CZ20013660A3 - Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz - Google Patents
Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013660A3 CZ20013660A3 CZ20013660A CZ20013660A CZ20013660A3 CZ 20013660 A3 CZ20013660 A3 CZ 20013660A3 CZ 20013660 A CZ20013660 A CZ 20013660A CZ 20013660 A CZ20013660 A CZ 20013660A CZ 20013660 A3 CZ20013660 A3 CZ 20013660A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- phenyl
- carbon
- Prior art date
Links
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 22
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 371
- -1 hydroxy119 Chemical group 0.000 claims description 226
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 58
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 27
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 15
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 15
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LKSJXDPHTNUEIJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 LKSJXDPHTNUEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WRZIWKKXYBXXQU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-bromoanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(N)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 WRZIWKKXYBXXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010043945 Ephrin-A1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000020086 Ephrin-A1 Human genes 0.000 claims description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 7
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- AYGNNXOBTHPAMZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-bromoanilino)-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(N)=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 AYGNNXOBTHPAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- FWTIFKFJNIQHPI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(N)=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FWTIFKFJNIQHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- AQVZCXJSDZGPMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3-bromoanilino)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=NC(N)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 AQVZCXJSDZGPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZVZJXZXEASHOQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CN=C(F)C=C12 FZVZJXZXEASHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- HPIMRCZSRFWHDE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-bromoanilino)-6-cyano-1,8-naphthyridin-3-yl]but-2-ynamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C#CC)=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 HPIMRCZSRFWHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 2
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 2
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- NYJLADPSKDHBEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloroanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(F)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NYJLADPSKDHBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRUBRHJBAUOJQK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C(=CC3=NC=CC=C3N=2)C#N)=C1 BRUBRHJBAUOJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQIOQEGHNFRHBL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C(=CC3=CC(NCCN4CCOCC4)=NC=C3N=2)C#N)=C1 AQIOQEGHNFRHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOPJQYRHEWFXIM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-(methylamino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(NC)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 UOPJQYRHEWFXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGYLQNAFUBOQNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(N=CC1=N2)=CC1=CC(C#N)=C2NC1=CC=CC(Br)=C1 SGYLQNAFUBOQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGZVWUHRLFIAHX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 RGZVWUHRLFIAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYGOPBGXHPVJLK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-chloro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(Cl)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 OYGOPBGXHPVJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IITITUWUGBNGSP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-ethoxy-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC2=NC(OCC)=CC=C2N=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 IITITUWUGBNGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQIJKDPHBYPEAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-ethynyl-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C(=CC3=CC(=NC=C3N=2)C#C)C#N)=C1 QQIJKDPHBYPEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZPJKUOCABKFO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(F)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 PMZPJKUOCABKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MINSBFAQRVYBRY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)-6-nitro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2N=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 MINSBFAQRVYBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNORFWOLUNKXPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(F)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QNORFWOLUNKXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHRLLLRJKFSRBI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2N=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BHRLLLRJKFSRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYSUUFANZSJOID-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(C(=CC1=N2)C#N)=NC1=CC=C2OCCN1CCOCC1 YYSUUFANZSJOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPGYFEVIWZGWBP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(C(=CC1=N2)C#N)=NC1=CC=C2OCCCN1CCOCC1 QPGYFEVIWZGWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTBHNGMWOQNTMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F KTBHNGMWOQNTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRBZBCSBEIIFMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(OCCN(C)C)=NC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 DRBZBCSBEIIFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEVJXURZXIDJJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-[4-(dimethylamino)pyridin-1-ium-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=[N+]1C(N=CC1=NC=C2C#N)=CC1=C2NC1=CC=CC(Br)=C1 GEVJXURZXIDJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010005056 Bladder neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038486 Renal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- JCGLOUUPTKEXIO-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-bromoanilino)-6-cyano-1,8-naphthyridin-3-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C=CCN(C)C)=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 JCGLOUUPTKEXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102200020293 rs121909619 Human genes 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 127
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 44
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 36
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 24
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 20
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 20
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRTAOLCKJDDCRL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 BRTAOLCKJDDCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LYSLEXZCMQGSBJ-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridin-6-amine Chemical compound C1=CN=C2C=NC(N)=CC2=C1 LYSLEXZCMQGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XJFIAYNKSIJCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1Cl XJFIAYNKSIJCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- YSKPDPSMMRKCND-UHFFFAOYSA-N sodium;2-(dimethylamino)ethanolate Chemical compound [Na+].CN(C)CC[O-] YSKPDPSMMRKCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKHHQXVNTLGCGP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-1h-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C=C2C(O)=C(C#N)C=NC2=C1 XKHHQXVNTLGCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XSXGVVNOCWAISP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(methoxymethyl)-1-prop-2-ynylpyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1CC#C XSXGVVNOCWAISP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-ynylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CC#C)CC1 NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOSPRFUMGCNGFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C(Cl)C=C1C(O)=O KOSPRFUMGCNGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGJLIDFAPYTBDU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C(F)C=C1C(O)=O KGJLIDFAPYTBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCEYJVCRFHETNH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloroanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PCEYJVCRFHETNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXONJQKNUAAGMN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(2-trimethylsilylethynyl)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(C#C[Si](C)(C)C)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 LXONJQKNUAAGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QONCFNVAJYDZDL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QONCFNVAJYDZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUKJJIKXLPMZIP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F AUKJJIKXLPMZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWFAHYBHOZFDCV-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)but-2-ynoic acid Chemical compound COCOCC#CC(O)=O BWFAHYBHOZFDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FESIQKGFBGDPJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C(Cl)=C(C#N)C=NC2=CC=C1OCCCN1CCOCC1 FESIQKGFBGDPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQWPBMZKTZRMJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 SQWPBMZKTZRMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDOSMKFDLUTPGB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-(4-phenoxyanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HDOSMKFDLUTPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRQBXKDCOQSJV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(F)C=C2C(O)=C(C#N)C=NC2=C1 JLRQBXKDCOQSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTHMOBMZVVFNBE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)N=C1 YTHMOBMZVVFNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- JYUMVTMXTSYJOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC=C1NC(=O)OC(C)(C)C JYUMVTMXTSYJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXYMQZDMTVQOMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=NC=C1NC(=O)OC(C)(C)C IXYMQZDMTVQOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- IRHNQVINMHHEIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-chloropyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 IRHNQVINMHHEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJACXXQGOJTTBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-nitropyridine-3-carbonyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)C=C(C#N)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl CJACXXQGOJTTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYDVDLYMQVSLQD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-nitropyridine Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 LYDVDLYMQVSLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)N=C1 XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OJZYVZNGKDTSFP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CNCCO1 OJZYVZNGKDTSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKYQWZDOLIYAHN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1Cl OKYQWZDOLIYAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWNAOLKIEHGAIN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloroanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PWNAOLKIEHGAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFUVGTXRRWGHE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(methylamino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(NC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 JOFUVGTXRRWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUUSDSKOIBWSDA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(N=CC1=NC=C2C#N)=CC1=C2NC1=CC=CC(Br)=C1 JUUSDSKOIBWSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOJWRSKVHPYAGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 JOJWRSKVHPYAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWKGRNOLUNFNPA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-chloro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(Cl)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 TWKGRNOLUNFNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPOYLFOVKFVMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-ethynyl-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=NC=C3N=CC=2C#N)C#C)=C1 WLPOYLFOVKFVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUOVUZDJMBXNL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-nitro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 PJUOVUZDJMBXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHJMGNFIXKOHAP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PHJMGNFIXKOHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLRXIWMDXPICP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-fluoro-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(F)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F YSLRXIWMDXPICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCACCIYZPASEJC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)but-2-ynoic