібіторами протеїнкінази включають ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана дефектом вище сигнального шляху від протеїнкінази (наприклад, рак товстої кишки); ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана надмірно експресованою протеїнкіназою (наприклад, рак легень або поліпи у товстому кишечнику); і ті, етіологія яких, принаймні, частково, викликана дерегульованою протеїнкіназою (постійна зміна генів; гліобластома). На основі активності, показаної у стандартних фармакологічних тестах, можна зробити висновок, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися як антинеопластичні агенти. Зокрема, такі сполуки можуть застосовуватися при лікуванні, інгібуванні росту або викорінюванні неоплазм, таких як неоплазми грудей, нирок, сечового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунка, товстого кишечнику, яєчників, легень, підшлункової залози, печінки, простати і шкіри. 70 Крім антинеопластичних агентів, сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися при лікуванні або інгібуванні різних захворювань, пов'язаних з протеїнтирозинкіназою, що включають нирковий полікістоз, поліпи у товстому кишечнику, рестеноз; атеросклероз; ангіофіброму; гемангіому; діабет; гостру і хронічну нефропатію; саркому Калоші; неоваскуляризацію, пов'язану з дегенерацією жовтої плями; ревматоїдний артрит; остеоартрит; відторгнення трансплантата; псоріаз; вовчак; гомологічну хворобу; гломерулонефрит; /5 алергії дихальних шляхів і шкіри; аутоїмунне облисіння; аутоіїмунний гіпертиреоз; розсіяний склероз; атопічний дерматит; і системний склероз; і можуть застосовуватися як антибактеріальні та антивірусні агенти.

У даному винаході терміни неоплазма і пухлина є взаємозамінними і означають аномальний ріст тканини, яка не має фізіологічної функції.

У даному винаході термін "забезпечити ефективну кількість сполуки" означає або безпосереднє введення даної сполуки, або введення проліків, похідного або аналога, які будуть забезпечувати ефективну кількість сполуки в організмі.

На додаток до вказаних вище характеристик, деякі сполуки відповідно до даного винаходу застосовують для одержання інших сполук відповідно до даного винаходу.

Застосовувані тести і результати описані нижче. сч

Стандартні фармакологічні тести

Характерні сполуки відповідно до даного винаходу оцінювали у декількох стандартних фармакологічних і) тестах, які показали, що сполуки відповідно до даного винаходу володіють значною активністю як інгібітори протеїнтирозинкіназ і є антипроліферативними агентами. На основі активності, показаної у стандартних фармакологічних тестах, можна зробити висновок, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть ду зо застосовуватися як антинеопластичні агенти. Застосовувані тести і результати описані нижче.

Інгібування кіназ рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕ-К) і НЕКЗ із застосуванням рекомбінантних ісе) ферментів «г 1,7т.п.н. КДНК, що кодує людський НЕК2 цитоплазмічний домен (НЕК2-СО, амінокислота 676-1255) і 1,бт.п.н.

КДНК для ЕСЕК цитоплазмічного домену (ЕСЕК-СО, амінокислота 645-1186) окремо клонують у вектори ї- бакуловірусної експресії, рВісчеВаснНіз2В (Іпмігодеп) і РРАЗТВасНтТс (СІВСО). Послідовність (Нів)б, що кодує, ї- розташована у 5' кінці вище НЕК2 і ЕСЕК послідовностей. Клітини 51-9 інфікують при мі-10 протягом З днів для експресії білка. Осади з клітинами 51-9 солюбілізують на льоді у буфері, що містить БММ НЕРЕБ, рН 7,4, 10ММ масі, 195 Топ, 10мкМ молібдату амонію, 100мМкМ ванадату натрію, 1Омкг/мл апротиніну, ТОмкг/мл лейпептину, 10мкг/мл пепстатину і 1бмкг/мл бензамідину НСІ протягом 20хв. з подальшим центрифугуванням протягом 2Охв. « Неочищену надосадову рідину екстракту пропускають через високопродуктивну колонку, врівноважену МІ-МТА (пе) с (Оіадеп, МаІепсіа, СА) і промивають 10мММ і 100мМ імідазолу для видалення неспецифічного зв'язування. Білки з гістидином на кінці елююють 250ММ і 500мММ імідазолу та діалізують з БХОММ Масі, 20ММ НЕРЕЗ, 1095 гліцерином ;» Її Імкг/мл кожного апротиніном, лейпептином і пепстатином протягом 2 годин. Всю процедуру очищення проводять при температурі 49С або на льоді. Очищені матеріали піддають електрофорезу з подальшим забарвлюванням Кумасі блакитним для визначення чистоти композиції та проводять вестерн-блотинг для -і ідентифікації білка. Ферменти аліквотують і зберігають при температурі -8026.

Інгібування аутофосфорилювання ЕСЕК і НЕКЗ кіназ вимірюють за допомогою ОЕЇ ГІА/часорозрізнювальної - флуориметрії. Сполуки розчиняють у 10095 ДМСО і розбавляють до відповідних концентрацій 25МмМ НЕРЕБ, рН «г» 7,4. У кожній комірці ТОмкл сполуки інкубують з 10мкл рекомбінантного ферменту ЕСЕ-К або НЕКЗ2 (розбавлення 1:80 в 100мММ НЕРЕФБ) протягом 10хв. при кімнатній температурі. Потім протягом 1 години додають 10мкл 5х б буфера (що містить 20ММ НЕРЕ5, 2мММ Мписі», 100мкМ МазмО, і 1мМ ДТТ) і 20мкл 0,1мМ АТФ/5ЗОММ Масі». (Че) Позитивний і негативний контроль одержують у кожному планшеті інкубуванням ферменту з або без

АТФ/Масі». У кінці інкубації рідину відсмоктують і промивають три рази буфером для промивання. У кожну комірку додають 75мкл (40Онг) міченого європієм анти-фосфотирозинового антитіла та інкубують протягом ще 1 годИиНИ. Після промивання додають посилюючий розчин і сигнал визначають за допомогою Місіог (УмаїЇІас Іпс) зі збудженням при довжині хвилі З34Онм і випромінюванням при довжині хвилі б15нм. Всі реагенти одержують від о МУайас пс о (УМаїЇас/Регкіп-ЕІПйтег). Відсоток інгібування аутофосфорилювання сполукою розраховують: ко 100-(тест-негативний контроль)/(позитивний контроль-негативний контроль)). Значення ІСво одержують з кривих відсотків інгібування 8 дозами сполуки. Результати визначень для сполук відповідно до даного винаходу бо показані нижче у таблиці 1. б5 пн шш: ни нн ПО с 1 63 шипшини ин мо тю плин: ши нн по в 17овв. 11111111

Інгібування росту ракових клітин

Чотири лінії клітин карциноми людини, А431 (карцинома епідермісу), ЗКВКЗ (карцинома грудей), ЗМУ620 70 (карцинома товстого кишечнику) і МОА-МВ435 (карцинома грудей), ВТ474 (карцинома грудей) і дві лінії клітин мишей, ЗТ3 (фібробласти мишей) і НЕК2-3Т3 (фібробласти мишей, трансфіковані НЕК2 людини) застосовують для дослідження проліферації клітин. Клітини витримують у середовищі КРМІ-1640, що містить 595 фетальної бичачої сироватки. Клітини поміщають у 9б-ямкові планшети з щільністю 2,5х10 "/мл для ЗТЗ3 і ЗТЗ/НЕБ2 і 5,01107/мл для інших ліній клітин. На наступний день сполуки дозують при 0,5, 5, 50, 500 і 5О0О0Онг/мл і 75 Культивують протягом 2 днів. У кінці періоду інкубації виживання клітин визначають дослідженням зі

Сульфородаміном С як описано раніше |(ЗКепап, Р.; Зіотеї, К.; Зсцаіего, Ю.; МопкКкв, А.; МеМапйоп, ..; Мівііса,

О.; МУатеп, 9. ВоКровзсп, Н. Кеппу, 5.; Воуй, М. Мем/ Соіогітейгіс Суюіїохіс Авззау ог Апіісапсег-ЮОгид

Зсгеепіпо. у. Май. Сапсег Іпві. 1990, 82, 1107-1112). Значення ІС 59 (концентрація, необхідна для інгібування росту клітин на 5095) одержують з кривих росту, вони показані у таблиці 2 нижче разом з результатами 2о множинних визначень. сч 1 ол» | ові омеооюрт о ов оз оз обо от обя оо. щі 1 оо | ев ол оо ові 05 75 | зав | авв дев олав ал ол» 2 аб ав ово ол яд лав Ф зо зм 1 вот й 8 зв ож о ля 51 ва | ово 1001 - 5 явля от оля бля ля ці шли ГУ ШО ЖЕО ЕТ ПО ПО зв 71 02» |з осо осовряв от м ов оовтооютові сом 81515100 оо з в 85155 05 ол 4 «

Ге | ле ев о2і|о2ов в оз - с іп мімо інгібування росту мишачих З3Т3З клітин, трансфікованих НЕКЗ2 Характерні сполуки відповідно до даного м винаходу (перераховані нижче) оцінюють за допомогою стандартного фармакологічного тесту іп мімо, в якому я вимірюють їх здатність інгібувати ріст пухлини у голих мишей. Мишачі 373 фібробласти, трансфіковані Не, вирощують іп міго. Самок безтимусних пи/пи мишей (Спагіез Кімег, УМітіпдіоп, МА) застосовують для даного іп мімо стандартного фармакологічного тесту. Групу 2х109 клітин підшкірно вводять мишам (день нуль). Починаючи і з 1 дня мишей лікують внутрішньовенним введенням через день, всього 11 днів, ЗОмг/кг/дозу досліджуваної -І сполуки в 0,590 Мейпосе//0,495 Тмееп 80. Контрольні тварини одержують тільки носій. Масу пухлини визначають кожні 7 днів (довжина х ширина?)/2| протягом 21 дня. Середній ріст пухлини у мг (середня маса пухлини на 7, шк 14 ї 21 день) розраховують для кожної групи, що лікується. Статистичний аналіз (ї-тест Ст'юдента) середньої

Ге»! 20 маси пухлини дозволяє порівняти групи, що лікуються, і контрольні групи. Значення р 0,05 показує статистично значиме зниження росту пухлини у групі, що лікується, у порівнянні з контрольною групою. с Сполуку прикладу 7 оцінюють на предмет її здатності інгібувати ріст мишачої пухлини фібробласта, яка трансфікована людською НЕК? іп мімо із застосуванням стандартного фармакологічного тесту, описаного вище.

Одержані результати показані у таблиці 3. о іп мімо інгібування росту пухлин, що складаються з мишачих фібробластів, ю 111, 5 1 а | 5 | 6 | 3160 8 во

Контоль Овхмерюсеі тн я 20000101» 00010010 б5 с) 96 Т/С - (середня вага пухлини групи, що лікується)/ (середня вага пухлини групи плацебо) х 100 лікується, у порівнянні з групою плацебо.