acid Chemical compound CN1CCN(CC#CC(O)=O)CC1 LCACCIYZPASEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPOHHJPOQPILBS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)but-2-ynoic acid Chemical compound CN(C)CC#CC(O)=O GPOHHJPOQPILBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQBYSNLELPOSLA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(5-nitropyridin-2-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCCN1CCOCC1 LQBYSNLELPOSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCHIMKSDNJPETL-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-methoxyethyl)amino]but-2-ynoic acid Chemical compound COCCN(CCOC)CC#CC(O)=O YCHIMKSDNJPETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFFAMJSFZINGL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CCBr ACFFAMJSFZINGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKNKQJCYRCQXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(2-trimethylsilylethynyl)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(C#C[Si](C)(C)C)=CC2=C1Cl YKNKQJCYRCQXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQIIWANZDEAQH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethoxy-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=NC(OCC)=CC=C21 RJQIIWANZDEAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCHZKMHRQVLCRR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(C#N)C=NC2=C1 YCHZKMHRQVLCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTQWMNVEBBAMHY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-(2-trimethylsilylethynyl)-1h-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(C#C[Si](C)(C)C)=CC2=C1O KTQWMNVEBBAMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FICXSNIXMJBXLF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C2C(O)=C(C#N)C=NC2=CC=C1OCCCN1CCOCC1 FICXSNIXMJBXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAQJSRGGIGFCRL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(4-phenoxyanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CAQJSRGGIGFCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUNFRNNAXGEAPR-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(O)C2=NC(OCC)=CC=C21 FUNFRNNAXGEAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXIPFCIFZLFXNC-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxypyridin-3-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=N1 UXIPFCIFZLFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWDPPUXFHFMJCN-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C=C(C#N)C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 RWDPPUXFHFMJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N alpha-indanone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- WEJXMURRZCOZKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[(6-ethoxypyridin-3-yl)amino]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=C(OCC)N=C1 WEJXMURRZCOZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOMXHQIDIDJPFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-[[6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridin-3-yl]amino]prop-2-enoate Chemical compound N1=CC(NC=C(C(=O)OCC)C#N)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 WOMXHQIDIDJPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 102000045373 human MAPK1 Human genes 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HNFCLQLANGSACZ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methoxyethyl)prop-2-yn-1-amine Chemical compound COCCN(CC#C)CCOC HNFCLQLANGSACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODTQGXAPSKBFFW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound COCCN(C)CC#C ODTQGXAPSKBFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N n-(5-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=N1 SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTIAWSIDWGNIH-UHFFFAOYSA-N n-(8-chloro-7-cyano-1,5-naphthyridin-2-yl)acetamide Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=NC(NC(=O)C)=CC=C21 LNTIAWSIDWGNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C\C#N ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\CBr ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinazolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CN=CC2=C1 NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WOFZRBCITDVRON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN=C1Cl WOFZRBCITDVRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBJZCVPBZPYHG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)but-2-ynoic acid Chemical compound C1CN(CC#CC(=O)O)CCC21OCCO2 VXBJZCVPBZPYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAUPBQKIBZFHD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)but-2-ynoic acid Chemical compound COCCOCC#CC(O)=O ZGAUPBQKIBZFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGIIQSOWDFPCT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=NC=CC=C3N=CC=2C#N)=C1 FUGIIQSOWDFPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIADYQRUYCYEQV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=NC(OCCN4CCOCC4)=CC=C3N=CC=2C#N)=C1 WIADYQRUYCYEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYJTFOFYFPFAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NCCN4CCOCC4)=NC=C3N=CC=2C#N)=C1 SQYJTFOFYFPFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTNXOTHRWYBMOS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=NC(OCCCN4CCOCC4)=CC=C3N=CC=2C#N)=C1 YTNXOTHRWYBMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNLDCLBVRPXIO-UHFFFAOYSA-M 4-(3-bromoanilino)-6-[4-(dimethylamino)pyridin-1-ium-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile;fluoride Chemical compound [F-].C1=CC(N(C)C)=CC=[N+]1C(N=CC1=NC=C2C#N)=CC1=C2NC1=CC=CC(Br)=C1 HRNLDCLBVRPXIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUURXOCGKVPIGD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromoanilino)-6-ethoxy-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C12=NC(OCC)=CC=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 DUURXOCGKVPIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSKDLSKHJPMJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OCSKDLSKHJPMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEHSQNEZCAPNX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(C1=N2)=C(C#N)C=NC1=CC=C2OCCN1CCOCC1 NMEHSQNEZCAPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRSHPOOOOHURB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1NC(C1=N2)=C(C#N)C=NC1=CC=C2OCCCN1CCOCC1 CHRSHPOOOOHURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKWLJVBWMBYCO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1F YRKWLJVBWMBYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGHAVTVJIZAGB-VIFPVBQESA-N 4-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]but-2-ynoic acid Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1CC#CC(O)=O KYGHAVTVJIZAGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NXTAVWSFJFKTOH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]but-2-ynoic acid Chemical compound COCCN(C)CC#CC(O)=O NXTAVWSFJFKTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003928 4-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- LBJBQKHZRGKNME-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=C(C#N)C=NC2=C1 LBJBQKHZRGKNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CCCl HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CWDRHJILWURLAX-UHFFFAOYSA-N 6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 CWDRHJILWURLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUKNUZKJWLAOK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=NC(OCCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(C)C(O)=C1 LLUKNUZKJWLAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTURHFPSMFMOGM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-1,7-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=C(C#N)C=NC2=CN=C(N)C=C12 PTURHFPSMFMOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940122659 Angiogenesis stimulant Drugs 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQQVSCZSTWEAN-VIFPVBQESA-N COC[C@H]1N(CCC1)CCCC(=O)O Chemical compound COC[C@H]1N(CCC1)CCCC(=O)O KDQQVSCZSTWEAN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001014196 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000044589 Mitogen-Activated Protein Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074118 Oncogene Proteins v-erbB Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XURZGOTTZHKXTQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;lithium Chemical compound [Li].CC#N XURZGOTTZHKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- UFBHSXXPAZMVSI-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoyl chloride Chemical compound CC#CC(Cl)=O UFBHSXXPAZMVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017338 epidermoid cysts Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000010645 fir oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAASKOXADTLIG-UHFFFAOYSA-N n-(5-nitropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 XKAASKOXADTLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPDGDFYPLKBRV-UHFFFAOYSA-N n-(7-cyano-8-oxo-5h-1,5-naphthyridin-2-yl)acetamide Chemical compound N1=CC(C#N)=C(O)C2=NC(NC(=O)C)=CC=C21 WAPDGDFYPLKBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCOMBYIUMREJY-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-bromoanilino)-6-cyano-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-chloroacetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCl)=CN=C2N=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 CMCOMBYIUMREJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N n-bromoaniline Chemical compound BrNC1=CC=CC=C1 ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- GXBZWSOCDQRPJV-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 4-bromobut-2-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)C=CCBr GXBZWSOCDQRPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Substituované 3-kyano-[1,7], [1,5] a [1,8]-naftyrídinové inhibitory tyrosinových kináz
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká některých substituovaných 3-kyano[1,7], [1,5] a [1,8]-naftyridinových sloučenin a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují působení některých proteinových tyrosinových kináz (PTK) receptoru růstového faktoru a dalších proteinových kináz, čímž inhibuji abnormální růst buněk některých typů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto vhodné pro léčení některých chorob, které jsou výsledkem deregulace těchto PTK. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou protirakovinná činidla a jsou vhodné pro léčení rakoviny u savců. Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení nebo inhibici polycystické choroby ledvin a kolonických polypů u savců.
Tento vynález se také týká výroby uvedených 3-kyano- [1,7] , [1,5] a [1,8]-naftyridinů, jejich použití pro léčení rakoviny a polycystické choroby ledvin a farmaceutických prostředků, které j e obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrosinové kinázy jsou třídou enzymů, které katalyzují transfer fosfátové skupiny z ATP na zbytek tyrosinu umístěný na proteinovém substrátu. Proteinové tyrosinové kinázy jasně hrají důležitou úlohu při normálním buněčném růstu. Řada proteinů receptorů růstového faktoru funguje jako tyrosinové kinázy a při tomto procesu ovlivňují signalizaci. Interakce růstových faktorů s těmito receptory je nezbytným prvkem
normální regulace buněčného růstu. Za určitých podmínek se ale tyto receptory mohou vymknout regulací následkem bud' mutace nebo nadměrné exprese. Výsledkem toho je nekontrolovaná proliferace buněk, která může vést k nádorovému bujení a nakonec k chorobě známé jako rakovina [Wilks A.F., Adv. Cancer Res. 60, 43 (1993) a Parsons J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)].
Mezi kinázy receptorů růstového faktoru a jejich protoonkogeny, které byly popsány a které jsou cílem sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří kinázy receptorů epidermálního růstového faktoru (EGF-R kináza, proteinový produkt erbB onkogenu), což je látka produkovaná erbB-2 (také označovaným jako neu nebo HER2) onkogenem. Protože je fosforylace nezbytným signálem pro dělení buněk a protože nadměrná exprese nebo mutace kinázy byla spojena s rakovinou, měl by inhibitor této akce a inhibitor proteinové tyrosinové kinázy velkou terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a dalších chorob spojených s nekontrolovaným nebo abnormálním buněčným růstem.
Například nadměrná exprese produktu receptorové kinázy erbB-2 onkogenu byla popsána ve spojení s rakovinou prsu a vaječníků [Slamon D. J. a další, Science 244, 707 (1989) a Science 235, 1146 (1987)]. Deregulace EGF-R kinázy byla popsána ve spojení s nádory kůže [Reiss M. a další, Cancer Res. 51, 6254 (1991)], nádory prsu [Macias A. a další, Anticancer Res. 7, 459 (1987)], a nádory dalších důležitých orgánů [Gulick W.J., Brit. Med. Bull. 47, 87 (1991)]. Kvůli důležitosti role hrané deregulovanými receptorovymi kinázami v patogenezi rakoviny se řada současných studií zabývá vývojem specifických PTK inhibitorů jako potenciálních protirakovinných léčiv [některé současné přehledy: Burke T.R., Drugs Future 17, 119 (1992) a Chang C.J.; GeahlenR.L., J. Nat. Prod. 55, 1529 (1992)].
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu kinázy EGF-R a jsou proto vhodné pro léčení některých stadií chorob jako je rakovina, které jsou alespoň částečně výsledkem deregulace tohoto receptoru. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné pro léčeni a prevenci některých prekanceróz jako je růst polypů v tlustém střevě, které jsou alespoň částečně výsůedkem deregulace tohoto receptoru.
Je táké známo, že deregulace EGF receptorů je faktorem růstu epitělových cyst při chorobě popsané jako polycystická choroba ledvin [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol. 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J. a další, Pediatrie Research 37(6), 755 (1995); Gattone V.H. a další, Developmental. Biology 169(2), 504 (1995); Wilson P.D. a další, Eur. J. Cell Biol. 61(1), 131, (1993)]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které inhibují katalytickou funkci EGF receptorů jsou proto vhodné pro léčení této choroby.
Hlavní cestou buněčné signální převodní kaskády z růstových faktorů na buněčné jádro je cesta mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK). Cesta zahrnuje kinázy na dvou úrpvních: MAP kináza kinázy (MAPKK) a jejich substráty MAP kináz (MAPK). Ve skupině MAP kináz existují různé isoformy. Přehled viz. Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB 9, 726, červen 1995. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou inhibovat působení dvou těchto kináz: MEK tj . MAP kináza kinázy a jejího substrátu ERK tj . MAP kinázy. MEK se aktivuje fosforylací na dvou serinových zbytcích proti proudu kinázy, což jsou členové skupiny raf. Po aktivaci katalyzuje MEK fosforylací na threoninovém a tyrosinovém zbytku ERK. Aktivovaný ERK pak fosforyluje a
aktivuje transkripční faktory v jádře jako je fos a jun nebo další buněční cíle PXT/SP sekvencemi. ERK tj p42 MAPK je popsána jako nezbytná pro buněčnou proliferaci a diferenciaci. Nadměrná exprese a/nebo nadměrná aktivace MEK nebo ERK byly popsány u lidí ve spojení s různými druhy rakoviny; například Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuevo a Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. 99, 7. dubna 1997). Bylo dokázáno, že inhibice MEK brání aktivaci ERK a následné aktivaci ERK substrátů v buňkách, což vede k inhibici stimulace buněčného růstu a k obratu fenotypu ras-transformovaných buněk (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS 92, 7686, srpen 1995) . Protože (jak je ukázáno níže) sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou inhibovat dvojité působení MEK a ERK, jsou vhodné pro léčení chorob jako je rakovina, které se vyznačují nekontrolovanou buněčnou proliferaci a které alespoň částečně závisí na MAPK cestě.
Kináza epitelových buněk (ECK) je receptorová proteinová tyrosinová kináza (RPTK), která patří do skupiny EPH (erythropoietin produkující hepatom tj. nádor jaterních buněk). Přestože byla původně popsána jako epitelová kmenově specifická tyrosinová kináza, ukázalose později, že exprese ECK probíhá ve cévních endotelových buňkách, buňkách hladké svaloviny a fibroblastech. ECK je transmembránový glykoproteín typu I s extracelulární ligand vážící doménou tvořenou regionem bohatým na cystein následovanou třemi opakováními fibronektinu typu III. Intracelulární domain ECK má tyrosinovou kinázovou katalytickou doménu, která zahajuje signální převodní kaskádu reflektující funkci ECK. ECK se váže a následně se aktivuje svým proti-receptorem, což je ligand pro Eph-spojenou kinázu (LERK)-l, což je okamžitý časně odpovídající genový produkt • · · · · snadno indukovatelný (rodově neomezeným způsobem) s prozánětlivými cytokiny jako je IL-1 nebo TNF. Rozpustný LERK-1 byl posán částečně jako stimulant angiogeneze při stimulaci ECK u myšího modelu rohovkové angiogeneze.
Na rozdíl od zdravých provádí rakovinné buňky různých druhů značnou expresi LERK-1 a tato exprese může být dále podpořena hypoxií a prozánětlivými cytokiny. Řada těchto nádorových buněk také provádí silnější expresi ECK než normální buňky, což vede k možnosti autokrynní stimulace prostřednictvím interakce ECK a LERK-1. Zvýšená exprese ECK a LERK-1 byla popsána ve spojení s transformací melanomu z neinvazívní horizontální růstové fáze na velmi invazívní vertikálně rostoucí metastázující melanom. Vzájemná interakce ECK a LERK-1 se kvůli svým účinkům na angiogenézi považuje za podporující nádorový růst. Proto může být inhibice aktivity ECK tyrosinové kinázy, která ovlivňuje signální kaskádu indukovanou její vazbou a zesítěním s LERK-1, terapeuticky účinná při léčení rakoviny, zánětlivých chorob a hyperproliterativních poruch. Jak je uvedeno níže, inhibují sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivitu ECK tyrosinové kinázy, a proto jsou vhodné pro léčení výše uvedených chorob.
Růst většiny závažných nádorů je závislý na angiogenézi zahrnující aktivaci, proliferaci a migraci cévních endotelových buněk a jejich následnou diferenciaci do kapilár. Angiogenizace nádorů jim umožňuje přístup ke krevnímu kyslíku a živinám a také jim umožňuje odpovídající promývání. Proto je inhibice angiogeneze důležitou léčebnou strategií nejen u rakoviny ale i u řady chronických chorob jako je revmatická arthritida, psoriasa, diabetická retinopatie, stařecké skvrny na kůži atd. Nádorové buňky produkují řadu angiogenických látek. Jednou z nich je cévní endotelový růstový faktor (VEGF). VEGF (homodimerní disulfidicky spojený člen skupiny PDG) je endotelový buněčně specifický mitogen a je u něj popsáno, že působí velké zvýšení propustnosti cévního endotelu v zasažených tkáních. VEGF je také faktor pro přežití proti stárnutí endotelových buněk. Téměř všechny tkáně s jádrem v těle mají schopnost exprese VEGF jako odpovědi na různé stimuly jako je hypoxie, odnětí glukosy, produkty progresivní glykace, zánetlivé cytokiny atd.
Růst podporující angiogenický účinek VEGF je silně ovlivněn jeho signálním receptorem Kinázy vložené Domény obsahující Receptor (KDR). Exprese KDR je u většiny endotelových buněk malá; ale aktivace angiogenickými činidly vede ke značné podpoře KDR v endotelových buňkách. Většina krevních cév s angiogenézí vykazuje velkou expresi KDR. KDR je receptorová proteinová tyrosinová kináza s extracelulární VEGF-vázající doménou tvořenou 7 imunoglobulinovými doménami a cytoplasmickou doménou obsahující katalytickou doménu tyrosinové kinázy rozštěpenou vloženou kínázovou oblastí. Vazba na VEGF způsobuje dimerizaci KDR, což vede k její autofosforylaci a zahájení signální kaskády. Aktivita tyrosinové kinázy KDR je nezbytná při řízení jejího funkřního účinku na jako receptoru pro VEGF. Inhibice KDR-řízeného funkčního účinku prostřednictvím inhibice katalytické aktivity KDR se považuje za důležitou léčebnou strategii při léčení stavů chorob, jako je rakovina, které závisí na růstu krevních cév. Jak je uvedeno níže, sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibuji aktivitu KDR tyrosinové kinázy a jsou proto vhodné pro léčení výše uvedených stavů chorob.
Src skupina cytoplasmických proteinových tyrosinových kináz je tvořena minimálně osmi členy, kteří se účastní různých signálních cest (Schwartzberg P. L. , Oncogen 17, 1463-1468, 1998) . Prototypem člena této skupiny tyrosinových kináz je p60src (Src) . Src se účastní proliferace a migrace u buněk řady typů. Několik studií uvádí zvýšení aktivity Src v nádorech prsu, tlustého střeva (90 %), slinivky (>90 %) a jater (>90 %). Velké zvýšení aktivity Src je také spojeno s metastázoua (>90 %) a špatnou prognózou. Působení proti smyslu Src brání růstu nádorových buněk tlustého střeva u nahých myší (Staley a další, Cell Growth & Differentiation, 8(3): 269-74, 1997), což napovídá, že by Src inhibitory měly zpomalit růst nádoru. Kromě jejich role při proliferaci buněk Src také působí mechanismu odpovědi na stres včetně odpovědi na hypoxii a studie na nahých myších s nádory tlustého střeva a expresí proti smyslu Src vykázaly sníženou vaskularizaci (Elis a další, J. Biol. Chem. 273(2): 1052-7, 1998), což napovídá, že Src inhibitory mohou působit proti angiogenézi i proto proliferaci. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují Src kinázu a jsou proto vhodné pro léčení chorobných stavů, které alespoň částečně závisí na deregulaci Src kináz.
Kromě výše uvedeného použití jsou některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro přípravu jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou některé substituované 3-kyano-[1,7], [1,5] a [1,8] naftyridiny. V této patentové přihlášce se číslují naftyridinové kruhové systémy následujícím způsobem:
Inhibitory tyrosinových kináz jsou i některé 3-kyano-chinolinové deriváty popsané v přihlášce WO-9843960. Patenty US5780482 a přihláška WO-9500511 popisují některé kondenzované 4aminopyridinové sloučeniny, které mají antirevmatické účinky a mohou v poloze 3 obsahovat kyanoskupinu. Přihláška WO-9813350 popisuje některé naftyridiny, které jsou inhibitory VEGF, ale tyto inhibitory nemají důležitý 3-kyano-substituent.