Як показано у таблиці 3, сполука прикладу 7 значно інгібує ріст пухлини. При ЗОмг/кг (що вводяться в.ч.) на 14 день пухлини у контрольних мишей були в середньому у 8,5 разів більше ніж пухлини у мишей, яких лікували сполукою прикладу 7.

Базуючись на результатах, одержаних для характерних сполук відповідно до даного винаходу, сполуки 70 відповідно до даного винаходу є антинеопластичними агентами, придатними для лікування, інгібування росту або знищення неоплазм. Зокрема сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються для лікування, інгібування росту або знищення неоплазм, які експресують ЕСЕК, таких як неоплазми грудей, нирок, сечового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунка, товстого кишечнику, яєчників та легень. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу застосовуються для лікування, інгібування росту або знищення неоплазм грудей, 19 які експресують білок - рецептор, що виробляється егрВ2 (Нег2) онкогеном. На основі одержаних результатів можна зробити висновок, що сполуки відповідно до даного винаходу також застосовуються для лікування ниркового полікістозу.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть функціонувати іп мімо як проліки. Внаслідок хімічної реакції або метаболізму сполуки відповідно до даного винаходу перетворюються в інші сполуки, які застосовують для лікування раку та ниркового полікістозу.

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути у чистому вигляді або можуть бути об'єднані з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями для введення, наприклад, розчинниками, розріджувачами і подібними, і можуть вводитися перорально у таких формах як таблетки, капсули, дисперговані порошки, гранули або суспензії, що містять, наприклад, від близько 0,05 до 595 суспендуючого агента, сиропи, що містять, с 29 наприклад, від близько 10 до 5095 цукру, та еліксири, що містять, наприклад, від близько 20 до 5095 етанолу, і Ге) подібні, або парентерально у формі стерильних розчинів або суспензій, які ін'єктують, що містять від близько 0,05 до 595 суспендуючого агента в ізотонічному середовищі. Такі фармацевтичні форми можуть містити, наприклад, від близько 0,05 до близько 9095 активного інгредієнта у поєднанні з носієм, більш часто від 595 до бОдомас. о

Ефективна доза активного інгредієнта може варіюватися в залежності від конкретної застосовуваної сполуки, «о способу введення і тяжкості стану, що лікується. Однак, загалом, задовільні результати одержують при введенні сполук відповідно до даного винаходу у щоденній дозі від близько 0,5 до близько 1О00Омг/кг маси тіла, в необов'язково окремими дозами від 2 до 4 разів на день, або у формі з уповільненим виділенням. -

Передбачувана загальна денна доза складає від близько 1 до 100Омг, переважно від близько 2 до 500мг.

Лікарські форми, придатні для введення всередину, містять від близько 0,5 до 100О0мг активної сполуки в - однорідній суміші з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм. Такий режим дозування може бути змінений для одержання оптимальної терапевтичної відповіді. Наприклад, у день може вводитися декілька окремих доз, або доза може бути пропорційно знижена, як показано у надзвичайних терапевтичних ситуаціях. «

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися перорально, а також внутрішньовенно, - 70 внутрішньом'язово або підшкірно. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, дикальційфосфат, мікрокристалічну с целюлозу, сахарозу і каолін, рідкі носії включають стерильну воду, поліетиленгліколі, неіонні з» поверхнево-активні речовини та їстівні олії, такі як кукурудзяна, арахісова і кунжутна олії, які залежать від природи активного інгредієнта і бажаного способу введення. Так само можуть бути додані ад'юванти, що звичайно застосовуються для одержання фармацевтичних композицій, такі як смакові агенти, барвники, консерванти і антиокисники, наприклад, вітамін Е, аскорбінова кислота, бутилгідрокситолуол./ |і і бутилгідроксіанізол. -І Переважні з точки зору простоти одержання і введення фармацевтичні композиції включають тверді композиції, особливо таблетки і капсули з твердим або рідким наповнювачем. Переважним є пероральне ве введення сполук.

Ге») 250 У деяких випадках може бути бажаним введення сполук безпосередньо у дихальні шляхи у вигляді аерозолів. со Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть вводитися парентерально або внутрішньочеревинно.

Розчини або суспензії таких активних сполук являють собою вільні основи або фармакологічно прийнятні солі, які можуть бути одержані у воді, відповідним чином змішаній з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілделюлоза. Також можуть бути одержані дисперсії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їх

ГФ) сумішах в оліях. За звичайних умов зберігання і застосування, дані препарати містять консерванти для запобігання росту мікроорганізмів. о Фармацевтичні форми, що застосовуються для ін'єкцій, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для приготування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій безпосередньо перед 60 введенням. У всіх випадках форми повинні бути стерильними і повинні бути рідкими до такої міри, щоб було можливим застосування шприца. Вони повинні бути стабільними в умовах одержання і зберігання і повинні бути захищені від забруднення мікроорганізмами, такими як бактерії і гриби. Носієм може бути розчинник або середовище для дисперсії, що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші та рослинні олії. бо Для лікування раку, сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися у поєднанні з іншими протираковими агентами або одночасно з променевою терапією. Інші агенти або променева терапія можуть застосовуватися одночасно або у різний час зі сполуками відповідно до даного винаходу. Така поєднана терапія може мати синергічний ефект і поліпшувати ефективність. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу

Можуть застосовуватися у поєднанні з мітотичними інгібіторами, такими як таксол або вінбластин, алкілувальними агентами, такими як цисплатин або циклофосамід, протиметаболічними агентами, такими як 5-фторурацил або гідроксисечовина, інтеркаляторами ДНК, такими як адріаміцин або блеоміцин, інгібіторами топоіїзомерази, такими як етопозид або камптотецин, протиангіогенними агентами, такими як ангіостатин, і антиестрогенними агентами, такими як тамоксифен. 70 Сполуки відповідно до даного винаходу та їх одержання проілюстровані наступними не обмежувальними прикладами.