Jako inhibitory proteinových tyrosinových kináz jsou známé i některé chinazolinové deriváty. Přihláška EP-520722 popisuje 4anilinochinazoliny, které obsahují v polohách 5 až 8 jednoduché substituenty jako je chlor, trifluormethylová nebo nitroskupina. Přihláška EP-556226 a US-5616582 jsou podobné ale se značně větším množstvím substituentů v polohách 5 až 8. Přihláška WO-9609294 popisuje sloučeniny s podobnými substituenty v polohách 5 až 8 a substituentem v poloze 4, které tvoří některé polycyklické kruhové systémy. Některé jednoduché substituované chinazoliny jsou také popsané v přihláškách WO-9524190, WO-9521613 a WO-9515758. Přihlášky EP-602851 (US-5580870) a WO-9523141 popisují podobné chinazolinové deriváty, kde může arylová skupina připojená v poloze 4 nabývat různých heterocyklických kruhových struktur. Přihláška EP-635498 a US-5475001 popisují některé chinazolinové deriváty, které mají mezi substituenty v poloze 6 alkenoylaminoskupiny a alkynoylaminoskupiny a v poloze 7 atom halogenu. Přihlášky WO-9519774 a WO-9823613 popisují sloučeniny, kde může být jeden nebo několik atomů uhlíku v polohách 5 až 8 • · ··«· ··· * · · « « · · chinazolinu nahrazeno heteroatomy, což vede k široké škále bicyklických systémů, kde je na levé straně 5 a 6-členný heterocyklický kruh a navíc na tomto kruhu může být řada substituentů. Přihláška EP-682027-A1 popisuje některé pyrrolpyrimidinové inhibitory PTK. Přihláška WO-9519970 ppisuje sloučeniny, kde je aromatický kruh n alevé straně základního chinazolinu nahrazen řadou různých heterocyklů, takže jsou výsledné inhibitory tricyklické.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
(I) kde:
X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
X je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; nebo
X je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethýlova skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethýlova skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; nebo
X je zbytek
L
E je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;
T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina -(CH2)mNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CH2)mNR;
L je fenylová skupina; nebo
L je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethýlova skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, triíluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsa12 ·· • « 9 > · ·
9 9 · · * « 9 9 9 9
9 9 9 · *· » ·· ··· 4» >·· hující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylamino13 • · alkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;
R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;
A' dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří
skupina Glř G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethýlova skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxy-
skupina | obsahuj ící | 3 až | 8 | atomů | uhlíku, | alkanoyloxymethylová |
skupina | obsahuj ící | 2 až | 7 | atomů | uhlíku, | alkenoyloxymethýlova |
skupina | obsahuj ící | 4 až | 9 | atomů | uhlíku, | a1kynoy1oxyme thy1ová |
skupina | obsahuj ící | 4 až 9 | atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina |
obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, alkenylsulfon14
amidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N, N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny (C(R6)2)p / \
Rt-(C(R6)2)p—Νχ N-(C(R6)2k-Y- ' R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- *, (C(Re)2)p
R7-(C(Re)2)g-Y- . JMC(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . HeHCíRefeJq-W-CCíRe^k-Y- .
s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;
Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6-;
R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NRS(ORS);
M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNR6R5 nebo skupina >N-(C (Rs) 2) p-0R6 ;
W je skupina >NRS, skupina -0- nebo chemická vazba;
• ·
Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, <OCH2CH2O)r
dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a ’ které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou Rs, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0Rs, skupinou - (C (Rs) 2) s0R6 nebo skupinou - (C (Rs) 2) SN (Rs) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou R6; a popřípadě mono- nebo di- substituované na nasyceném atomu uhlíku dvaj vaznými zbytky -O- nebo -O (C (Rs) 2) s0-;
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina
obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny
Re
KOR6
/ (C(R5)2)u X(C(R5)2)v r5 v
Re
R3 je atom vodíku., alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (C(R6}2)p / \
Rr(C(R6)2)P- N-íCíReJaJr (C(Re)2)p z
R7-(C(R6)2)s- , Rr-ÍCCRe^p-M-íCíRe)^·
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. , HeHCtR^q.W-tCÍReJA- i
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů až 6 skupina atomů až 6 * · · · ··· · · · · · atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny (C(R6)2)P / \
Rt-(C(R6)2)p—Νχ N-(C(R6)2)r (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rRgRg-CH-M—(C(R6}2)r- , Het-(C(R5)2)q-W-(C(R6)2)r-' 1
R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNRsR6 nebo skupina - (C (Rs) 2) r0Rs ;
J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;
Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;
a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;
nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;
a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;
• · · a za předpokladu, že pokud Y je skupina -NRg- a R7 je skupina -NRgRg, skupina -N (Rs) 3 + nebo skupina -NRg (0Rg) , pak g = 2 až 6;
pokud M je skupina -0- a R7 j e skupina -0Rg, pak p = 1 až 4;
pokud Y je skupina -NRg-, pak k = 2 až 4;
pokud Y je skupina -O- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až
4;
pokud není vazba s Het navázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -O- nebo skupina -NRg-, pak k = 2 až 4;
a nakonec za předpokladu, že pokud A je skupina
n = 0,
Z je skupina NH,
G3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, a
G2 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, alkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.
Farmaceuticky upotřebitelné soli jsou sólu odvozené od organických a anorganických kyselin jako je octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé upotřebitelné kyseliny.
Výhodné bicyklické arylové nebo bicyklické heteroarylové kruhové systémy jsou naftalen, 1,2,3,4 -tetrahydronaftalen, tetralin, indan, 1-oxo-indan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, naftyridin, benzofuran, 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran, benzothiafen, 1,1-dioxobenzothiafen, indol, 2,3-dihydroindol,
1.3- dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol, benzotriazol, lH-indazol, indolin, benzopyrazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purin, ftalimid, kumarin, chromon, chinolin, terahydrochinolin, isochinolin, benzimidazol, chinazolin, pyrido[2,3-b]pyridin, pyrido [3,4-b]pyrazin, pyrido[3,2-c]pyridazin, pyrido[3,4-b]pyridin, ΙΗ-pyrazol-[3,4-d]pyrimidin, 1,4-benzodioxan, pteridin, 2(1H)-chinolon, 1(2H)-isochinolon, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazol, 1,2-methylendioxybenzen, 2-oxindol, 1,4-benzisoxazin, benzothiazol, chinoxalin, chinolin-N-oxid, isochinolin-N-oxid, chinoxalin-N-oxid, chinazolin-N-oxid, benzoazin, fthalazin,
1.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrofthalazin, 2-oxo-1,2-dihydrochinolin, 2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin, 2,5-dioxo2,3,4,5-tetrahydro-IH-benzo[e][1,4]di-azepin nebo cinnoli.
Pokud L je 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh, patří mezi výhodné heteroarylové kruhy pyridin, pyrimidin, imidazol, thiazol, thiazolidin, pyrrol, furan, thiofen, oxazol nebo
1,2,4-triazol.
Jeden nebo oba kruhy bicyklické arylové skupiny nebo bicyklické heteroarylové skupiny mohou být zcela nenasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Oxo-substituent na bicyklické arylové skupině nebo bicyklické heteroarylové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent na bicyklické arylové skupině nebo bicyklické heteroarylové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu. Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje skupinu, která obsahuje heteroarylový kruh, tento heteroarylový kruh neobsahuje v kruhu vazby 0-0, S-S nebo S-0.
Pokud L je 5- nebo β-členný heteroarylový kruh, může být zcela nenasycený, částečně nasycený nebo zcela nasycený. Heteroarylový kruh může být navázán k T přes atom uhlíku nebo atom dusíku. Oxo-substituent na heteroarylovém kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituent na heteroarylovém kruhu znamená, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbonylovou skupinu.
Alkylové části skupin jako je alkylová skupina, alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkoxymethylová skupina, alkanoyloxymethylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonamidoskupina, karboalkoxyskupina, karboalkylová skupina, karboxyalkýlová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkylaminoalkoxyskupina a Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupina zahrnují přímé i rozvětvené «·· ·· ·· ··· alkenylová ···« ···· · • · · · · · · • · · • · * • · · · e uhlíkové řetězce. Alkenylové části skupin jako je skupina, alkenoyloxymethylová skupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfonamidoskupina zahrnují přímé i rozvětvené uhlíkové řetězce a jedno nebo několik nenasycených míst a všechny možné konfigurační isomery. Alkynylové části skupin jako je alkynylová skupina, alkynoyloxymethylová skupina, alkynylsulfonamidoskupina, alkynyloxyskupina zahrnují přímé i rozvětvené uhlíkové řetězce a jedno nebo několik nenasycených míst.
Karboxyskupina je zbytek -CO2H. Karboalkoxyskupina obsahující 2-7 atomů uhlíku je zbytek -CO2R, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Karboxyalkylová skupina je zbytek HO2C-R -, kde R je dvoj vazná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Karboalkoxyalkylová skupina je zbytek RO2C-R'-, kde R ' je dvoj vazná akylová skupina a R a R''' mají dohromady 2 až 7 atomů uhlíku. Karboalkylová skupina je zbytek -COR^, kde R alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkanoyloxyskupina je zbytek -OCOR', kde R' alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkanoyloxymethylová skupina je zbytek RCO2CH2~, kde R'' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkoxymethylová skupina je zbytek ROCH2-, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkylsulfinylová skupina je zbytek R'SO-, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkylsulfonylová skupina je zbytek RSO2-, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Alkylsulfonamidoskupina, alkenylsulfonamidoskupina, alkynylsulfonamido jsou zbytky RSO2NH-, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. N-alkylkarbamoylová skupina je zbytek R''NHCO-, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů
··· · · * ·· ··· ·· «»· *» ·· uhlíku. N,N-Dialkylkarbamoylová skupina je zbytek R'R'NCO-, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R a R jsou stejné nebo různé. X je výhodně fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika zbytky ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, hydroxyskupina, fenoxyskupina nebo atom halogenu. Pokud X je substituovaná, je výhodná mono-, dinebo tri-substituce s tím, že mono- a di-substituce je nejvýhodnější. Je výhodné pokud je alespoň jeden ze substituentů G3 a G4 atom vodíku a nej výhodně j ší je, pokud jsou oba atomy vodíku. Také je výhodné, pokud je X fenylový kruh, že Z je skupina -NH- a n = 0.
Het je heterocyklus definovaný výše, který může být na uhlíku popřípadě mono- nebo di-substituovaný skupinou Rs, popřípadě mono-substituovaný na dusíku skupinou Rs, popřípadě mono- nebo di-substituovaný na uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo skupinou -ORS, popřípadě mono nebo di-substituovaný na uhlíku skupinou - (C (Rs) 2) SOR6 nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (R6) 2 a popřípadě mono- nebo di-substituovaný na nasyceném uhlíku dvojvaznou skupinou -O- nebo skupinou -O(C(Rs) 2) SO- (karbonylová skupina a ketalová skupina). V některých případech, pokud je Het substituovaný skupinou -0- (karbonyl), může být karbonylová skupina hydratovaná. Pokud je q = 0, může být Het připojen k W atom uhlíku na heterocyklickém kruhu, nebo pokud je Het dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nasycené vazby uhlík-dusík, může být tento heterocyklus přípoje k uhlíku přes dusík (pokud je W vazba) . Pokud je q = 0 a Het je dusíkatý heterocyklus, který také obsahuje nenasycenou vazbu uhlíkdusík, může být atom dusíku heterocyklu připojen k atomu uhlíku, pokud je W vazba, a výsledný heterocyklus pak nese pozitivní náboj. POkud je Het substituovaný skupinou R6, může ♦ - .w 99 ·· > « »· · · · • · · · * * * • · »» * * * ·
Ο Λ ··· * · * ·
ZL τ: *4 ( t f I ·♦ |f ·· být tato substituce na uhlíku kruhu nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které obsahují nasycenou vazbu uhlík-dusík, může být dusík kruhu substituovaný skupinou Rs nebo v případě dusíkatých heterocyklů, které obsahují nenasycenou vazbu uhlíkdusík, může být dusík kruhu substituovaný skupinou Rs - v tom případě nese heterocyklus pozitivní náboj. Výhodné heterocykly jsou pyridin, 2,6-disubstituovaný morfolin, 2,5-disubstituovaný thiomorfolin, 2 - substituovaný imidazol, substituovaný thiazol, N-substituovaný imidazol, N-subsitituovaný 1,4-piperazin, N-subsitituovaný piperidin a N-substituovaný pyrrolidin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V tom případě zahrnují sloučeniny podle předkládaného vynálezu své jednotlivé diastereomery, racemáty a jednotlivé R a S entantiomery. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb. V tom případě zahrnují sloučeniny podle předkládaného vynálezu své všechny možné konfigurační izomer i jejich směsi. Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu nesou zbytky, které obsahují některé substituenty víc než jednou (například pokud je R7 skupina -NRSRS) mohou být tyto substituenty (v tomto případě Rs) stejné nebo různé.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit z komerčně dostupných výchozích látek nebo výchozích látek, které lze připravit v litratuře popsanými postupy. Konkrétněji zahrnuje příprava sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu sloučeniny popsané vzorci 8a až 8c níže ve schématu 1, kde X, n, G2, G1 a G4 jsou definovány výše. Reakce látky 2 s chloračním činidlem jako je thionylchlorid nebo oxalylchlorid v methylenchloridu za použití dimethylformamidu jako katalyzátoru poskytne chlorid kyseliny vzorce 3 . Kondenzace látky 3 s činidlem 4 ve vroucím methylenchloridu poskytne meziprodukt 5. Zahřívání látky 5 s hydroxidem amonným v ethanolu poskytne chinolon 6 nebo odpovídající hydroxynaftyridinový tautomer. Chlorace oxychloridem fosforečným nebo oxalylchloridem poskytne látku 7. Kondenzace látky 7 s různými aminy, aniliny, alkoholy, fenoly, merkaptany a thiofenoly poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 8a až 8c. Látka 7 může reagovat s aminem nebo anilinem za zahřívání v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, butanol nebo methoxyethanol za získání sloučeniny vzorce 8a, kde Z je skupina -NH-. Reakce látky 7 s merkaptanem nebo thiofenolem v inertním rozpouštědle může probíhat v přítomnosti báze jako je hydrid sodný za získání sloučeniny vzorce 8c, kde Z je skupina -S-. Reakce látky 7 s alkoholem nebo fenolem v inertním rozpouštědle může probíhat za působení báze jako je hydrid sodný za získání sloučeniny vzorce 8b, kde Z je skupina -0-.
Schéma 1
G4 NH(CH2)n-X ,CN
NH2(CH2)n-X 7 -► isoprapanol
N N
Ba
HO(CH2)„-X 7 -►NaH, THF
HS(CH2)n-X
-►NaH,THF
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce
12, což jsou důležité meziprodukty přípravy dalších sloučenin podle • · · · předkládaného vynálezu., je popsána níže ve schématu 2, kde Z, X, n, G2 a G4 jsou definovány výše. Nitrace látky 9 dýmavou kyselinou dusičnou a sírovou kysleinou a následná chlorace vroucím oxychloridem fosforečným poskytne látku 10. Postupem popsaným výše ve schématu 1 se látka 10 převede na sloučeninu vzorce 11. Redukce látky 11 pomocí železa a chloridu amonného ve směsi vody a methanolu za varu posltne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 12. Sloučeniny vzorce 12 lze pak použít pro přípravu dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Schéma 2
reakce podle schématu 1
Příprava sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu vzorce 19a až 19c je popsána ve schématu 3, kde X, n, Glř G3 a G4 jsou definovány výše. Redukce nitroskupiny látky 13 vodíkem za katalýzy niklem a následné chránění aminoskupiny jsko t-butoxy-karbonátu (skupina BOC) posktne látku 14. Lithiace látky 14 v etheru za použití n-butyllithia probíhá při nízké teplotě. Reakce s oxidem uhličitým a následné okyselení poskytne karboxylovou kyselinu, kterou lze převést na methylester reakcí s trimethylsilyldiazomethanem v methanolu. Alternativně může lithiovaná sloučenina reagovat s ethylchlorformiátem za přímého získání látky 15. Lithium-enolát acetonitrilu se připraví v tetrahydrofuranu přidáním acetonitrilu k vychlazenému roztoku n-butyllithia. Přidání tetrahydrofuranového roztoku látky 15 k roztoku lithiovaného acetonitrilu při nízké teplotě poskytne po zpracování látku 16. Reakce látky 16 s dimethylacetalem dimethylformamidu poskytne hydroxynaftyridinový meziprodukt 17 nebo jeho tautomer. Chlorace oxychloridem fosforečným nebo oxalylchloridem poskytne látku 18. Kondenzace látky 18 s různými aminy, aniliny, alkoholy, fenoly, merkaptany a thiofenoly poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu 19a až 19c.
Schéma 3
HS<CH2)n-X
NaH. THF
NH2(CH2)„-X -->
ethanol
HOfCH^-X
->
NaH. THF
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorců 22a až 22d, které jsou důležitými meziprodukty přípravy dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána níže ve schématu 4, kde Z, X, n, G3 a G4 jsou definovány výše a J je atom fluoru nebo chloru. Chlorpyridin 20a lze převést na odpovídající fluorpyridin 20b zahříváním jeho roztoku s KF v dimethylsulfoxidu. Postupem uvedeným ve schématu 3 se látka 20 převede na sloučeninu 21. Atom fluoru v látce 21 lze nahradit p-methoxybenzylaminoskupinou zahříváním s p-methoxybenzylaminem v inertním rozpouštědle. Štěpení p-methoxybenzylaminoskupiny trifluoroctovou kyselinou poskytne 6-aminoderivát vzorce 22a. Kondenzace látky 21 s různými aminy, aniliny, alkoholy, fenoly, merkaptany a thiofenoly (některé jsou uvedeny v seznamech A a B níže) poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorců 22b až 22d.
Schéma 4
θ3
J = ClorF
Γ~\ V0CH3
1. H2N X==/
2. CF3CO2H
J“»F
22a G3
R’-NH2
J” = F
R*-OH, NaH
J = F
R--SH, NaH
J‘ = F
22b
22c d
g3
Příprava sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu vzorců 29a až 29c je popsána ve schématu 5 níže, kde X, n, G1Z G2 a G3 jsou definovány výše. Nitro skupina látky 23 může být redukována na aminoskupinu katalytickou hydrogenací v inertním • · • · • · rozpouštědle. Kondenzace látky 24 a činidla 25 zahříváním bez rozpouštědla poskytne látku 26. Tepelná cyklizace látky 26 ve vrocím Dowthermu nebo difenyletheru poskytne sloučeninu 27 nebo její odpovídající tautomer. Chlorace látky 27 ve vroucím oxychloridu fosforečném poskytne látku 28. Kondenzace látky 28 s různými aminy, aniliny, alkoholy, fenoly, merkaptany a thiofenoly poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorců 29a až 29c.