Приклад 1

ІМ-І(І4-(3-хлор-4-К(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметил аміно)-2-бутанамід 12мл 2М розчину диметиламіну у тетрагідрофурані охолоджують на льодяній бані і по краплях додають 3,28г (4,95моль)

М-(4-73-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)4-бром-2-бутенаміду в ЗОмл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом близько 24 годин. Реакційну суміш виливають на лід і одержану суміш оекстрагують 1:1 (об/об) етилацетатом-тетрагідрофураном. Розчинники видаляють у вакуумі ії залишок піддають хроматографії на силікагелі. Колонку промивають 1:19 (об/об) метанолом-етилацетатом, потім продукт елююють 94:5:1 (об/об/об) етилацетатом-метанолом-триетиламіном у вигляді суміші вказаної у заголовку сполуки (КІ

ІМ-(4-І3-хлор-4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)сульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6б-хінолініл)-4--диметиламіно)-2- бутенаміду. Дану суміш повторно піддають хроматографії на силікагелі і вказану у заголовку сполуку елююють сч дв 991 (об/об) метиленхлоридом-триетиламіном. Це дає 724мг (2390)

М-(4-73-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламін і) 0)-2-бутанаміду. Електророзпилення МС (МН) - 672,2, (М2Н) - 336,8.

Приклад 2

ІМ-І4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-ілІ|-3,4-біс(З-гідроксипіролідин-1-іл)бутирамід Ге! зо ІМ-І(І4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-4-бром-2-бутенамід (15Омг, О,Змоль) в 0,7мл

ДМФ піддають взаємодії з (К)-(ї)-З-піролідинолом (0,2мл, 2,4моль) при кімнатній температурі. Після протікання ісе) реакції протягом 4 годин реакційний розчин додають у насичений розчин бікарбонату натрію. Одержаний осад «г фільтрують і послідовно промивають водою і ефіром з одержанням 15Омг вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини, т. пл. 139-1439С; МОС(ЕР) т/2 розраховано 583,2236, знайдено 583,2242 в.

ЗБ (М). ї-

Приклад З

М-(4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-3--диметиламіно)бутанамід

До перемішуваного розчину М-І4-(3З-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-2-бутенаміду (0,212г,

О,5Омоль) в 25мл 2,0М диметиламіну у тетрагідрофурані додають 0,02мл 4095 водного Тгіюп В. Через ббгод. при « температурі 259 розчин концентрують і залишок розподіляють між метиленхлоридом і водою. Залишок з шщ с органічного шару розчиняють в ефірі і розчин пропускають через шар МадпезоЇї. Шар промивають ефіром і ц етилацетатом з одержанням після випарювання продукту у вигляді бурштинової піни (0,23г). Мас спектр ,» (Електророзпилення, т/е) 469,9 (МАН), 235,5 (МА2Н) "2.

Приклад 4

М-(4-(4-«-Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолінілуб-хлор-2-гексенамід -і До перемішуваного розчину б-аміно-4-І(І4-«бензилокси)-3-хлораніліно)-7-етокси-3-хінолінкарбонітрилу (0,89Гг, - 2,О0моль) та діізопропілетиламіну (0,47мл, 2,7моль) в 1бмл тетрагідрофурану при температурі 097 додають свіжоприготований розчин б-хлор-2-гексеноїлхлориду у 4мл тетрагідрофурану протягом 30 секунд. Суміш т» перемішують при температурі 259С протягом 2,5год. і розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний шар

Ф 50 промивають водою, сушать і концентрують. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з метиленхлоридом-етилацетатом з одержанням 0,83г бурштинової твердої речовини; мас спектр с (електророзпилення, т/е) 574,8 (МАН).

Приклад 5

М-(4-(4--Бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,6-біс(диметиламіно)гексанамід 52 Перемішувану суміш /М-14-(4-(бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6б-хінолініл)-б-хлор-2-гексенаміду

Ф! (0,58г, 1,О0моль), Ма! (0,15г, 1,0моль), йодиду тетрабутиламонію (74мг, 0,20моль), 4,0мл диметилформаміду і 10мл 2,0М диметиламіну у тетрагідрофурані нагрівають при температурі 509С протягом 8 годин. Після о додавання 5мл 2,0М диметиламіну у тетрагідрофурані суміш нагрівають при температурі 502С протягом ще 8 годин. Після випарювання диметиламіну і тетрагідрофурану суміш перемішують у воді, доводять до рН 59 60 додаванням карбонату калію і фільтрують. Неочищений продукт промивають водою, сушать і піддають хроматографії на силікагелі з метиленхлоридом-етилацетатом-метанолом-триетиламіном з одержанням 464мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білуватої твердої речовини; мас спектр (електророзпилення, т/е) 628,9 (МАН), 315,1 (М2Н) 7. в5 Приклад 6 (Е)-М-14-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-хлор-2-бутенамід і