Schéma 5
NH2(CH2)n-X isopropanol
HO(CH2)„-X
->
NaH.THF
HS(CH2)n-X -►NaH, THF
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu vzorce 32, které jsou důležitými meziprodukty přípravy dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu, je popsána níže ve schématu 6, kde Z, X, n, G2 a G3 jsou definovány výše. Z výchozí sloučeniny 30, kde je aminoskupina chráněna jako svůj acetátový derivát a za použití postupu ze schématu 5 se získá sloučeniny vzorce 31. Kondenzace látky 31 s různými aminy, aniliny, alkoholy, fenoly, merkaptany a thiofenoly, jak je popsáno ve schématu 5, poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 32. Podmínky této kondenzace také skupiny.
vedou k odstraněni acetatove chránící
Schéma 6
reakce podle schématu 5
e předkládaného vynálezu vzorců 36, 38 a
Příprava sloučenin podl 40 je popsána níže ve schématu 7, kde G2, G3, G4, Z, n a X jsou definovány výše. Zbytek R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (výhodné isobutylová skupina). Zbytek R2- je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupiny:
/ (C(Rs)2)u o
X (C(Rs)2)v/ (£(^5)2)11 s
X (C(Rs)2)vR5
JW
J-TOs (CH2)s-J
J-(CH2)s—= kde Rs, R3, Rs, J, s, r, u a v jsou definovány výše. Podle reakcí uvedených ve schématu 7 poskytne acylace látky 33 buď chloridem kyseliny vzorce 34 nebo směsným anhydridem vzorce 35 (který se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organickáké báze jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 36. Pokud mají látky 34 nebo 35 asymetrický uhlíkový atom, lze je použít jako racemáty nebo jako jednotlivé R nebo S entantiomery - v tom případě jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu racemáty nebo R a S opticky aktivní formy. POkud skupina R2- obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny, musí se tyto nejdřív před tvorbou anhydridu nebo chloridu kyseliny ochránit. Vhodné chránící skupiny jsou (ale nejen) t-butoxykarbonylová skupina (BOC) a benzyloxykarbonylová skupina (CBZ). BOC chránící skupinu lze odstranit z konečného produktu reakcí s kyselinou jako je trifluoroctová kyselina, CBZ chránící skupinu lze odstranit katalytickou hydrogenací. Pokud skupina R2- obsahuje hydroxylové skupiny, může být nezbytné nejdřív před tvorbou anhydridu nebo chloridu kyseliny tyto hydroxylové skupiny ochránit. Vhodné chránící skupiny jsou (ale nejen) t-butyldimethylsilylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo benzylová skupina. První dvě chránící skupiny lze odstranit z konečných produktů reakcí s kyselinou jako je octová kyselina nebo chlorvodíková kyselina, benzylovou skupinu lze odstranit katalytickou hydrogenací.
V případě, kdy meziprodukty 33, 37 nebo 39 obsahují ve skupině X primární nebo sekundární aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, může být nezbytné tyto skupiny před reakcí s látkou 34 nebo 35 chránit. Za tímto účelem lze použít stejné chránící skupiny jako jsou popsané výše a z produktů je lze odstranit rovněž výše popsaným způsobem. Podobným způsobem lze převést látku 37 na látku 38 resp. látku 39 na látku 40.
Schéma 7
nebo
36
R2'-<
'Cl nebo ‘ OCOF^q 35
THF. pyridirnebo (CjHshN
Podobným postupem jako je popsaný výše převést meziprodukty 41 na sloučeniny vynálezu vzorce 42. Stejným způsobem lze [1,8]-naftyridin.
ve schématu 7 lze podle předkládaného připravit analogický
Za účelem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou nutné některé aminy. Některé reprezentativní aminy jsou uvedeny níže v seznamu A, kde Rs, par jsou definovány výše. Tyto aminy jsou komerčně dostupné, známé z chemické literatury nebo je lze připravit jednoduchými postupy, které jsou v této oblasti techniky dobře známé. V některých případech mohou mít tyto aminy jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V tom případě je lze použít jako racemát nebo rozdělené jako jednotlivé R nebo S entantiomery - v tom případě jsou pak sloučeniny podle předkládaného vynálezu racemické nebo opticky aktivní formy. V rámci této přihlášky ve schématech uvedených níže jsou tyto a podobné aminy reprezentovány obecným strukturním vzorcem (R)2NH, přičemž tento vzorec může představovat primární nebo sekundární amin.
··· · · ···
Seznam A
NH
NH
R6x^xR6 /
Re /
Os
Re
Re ιγν'6/zjp ;n-(C(R6)2)p —NH Re (C(Re)2)p R?
ORfi
Wdp
Re
N-íCtR^p — NH Re
Re
R6-O-(C(R6)2) r P \ I6 >—NH
R6-O-(C(R6)2)p —NH Rfi-O-mtór
N-(C{R6)2)p -NH Re
Re
R6-N-(C{R6)2)f \ r
Rg / NH
Rs-N-^Rgtí, 7
ORg (C(F
Rg“O-(C(R6)2)p —NH (C(Rg)2)p
Re-O-(C(R6)2)r
Re
Rg-N-fCťRg^
NH
Za účelem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou potřebné některé alkoholy. Některé reprezentativní alkoholy jsou uvedeny níže v seznamu B, kde Rg, par jsou definovány výše. Tyto alkoholy jsou komerčně dostupné, známé z chemické literatury nebo je lze připravit jednoduchými postupy, které jsou v této oblasti techniky dobře známé. V některých případech
mohou, mít tyto alkoholy jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V tom případě je lze použít jako racemát nebo rozdělené jako jednotlivé R nebo S entantiomery - v tom případě jsou pak sloučeniny podle předkládaného vynálezu racemické nebo opticky aktivní formy. V rámci této přihlášky ve schématech uvedených níže jsou tyto a podobné alkoholy vyjádřeny obecným strukturním vzorcem R'OH.
Seznam B
Re
Re“ OH N-ÍCíRg^p-OH R6-O-(C(R6)2)r-OH
Re
Re-O-íCíRg)^
Re-O-íCíReh)/
OH
Re
R6-N-(C(Rfi)2)r
Re-N-íCíRe)^
OH
Re-O-íCíRg)^
Re \“0H
R6-N~(C(R6)2)r
Za účelem přípravy některých sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou potřebné některé směsné anhydridy, které se připraví, jak je popsáno v níže uvedených schématech, kde R6, R10, X, Z, n a s jsou definovány výše. J je atom halogenu chloru, bromu nebo jodu, nebo je to tosylová skupina (p-toluensulfonát) nebo mesylová skupina (methansulfonát). Reakce látky 43 s aminem ze seznamu A probíhá zahříváním v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid nebo za použití uhličitanu draselného nebo • * ·* * · 9 · • · · · rozklad atmosférou suchého česného v acetonu. Teplota a doba zahřívání závisí na reaktivitě látky 43; pokud je „s větší než 1, mohou být potřebné delší reakční doby a vyšší teploty. Reakce látky 44 s alkyllithiem a následný rozklad atmosférou suchého oxidu uhličitého poskytne karboxylovou kyselinu vzorce 45, kterou lze převést na směsný anhydrid vzorce 47 za použití činidla jako je isobutylchloroformiát v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti báze jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy lze pak použít pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je popsáno ve výše uvedených schématech. Reakce látky 43 s alkoholem ze seznamu B probíhá za použití hydridu sodného nebo jiné ne-nukleofilní báze jako je uhličitan česný nebo draselný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, aceton nebo N,N-dimethylformamid. V některých případech může být alkohol ze seznamu B zároveň reakčním rozpouštědlem. Reakce látky 48 s alkyllithiem a oxidu uhličitého následný poskytne karboxylovou kyselinu vzorce 49. Tu lze převést na směsný anhydrid vzorce j ako j ako je je použití činidla isobutylchlorformiát v inertním rozpouštědle tetrahydrofuran v přítomnosti báze jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy lze pak použít pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je popsáno ve výše uvedených schématech.
za
Schéma 8 • »· • * «I» ·
J1-(C(Re)2)s’
1. THF, n-BuLi
2. CO2 (Rj2NH H (R^N—(C(Re)2)s ď-(C(R6)2)s43
1. THF, n-BuLi
2. CO2
R'O— (CfRe)^ (CflWs45 ď
O* O
-H nebo
-R
ROH
- (R')2N—
RioO-Λ 46 Cl =—CO,H -THF,
N-methylmorfolin
K2CO3, aceton
R'O— (CíRehk48
-H
NaH, THF
R’O—(CfRe)^49
O
R10o-A
-CO,H
Cl
THF,
N-methylmorfolin
A
Oz OR10
Jak je uvedeno níže ve schématu 9 (kde G2, G3, G4, R6, R10, X, Z, n a s jsou definovány výše) lze alkohol 51 chránit t-butyldimethylsilylovou chránící skupinou reakcí se silylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). Výsledný chráněný alkohol 52 se převede na acetylenické Grígnardovo činidlo, které se reakcí s atmosférou suchého oxidu uhličitého poskytne karboxylovou kyselinu 53. Ta se, jak je popsáno výše, převede na směsný anhydrid 55, který reakcí s 6-amino-[1,7]naftyridinem 56 • · poskytne látku 57. V závěrečném kroku sekvence se silylová chránící skupina odstraní reakcí s kyselinou ve směsi protických rozpouštědel za získání sloučeniny vzorce 58. Stejným způsobem se připraví odpovídající [1,8]naftyridin vzorce 59 a [1,5]naftyridin vzorce 60.
Schéma 9
HO—(C(R6)2)š 51
-H 1 t-BuSi(CH3)2-O—(C(Re)a)eCH2CI2. (C2H5)3N.
DMAP
-H
1. THF, MeMgBr /0 THF, R10O—
- t-BuSi(CH3)2~O—(C(Rg)2)s -ΣΣΞ CÚ 1 2
2. CO2
Cl
OH N-methylmorfolin . ·· e *· · ··· w » · · · · • · · · : : ; i *
.........
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také připraví podle schématu 10 uvedeného níže, kde jsou G2, G3, G4, Rfi/ R10, X, Z, n, a s definovány výše. J' je atom chloru, bromu, nebo jodu nebo toslyát nebo mesylát. Reakce látky 61 s alkyllithiem při nízké teplotě a následný rozklad atmosférou suchého oxidu uhličitého poskytne karboxylovou kyselinu vzorce 62. Tu lze převést na směsný anhydrid vzorce 63 za použití činidla jako je isobutylchloroformiát v inertním rozpouštědle jako je tetrahyd43 ··· · · ··· · · ·· · rouaran v přítomnosti báze jako je N-methylmorfolin. Tyto anhydridy lze pak použít pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu reakcí s 6-amino-[1,7] naftyridinem 64 popsanou ve výše uvedených schématech. Reakce látky 65 s alkoholem ze seznamu B působením hydridu sodného nebo jiné ne-nukleofilní báze v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid poskytne sloučeninu podle předkládaného vynálezu vzorce 66. V některých případech může být alkohol ze seznamu B i vlastním rozpouštědlem reakce. Reakce látky 65 s aminem ze seznamu A poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 67 a probíhá za zahřívání v inertním rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid nebo za použití uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a trvání zahřívání závisí na reaktivitě látky 65; v případě, že „s je větší než 1, mohou být nutné delší reakční časy a vyšší teploty 1.
Schéma 10
1.THF, n-BuLi z.0
J'—(0(^-= -H -- J'—(C(R6)2)S—&-c « 2.CO2 „ OH
THF, pyridin •·· ·· ····· ·· ·
R'O—(CfReWs
R'OH
V
-c
II
O
Podobným postupem jako je [1,5]naftyridiny 68 až 70 a postup popsaný výše se [1,8]naftyridiny 71 a 72.
připraví
Další chloridy a anhydridy karboxylových kyselin potřebné pro přípravu některých sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví podle schématu 11, kde Rs, R3, R10, Y, Z, J', n, a s jsou definovány výše. Q' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Esters 73, 77 nebo 82 lze hydrolyzovat bází jako je hydroxid barnatý za získání příslušných karboxylových kyselin 74, 78 nebo 83. Tyto kyseliny lze převést jejich příslušné chloridy 75 nebo 80 za použití oxalylchloridu a katalytického množství N,N-dímethylformamidu v inertním rozpouštědle a na příslušné směsné anhydridy 79 nebo 84 za použití isobutylchloroformiát a organické báze jako je N-methylmorfolin. Odstupující skupina J' ve sloučeninách vzorců 81 a 76 může být za použití výše popsaných postupů nahrazena aminy ze seznamu A nebo alkoholy ze seznamu B za získání meziproduktů 82 a 77. Chloridy karboxylových kyselin 75 a 80 a anhydridy 79 a 84 lze použít pro přípravu některých sloučenin podle předkládaného vynálezu za použití postupů popsaných ve výše uvedených schématech.
Schéma 11
R3 CO2Q' ď-(0(^)2)/ R3
Ba(OH)2 ethanol, H2O J‘~ r3 co2h •(CÍRetó/ R3 (COCIk
CH2CI2, DMF (cat)
JRa COCl
R3 r3 co2q· w
ď—(CÍRda)' R3
ROH
K2CO3, aceton nebo
NaH, THF
R3 COjQ' R‘0—(C(R6)2)/-'R3
Ba(OH)2 ethanol, H20
R3 co2h R'O— (CÍReJa)/ R3
THF, 10 N-methylmorf olin or (COCI)2, CH2CI2, DMF (cat) b3_Vx0R’° )—( 0
R'O—- (CÍRefe); R3
R3 COCl R'O— (CÍRetó/ R3 nebo
Rg CO2Q‘ (R‘)2NH /=\ J'— (CJRek)/ Rg
R3 CO2Q' <R’)2N—(C(R6)2)s' Rg 82
Ba(0H)2 ethanol, H2O
R3 (R-)2N—(C(Re)2)s 83 °^A .OR?
PO2H r3
THF,
N-methylmorfolín r3 jc 'c;
( (R’)2N—(C(R6)2)/ Rg
Stejným postupem, jako je popsaný ve schématu 11 je možné připravit analogické chloridy a anhydridy karboxylových kyselin uvedené v seznamu C, kde Rs, R3, pas jsou definovány výše. G je zbytek:
Vci o
nebo
a A je zbytek:
-N(R')2, -OR' nebo -J' kde skupina -N(R')2 je odvozena od aminů ze seznamu A, skupina -OR' je odvozena od alkoholů ze seznamu B a J' je odstupující skupina definovaná výše. Příprava těchto chloridů a anhydtidů karboxylových kyselin, provedení postupů popsaných ve výše uvedených schématech a použití detailů popsaných v níže uvedených příkladech umožňuje připravit řadu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Seznam C
A-(C(R6>2)« r3
A-(C(R6)2)s Ra A-(C(R6)2)s G >=< R3 >=<>=< r3 r3 g r3
r3 r3 r3 ^KfCíRetóe-A r3 g r3 g w
Ra (C{R6)2)s-A
r3 p
Ra ,G (C(R6)2)s-A r3 r3 r3 r3
Ra a-<C(R6)2)s'
Ra
Ra (CfRetóťA
R·» R·»
Ra (C(Re)2)s-A
r3 r3
Ra (C(Re)2)s-A
R3 R3
A-{C(R6)2)Sx (C<R3)2)p
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorců 88 až 95 se připraví podle schématu 12, kde Glř G2, G3, G4, Rs, R10, X, Z,
J', n a s jsou definovány výše. Reakce chloridu karboxylové kyseliny vzorce 85 a 6-amino-[1,7]naftyridinu vzorce 86 za použití organické báze v inertním rozpouštědle poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 87. Reakce látky 87 s alkoholem ze seznamu B se provádí za působení hydridu sodného nebo jiné ne-nukleofilní báze jako je uhličitan draselný nebo česný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, aceton nebo Ν,Ν-dimethylformamid za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 88. V některých případech může být alkohol ze seznamu B zároveň reakčním rozpouštědlem. Reakce látky 87 s aminem ze seznamu A za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 89 probíhá za zahřívání v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid. Reakční teplota a doba závisí na reaktivitě látky 87; pokud je „s větší než 1, mohou být potřebné delší reakční časy a vyšší teploty. Tímto způsobem lze dále použít chloridy a anhydridy karboxylových kyselin uvedené v seznamu C pro přípravu analogických sloučenin podle předkládaného vynálezu. Aplikací metod uvedených výše lze připravit odpovídající [1,8]-naftyridiny 90 a 91 a odpovídající [1,5]-naftyridin 92 až 95.
Schéma 12
Reakce látky 96 s dusíkatými heterocykly HET, které rovněž obsahují nenasycené vazby uhlík-dusík, se provádí za varu v inertním rozpouštědle a poskytujej [1,7]-naftyridinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 97, které nesou pozitivní náboj. Proti-anion J'_ může být nahrazen libovolným jiným farmaceuticky upotřebitelným anionem za použití vhodné iontové výměnné pryskyřice. Analogickým způsobem lze připravit [1,8]-naftyridiny a [1,5]-naftyridiny.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit podle schématu 13, kde G3, G4, Rs, R10, X, Z, J', n a r jsou definovány výše. Acetylenický alkohol 98 lze spojit s halogenidem, mesylátem nebo tosylátem vzorce 99 za použiti báze jako je hydrid sodný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofaran. Výsledný acetylen 100 se pak nechá reagovat s alkyllithiem při nízké teplotě. Reakce s atmosférou oxidu uhličitého pak poskytne karboxylovou kyselinu 101. Ta pak reaguje s 6-amino-[1,7]-naftyridinem 102 přes mezistupeň směsného anhydridu za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 103. Alternativně lze připravit meziprodukt 106 z výchozího alkoholu 104 nejdříve reakcí s bází jako je hydrid sodný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a pak přidáním acetylenu 105, který má vhodnou odstupující skupinu. Podobným způsobem lze převést aminoalkoholy vzorce (R6)2N-(C(R6)2)r-OH reakcí s látkou 105 na sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 107. Stejným způsobem se připraví odpovídající [1,5] a [1,8]-naftyridiny.