(Е)-М-14-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-бром-2-бутенамід

Суміш ЗАГ (7,6бмоль) б-аміно-4-(4-(бензилокси)-3-хлораніліно)-7-етокси-3-хінолінкарбонітрилу і

М,М-діізопропілетиламіну (2,65мл, 15,3моль) перемішують у бвмл тетрагідрофурану і охолоджують до температури 02. По краплях додають 4-бром-бут-2-еноїлхлорид (1,1Змл, 9,95моль) протягом 1 години. Після перемішування протягом ЗО хвилин розчинник випарюють і одержану олію перемішують з насиченим бікарбонатом натрію та екстрагують етилацетатом. Шари розділяють, і органічний шар сушать над сульфатом натрію і випарюють з одержанням олії. Очищення проводять флеш-хроматографією (5095 етилацетат у метиленхлориді) з одержанням рудувато-коричневої твердої речовини (7,3г, 8095 вихід), що складається з 5090 70. ХЕ)-М-(4-І4-(Бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-хлор-2-бутенаміду і 5ОТо (Е)-М-14-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-бром-2-бутенаміду, т. пл. 1117-1202; МС (ЕР) 547,1 (Мт), 593,0 (М-н1).

Аналіз для (5090 Сг9НоаВгСІМ;АОз т- 50 Сг9НодСіІ»М4Оз).0,8Н2О: знайдено: С, 59,32; Н, 4,07; М, 9,45, розраховано: С, 59,64; Н, 4,42; М, 9,59.

Приклад 7

М-(4-(-4(Бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-ди(1-піролідиніл)бутанамід 612мг (1,Тмоль) (Е)-М-14-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-хлор-2-бутенаміду і (Е)-М-(4-(4-(Бензилокси)-3-хлораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-4-бром-2-бутенаміду перемішують у бмл М,М-диметилформаміду і охолоджують до температури -502С. По краплях додають піролідин (55мкл, 0,ббмоль) протягом ЗО хвилин. Після перемішування протягом 2год. при температурі -502С по краплях додають ще 0,250мл (3,Омоль) піролідину протягом 1,5 години і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури протягом 16 годин. Додають розчин насиченого бікарбонату натрію і продукт екстрагують етилацетатом і метиленхлоридом.

Обидва органічних шари об'єднують, сушать над сульфатом натрію, пропускають через шар МадпевзоЇ і СМ випарюють до олії. Очищення проводять флеш-хроматографією (40:4:2 - етилацетат:метанол:гідроксид амонію) о і препаративною тонкошаровою хроматографією (40:41 - етилацетат:метанол:триетиламін) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини (284мг, 40965), т. пл. 85-87 С; "Н ЯМР (ДМСО-4ав) 5 10,59 (шс, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,51-7,33 (м, 7Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н), 2,98 (шс, 1Н), 2,71-2,60 (м, 8Н), 2,49 (м, 2Н) 1,74 (м, 5Н), 1,64 (м, 5Н), 1,43 о (т, ЗНУ; НЕМЗ (ЕВІ-ЕТМ5) 653,29959 (М-н1). Ге)

Приклад 8 (2К)-2-аміно-5-(32-((карбоксиметил)аміно1-1-(((3-(4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|а в міно)-1-(диметиламіно)метил|-З-оксопропіл)сульфаніл)метил|-2-оксоетил)аміно)-5-оксопентанова кислота ї-

Суміш О,5Ог (1,07моль) 4-диметиламіно-бут-2-еноєвої кислоти

І4-(З-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-етоксихінолін-б-іл|аміду, 0,328г (1,0/7моль) глутатіону і 0,2мл - триетиламіну у суміші розчинників, що містить їОмл метанолу, 4мл води і 4мл тетрагідрофурану перемішують протягом 7год. і потім зберігають протягом ночі у холодильнику. Розчинники видаляють при зниженому тиску при температурі 302. Етанол додають і видаляють три рази з одержанням 0,81г вказаної у заголовку сполуки у « вигляді рудувато-коричневого порошку. Зразок даного порошку очищають ВЕРХ. Потім продукт виділяють у З 50 вигляді трифторацетату. Аналіз для С з3АНаоМаОвСІЗ - СоНЕз3О52)53: розраховано: С, 43,00; Н, 3,88; М, 10,03, с СІ, 3,17; знайдено: С, 42,23; Н, 4,17; М, 10,03, СІ, 3,23. "з Приклад 9

М-(4-(-4(Бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)бутанамід

Розчин (Е)-М-14-(4-(бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолі-ніл)-4--(диметиламіно)-2-бутенаміду (40Омг, 0,719моль) і 1,5мл 2н диметиламіну у ТГФ нагрівають при температурі 3623 у герметично закритій пробірці - І протягом 20 годин. Після відгону летких розчинників залишок обробляють 1,5мл 2н диметиламіну у ТГФ і знову їз нагрівають при температурі 362С у герметично закритій пробірці протягом 20 годин. Після видалення розчинника залишок очищають препаративною ТШХ (в етилацетаті:метанолі:триетиламіні - 10:1:1) з одержанням 2б0мг (22) 50 вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 60905), т. пл. 102-10492С; МО (ЕР) 601,3 с (Мт).

Приклад 10

М-(4-(-4(Бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)бутанамід Розчин

М-(4-(4--бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(ідиметиламіно)-2-бутанаміду (40Омг, 0,719моль) і 1,5мл 2н диметиламіну у ТГФ нагрівають при температурі 3620 у герметично закритій пробірці (Ф. протягом 20 годин. Після відгону летких розчинників залишок обробляють 1,5мл 2н диметиламіну у ТГФ і знову ко нагрівають при температурі 362С у герметично закритій пробірці протягом 20 годин. Після видалення розчинника залишок очищають препаративною ТШХ (в етилацетаті:метанолі:триетиламіні - 10:1:1) з одержанням 2б0мг бр вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 6096), т. пл. 102-10422; МС (ЕР) 601,3 (Мт).

Claims

Формула винаходу б5

1. Сполука формули (1):

НН, тич я захи чтх и ик синя РЕМ Ще ІА я Ж кн т. х Бела ш 70 де: 7 є -МН-, -О-, -5- або -МВ-; К є алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю; Х є циклоалкілом, що містить від З до 7 атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщений одним або більше алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або

15 Х є піридинілом, піримідинілом або арилом, які можуть бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщені замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю,

20 алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС.--Сев)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів сч

25 вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до о атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламінсалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або

Х є біциклічним арильним або біциклічним гетероарильним кільцем, що містить від 8 до 12 атомів вуглецю, Фо

30 де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, три- або |се) тетразаміщене замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 до 6 « атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від2 до 7 ї-

35 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 їч- атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю (алкілС--Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси (СеНьо-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, «

що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що ш-в містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що с містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що :з» містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно;

-1 або Хе радикалом: пл з 1» Е є піридинілом, піримідинілом або арилом, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 Ге) 50 до 6 атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до с б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС--Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що 59 містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що ГФ) містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що 7 містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю,

бо М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; Т є замісником в Е по атому вуглецю і є -МН(СНо)т- «О(СНо)т-; -З(СНо)т "«МК(СНо) т «СНао)т «СНао)тпіМН-, «СНна)то-, «СНа)те- або -«СНо)тМв-; Ї є арильним кільцем, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає бо галоген, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл,

що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю

(алкілС-Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8

70 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіносалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламінналкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; або

Ї є 5- або б--ленним гетероарильним кільцем, де гетероарильне кільце містить від 1 до З гетероатомів,

/5 незалежно вибраних з М, О і 5; де гетероарильне кільце може бути необов'язково моно- або дизаміщене замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксо, тіо, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до 6 атомів

2о Вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілСі-Св)5-, гідрокси, трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, феніл, тіофенокси (СеНьо-), бензоїл, бензил, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що сч містить від З до 8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що (8) містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно; Ге!

зо піридиніл, піримідиніл або арил є піридинільним, піримідинільним або арильним радикалом, відповідно, необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає галоген, алкіл, що містить ісе) від 1 до б атомів вуглецю, алкеніл, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкініл, що містить від 2 до 6 «г атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, галогенметил, алкоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що в.

містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до б атомів вуглецю (алкілС--Сев)5-, гідрокси, ї- трифторметил, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, бензоїл, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до б атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкеноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїламіно, що містить від З до 8 атомів вуглецю, «

карбоксіалкіл, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, ств)

с аміноалкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкіл, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю, . М,М-діалкіламіноалкіл, що містить від З до 10 атомів вуглецю, М-алкіламіноалкокси, що містить від 2 до 9 и? атомів вуглецю, М,М-діалкіламіноалкокси, що містить від З до 10 атомів вуглецю, меркапто і бензоїламіно;

(54, 2, бСз і б4, кожний незалежно, є воднем, галогеном, алкілом, що містить від 1 до б атомів вуглецю,

алкенілом, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкенілокси, що містить від 2 до б атомів вуглецю,

-І алкінілокси, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, гідроксиметилом, галогенметилом, алканоїлокси, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкеноїлокси, що містить від З до 8 атомів вуглецю, алкіноїлокси, що містить від З

- до 8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметилом, що їх містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметилом, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, алкоксиметилом, 5о що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілтіо, що містить від

Ме, 1 до б атомів вуглецю (алкілС--Св)5-, алкілсульфінілом, що містить від 1 до б атомів вуглецю, Ге) алкілсульфонілом, що містить від 1 до б атомів вуглецю, алкілсульфонамідо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідо, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, алкінілюульфонамідо, що містить від 2 до

6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, нітро, карбокси, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоалкілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси

(СеНь5-), бензилом, аміно, гідроксіаміно, алкоксіаміно, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, що (Ф) містить від 1 до 6 атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, М-алкілкарбамоїлом, ка М,М-діалкілкарбамоїлом, М-алкіл-М-алкеніламіно, що містить від 4 до 12 атомів вуглецю, М,М-діалкеніламіно, що містить від Є до 12 атомів вуглецю, феніламіно, бензиламіно, КоМН, Кен Чен З жо ста Ж ТАТУ МУв ЕМ» ие Во гвив н О ПИвйй за умови, що або 05, або Сз, або обидва ФО» і Оз є КОМН; У є двовалентним радикалом, вибраним з групи, що включає з ШЕ ша; о Кк; Є -МКев, -ОГ, -), -ЩЖв)з о або -МАКе(ОК»); М є »МАв, -О-, "МА(С(Ве)г)ьМАеВе або "М-(С(Ве)г)в-ОВ; М є "МЕ, -О- або зв'язком; Неї є гетероциклічним радикалом, вибраним з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, 75 тіоморфолін-5-оксид, тіоморфолін-5,5-діоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран і І який може бути необов'язково моно- або дизаміщений по атому вуглецю К б, гідрокси, -М(Ке)», -ОКв, сч дв О(Ве)з)вОК або -(С(Вео)2)«М(Во)»; необов'язково монозаміщений по атому азоту Кб; і (о) необов'язково моно- або дизаміщений по насиченому атому вуглецю двовалентними радикалами -О- або -О(С(Вед2д«О-; кожний Ке є однаковим або різним, вибраним з водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, Фо алкенілу, що містить від 2 до б атомів вуглецю, алкінілу, що містить від 2 до б атомів вуглецю, циклоалкілу, що містить від З до 7 атомів вуглецю, карбоалкілу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, карбоксіалкілу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенілу або фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогеном, « алкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, трифторметилом, аміно, алкіламіно, що містить від 1 до З атомів вуглецю, діалкіламіно, що містить від 2 до б атомів вуглецю, нітро, ціано, азидо, галогенметилом, - алкоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметилом, що містить від 2 до 7 атомів їч- вуглецю, алкілтіо, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (алкілС.4-Св)5-, гідрокси, карбоксилом, карбоалкокси, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, фенокси, фенілом, тіофенокси (СеНь5-), бензоїлом, бензилом, феніламіно, бензиламіно, алканоїламіно, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна група приєднана до атома азоту або кисню через насичений « 70 том вуглецю; -о с ЕК» вибирають з групи, що включає: ч грає жур де ' -і ил -І кожний Кз є однаковим або різним, вибраним з водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, карбокси, карбоалкокси, що містить від 1 до б атомів вуглецю, фенілу, карбоалкілу, що містить від 2 до 7 ве атомів вуглецю, Ме, 20 КЕ ванн Ше сну ТИВ ВИх ! (Зо) ек У НН

(Ф. Ва є -МВеВв, «ОВ, -5Вв, и р 65 МІНА Гн ат цистеїном або пептидом, що містить від 2 до 10 природних амінокислотних залишків, що містять принаймні один неокислений цистеїновий залишок, де К. приєднаний до іншої молекули через атом сірки в одному або більше цистеїновому залишку; Кв і Ко, кожний незалежно, є -«С(Ко)2) МКК або -«С(Ке)»)ОКе; У незалежно є воднем, хлором, фтором або бромом; а дорівнює цілому числу від 0 до 1; ад дорівнює цілому числу від 1 до 6; К дорівнює цілому числу від 0 до 4; 70 п дорівнює цілому числу від 0 до 1; т дорівнює цілому числу від 0 до 3; р дорівнює цілому числу від 2 до 4; 4 дорівнює цілому числу від 0 до 4; г дорівнює цілому числу від 1 до 4; з дорівнює цілому числу від 1 до 6; и дорівнює цілому числу від 2 до 6; ОО являє собою протиіон, вибраний з солей, утворених з органічних і неорганічних кислот; за умови, що: а) якщо К»; є алкенілом, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, або алкінілом, що містить від 2 до 7 атомів Вуглецю, така алкенільна або алкінільна група приєднана до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; Б) якщо У є -МЕ- і ЕК; є -МЕКеКе, -МЖ(Кв)3 0 або -МК(ОК), то 9 дорівнює цілому числу від 2 до 6; с) якщо М є -О- і КУ є -ОК»5б, то р дорівнює цілому числу від 1 до 4; а) якщо МУ є -МК-, то К дорівнює цілому числу від 2 до 4; с е) якщо У є -О- і М або МУ є -О-, то К дорівнює цілому числу від 1 до 4; о Т) якщо МУ не є зв'язком з Неї, зв'язаним через атом азоту, то 4 дорівнює цілому числу від 2 до 4, і якщо МУ є зв'язком з Неї, зв'язаним через атом азоту, і М є -О- або -МК в-, то К дорівнює цілому числу від 2 до 4; або її фармацевтично прийнятні солі. Ге)

2. Сполука за п. 1, в якій 7 є -МН-.

3. Сполука за п. 1, в якій п дорівнює цілому числу 0. ї-о У , дор Ц У У

4. Сполука за п. 1, в якій Х є -Е-Т-Ї. «І

5. Сполука за п. 3, в якій Е є необов'язково заміщеним арилом.

6. Сполука за п. З, в якій Т є О(СНо)д-, де т дорівнює 0 або 1. -

7. Сполука за п. 4, в якій І. є необов'язково заміщеним арилом. ї-

8. Сполука за будь-яким з п. 4, в якій І є необов'язково заміщеним гетероарилом.

9. Сполука за п. 8, в якій гетероарильне кільце вибирають з піридину, піримідину, імідазолу, тіазолу, тіазолідину, піролу, фурану, тіофену, оксазолу і 1,2,4-триазолу. «

10. Сполука за п. 1, в якій Х є необов'язково заміщеним арилом.

11. Сполука за п. 1, в якій необов'язково заміщений арил є необов'язково заміщеним фенілом. - с

12. Сполука за п. 1, в якій Х є заміщеною або незаміщеною біциклічною арильною або біциклічною а гетероарильною кільцевою системою. "»

13. Сполука за п. 12, в якій біциклічну арильну або біциклічну гетероарильну кільцеву систему вибирають з групи, що включає нафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, індан, 1-оксоіндан, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран, бензотіофен, 1,1-діоксобензотіофен, індол, -| 2,3-дигідроіндол, 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол, бензотриазол, 1нН-індазол, індолін, бензопіразол, - 1,3-бензодіоксол, бензоксазол, пурин, фталімід, кумарин, хромон, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, бензімідазол, хіназолін, піридо(/2,3-б|піридин, піридоїЗ,4-б|піразин, піридоїЇЗ,2-с|Іпіридазин, г» піридоїЇЗ,4-б|піридин, 1Н-піразоліІЗ,4-4|піримідин, 1,4-бензодіоксан, птеридин, 2(1Н)-хінолон, б 50 1(2Н)-ізохінолон, 2-оксо-2,3-дигідробензотіазол, 1,2-метилендіоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотіазол, хіноксалін, хінолін-М-оксид, ізохінолін-М-оксид, хіноксалін-М-оксид, хіназолін-М-оксид, (Че) бензазин, фталазин, 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін, 2,4-діоксо-1,4-дигідро-2Н-бензо|а)/1,3)|оксазин, 2,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо(е)/1,)діазепін або цинолін.

14. Сполука за п. 1, в якій необов'язкові замісники вибирають з галогену, наприклад, хлору і фенілу.

15. Сполука за п. 1, в якій С. і б, обидва є Н. о

16. Сполука за п. 1, в якій К. може бути, наприклад, МКоК»е або пептидом, що містить від 2 до 10 природних амінокислотних залишків, що містять принаймні один неокислений цистеїновий залишок, де К; приєднаний до іме) іншої молекули через атом сірки одного або більше цистеїнових залишків.

17. Сполука за п. 1, в якій кожний Кз може бути вибраний з водню, алкілу, що містить від 1 до 6 атомів бо вуглецю, К-(С(Ве)г)е, деє Мт є МАеВе і Не-(С(Ре)г)а МІ-(С(В где:

18. Сполука за п. 1, в якій кожний Ко може бути вибраний з водню і алкілу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.

19. Сполука за п. 1, яка є: М-(4-73-хлор-4-((4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)усульфаніліаніліно)-3-ціано-7-метокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметил 65 аміно)-2-бутанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

20. Сполука за п. 1, яка є:

М-4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3-ціано-7-метоксихінолін-б-іл)-3,4-біс(З-гідроксипіролідин-1-іл)бутирамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

21. Сполука за п. 1, яка є: ІМ-І4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|-3--диметиламіно)бутанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

22. Сполука за п. 1, яка є: М-(4-(4--"бензилокси)-3-хлораніліно)|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,6-біс(ідиметиламіно)гексанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю. 70

23. Сполука за п. 1, яка є: М-(4-(4--бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-ди(1-піролідиніл)бутанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

24. Сполука за п. 1, яка є: (2К)-2-аміно-5-(32-((карбоксиметил)аміно1|-1-((13-14-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл|а

75. Міно)-1-(диметиламіно)метил)-З-оксопропіл)сульфаніл)метил)-2-оксоетил)аміно)-5-оксопентановою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.

25. Сполука за п. 1, яка є: М-(4-(4-«бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)бутанамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

26. Спосіб лікування, інгібування росту або знищення неоплазм у ссавців, за необхідності такого, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

27. Спосіб за п. 26, в якому неоплазми вибирають з групи, що включає неоплазми грудей, нирок, сечового міхура, рота, гортані, стравоходу, шлунка, товстого кишечнику, яєчників і легень. с

28. Спосіб лікування, інгібування розвитку або знищення ниркового полікістозу у ссавців, за необхідності такого, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її і) фармацевтично прийнятної солі.

29. Спосіб лікування, інгібування або знищення поліпів у товстому кишечнику у ссавців, за необхідності такого, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її Ге! зо фармацевтично прийнятної солі.

30. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за п. 1, або її фармацевтично прийнятну ісе) сіль у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм. «г

31. Композиція за п. ЗО, в якій сполукою формули (І) є М-(4-(4--бензилокси)-3-хлораніліно|-3-ціано-7-етокси-6-хінолініл)-3,4-біс(диметиламіно)бутанамід або його ї- фармацевтично прийнятна сіль. ї-

32. Спосіб одержання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-25, який являє собою один з наступних: а) взаємодія сполуки формули (ІЇ) в СЕ, (1) « ВК тя поста 8 с ЕЕ Тех Я я ще дисдих «мишя ше :» я Бе ТЕНА дев. ШЕ МИМОУАЯЄ З - й ще - де Ку, 0.4.4 і 7 такі, як визначені у п. 1, зі сполукою формули в в. (1) Ге» 20 де Ку такий, як визначений у п. 1, з одержанням відповідної сполуки формули (); с або Б) взаємодія сполуки формули (ІМ) ЕМ) их А СЕ де 8, Кв, Оч4.4, Х і 7 такі, як визначеніу п. 1, і У є СІ, Вг або І, зі сполукою формули (М): як У 65 де Ко є радикалом, вибраним з групи:

птн й і. 70 МВВ ож варю дя ве де а, Кв, К;, Кв, Ка», р, ч і д такі, як визначені у п. 1, з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) МВВ, (Ів) 20 ши Ще ле Й в або с) взаємодія сполуки формули (МІ): с НН М о зо СЕ пен: Те стад ше Ех З Б Я Я - де 8, Кв, Оч4.4, Х і 7 такі, як визначеніу п. 1, і У є СІ, Вг або І, зі сполукою формули (М): » ЩО й де К.о такий, як визначений вище, з одержанням відповідної сполуки формули (ІБ) ВОДИ ЩЕ "(в « я шк ННЯ не с о в я г» яко 00 Вл ня х шк гам -і ФЕНея ЕК -1 або а) перетворення основної сполуки формули (І) у фармацевтично прийнятну сіль. щ» б 20 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ме) науки України.

Ф) іме) 60 б5