Schéma
HO— (C(Re)2)r—ΞΞΞ-Η 98
1. THF, NaH
2. R6O—(C(R6)2)—J'
ReO—(C(R6)2)r-O-(C(Re)2)-· — H l-.TH5.-n'Bťu. 100 2· Οθ2
O
RgO—(C(R6)2)f-0-(C(R6)2)--=- {
OH
104 105
RgO—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)—H
106
107 ··· ···»· · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 111 připraví podle schématu 14, kde G3, G4, Rs a n jsou výše a aminy HN(R)2 jsou vybrány ze skupiny, kterou a 112 se definovány tvoří:
z~\
HN O V7
HN N-R6 a NH(R6)2’.
Látky 108 a 109 za varu v rozpouštědle jako je ethanol poskytnou meziprodukt 110, který může reagovat s aminem ve vroucím ethanolu za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 112. Reakce látky 110 s přebytkem alkoxidu sodného v inertním rozpouštědle nebo rozpouštědle, ze kterého je alkoxid odvozen, poskytne sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 111. Stejným způsobem se připraví odpovídající [1,5] a [1,8]-naftyridiny.
Schéma 14 • · · · · · • · ·
C2H5OH
RgONa (R)2NH
ReOH THF nebo
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 118 se připraví podle schématu 15, kde G3, G4, Rs, R3, R10, X, Z, n a r jsou definovány výše. Reakce merkaptokarboxylové kyseliny 113 s činidlem 114 poskytne sloučeninu vzorce 115. Alternativně lze sloučeninu 115 připravit merkaptanu R3SH za použití merkaptokyseliny 113, triethylaminu a 2,2'-dipyridyldisulfidu. Příprava směsného anhydridu 116 a následná kondenzace s 6-amino-[1,7]naftyridinem 117 poskytne sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Stejným způsobem se připraví odpovídající [1,5] a [1,8]-naftyridiny.
Schéma 15 • ·· «·· *« • · ·
02
H3C-S-SR3
114
HS—(CÍReJ^-COOH dúulfid ,R3SH
113
115
v
RtoO-<
Cl
THF,
N-methylmorfolin
THF, pyridin
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorců 121 až 123 se připraví podle schématu 16, kde G3, G4, R5, J', X, Z a n jsou definovány výše. Q' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo atom vodíku. Akylace látky 119 6-amino[1,7]-naftyridinem 120 probíhá za zahřívání v inertním rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid za použití báze jako je uhličitan draselný za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 121. POkud je Q' alkoxyskupina, lze esterovou skupinu hydrolyzovat na kyselinu za použití báze jako hydroxid sodný v methanolu. Podobným způsobem se za použití meziproduktů 124 a 125 připraví sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorců 122 a 123. Stejným způsobem se připraví odpovídající [1,5] a [1,8]-naftyridiny.
« · · · · · · ·
Schéma 16
122 123
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 128 lze připravit podle schématu 17, kde G3, G4, R5, X, Z a n jsou definovány výše. Reakce činidla 126 s 6-amino-[1,7]-naftyridiny 127 probíhá za přebytku organickáké báze jako je triethylamin a v přítomnosti inertního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 128.
·
Stejným způsobem se [1,8]-naftyridiny.
připraví odpovídaj ící [1-5] a
Schéma 17
S ohledem na výše uvedená schémata 1 až 17 je třeba uvést, že v případech, kdy skupiny Gx, G2, G3, G4 nebo další substituenty obsahují asymetrické atomy uhlíku, lze miziprodukty použít jako racemáty nebo jednotlivé R nebo S entantiomery - sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou pak v racemické formě nebo v R a S opticky aktivní formě. Pokud substituenty obsahují víc než jeden asymetrický atom uhlíku, mohou tvořit diasteriomery, které se oddělí technikami v této oblsati známými včetně (ale nejen) frakční krystalizace a chromatografie. V případech, kdy skupiny Gx, G2, G3, G4 nebo další substituenty obsahují primární nebo sekundární aminoskupiny, může být jejich použití nutné před prováděním chemických reakcí uvedených ve výše uvedených schématech v chráněné formě. Vhodné chránící skupiny zahrnují (ale nejen) t-butoxykarbonylovou skupinu (BOC) a benzyloxykarbonylovou skupinu (CBZ). BOC chránící skupinu lze z konečných produktů odstranit reakcí s kyselinou jako je trifluoroctová kyselina, CBZ chránící skupinu lze odstranit
..... ..... ·· katalytickou hydrogenací. POkud skupiny Glf G2, G3, G4 nebo další substituenty obsahují hydroxylové skupiny, může být nutné tyto hydroxylové skupiny před prováděním chemických reakcí uvedených ve výše uvedených schématech použít v chráněné formě. Vhodné chránící skupiny zahrnují (ale nejen) t-butyldimethylsilylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. První dvě chránící skupiny lze z konečných produktů odstranit reakcí s kyselinou jako je octová kyselina, fluorovodíková kyselina nebo chlorvodíková kyselina, benzylovou chránící skupinu lze odstranit katalytickou hydrogenací.
Při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou vhodné některé modifikace funkčních skupiny, které lze aplikovat na různé 3-kyanonaftyridinové meziprodukty i finální sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tyto modifikace se týkají substituentů Gx, G2, G3 nebo G4, které se vyskytují na 3-kyanonaftyridinech uvedených ve schématech výše. Některé modifikace funkčních skupin jsou uvedeny v následujícím textu.
Pokud je jedna nebo několik ze skupin G1Z G2, G3 nebo G4 nitroskupina, lze ji převést na odpovídající aminoskupinu redukcí za použití redukčního činidla jako je železo v octové kyselině nebo katalytickou hydrogenací. Pokud je jedna nebo několik ze skupin Glř Gz G3 nebo G4 aminoskupina, může být převedena na odpovídající díalkyaminoskupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku alkylací s alespoň dvěma ekvivalenty alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo reduktivní alkylací za použití aldehydu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku a redukčního činidla jako je sodný kyanoborohydrid. POkud je jedna nebo několik skupin Gx, G2, G3 nebo G4 methoxyskupina, lze ji převést n aodpovídající hydroxyskupinu reakcí s demethylačním činidlem jako je bromid boritý v inertním rozpouštědle nebo zahříváním s pyridiniumchloridem s nebo bez rozpouštědla. Pokud je jedna nebo několik skupin Gx, G2, G3 nebo G4 aminoskupina, lze ji převést odpovídající alkylsulfonamidoskupinu, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkynylsulfonamidoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku reakcí s alkylsulfonylchloridem, alkenylsulfonylchloridem nebo alkynylsulfonylchloridem v inertním rozpouštědle za použití bázického katalyzátoru jako je triethylamin nebo pyridin. Pokud je jedna nebo několik skupin Gx, G2, G3 nebo G4 aminoskupina lze ji převést na odpovídající alkyaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkylací jedním ekvivalentem alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo reduktivní alkylací za použití aldehydu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku a redukčního činidla jako je natriumkyanoborohydrid v protickém rozpouštědle jako je voda nebo alkohol nebo jejich směsi. POkud jejedna nebo několik skupin Gx, G2, G3 nebo G4 hydroxyskupina, lze ji převést na odpovídající alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku reakcí s vhodným chloridem karboxylové kyseliny, anhydridem nebo směsným anhydridem v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru. POkud jejedna nebo několik skupin Glz G2, G3 nebo G4 hydroxyskupina, lze ji převést na odpovídající alkenoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku reakcí s vhodným chloridem karboxylové kyseliny, anhydridem nebo směsným anhydridem v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo a triethylaminu jako katalyzátoru. POkud je jedna nebo několik ze skupin Glř G2, G3 nebo G4 hydroxyskupina, lze ji převést na odpovídající alkynoyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku reakcí s vhodným chloridem karboxylové kyseliny, anhydridem nebo směsným anhydridem v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru. Pokud je jedna nebo několik ze skupin Glř G2, G3 nebo G4 karboxylová skupina nebo karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, lze ji převést na odpovídající hydroxymethylovou skupinu redukcí vhodným redukčním činidlem jako je boran, lithiumborohydrid nebo lithiumaluminumhydrid v inertním rozpouštědle; hydroxymethylovou skupinu lze pak převést na odpovídající halogenmethýlovou skupinu reakcí v inertním rozpouštědle s halogenačním činidlem jako je bromid fosforitý za získání a brommethylové skupiny, nebo s chloridem fosforečným za získání chlormethylové skupiny. Hydroxymethylovou skupinu lze acylovat vhodným chloridem kyseliny, anhydridem nebo směsným anhydridem v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo a trialkylamin jako katalyzátoru za získání sloučeniny podle předkládaného vynálezu s odpovídající alkanoyloxymethýlovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethýlovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynoyloxymethýlovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Pokudje jedna nebo několik ze skupin Gx, G2, G3 nebo G4 halogenmethylová skupina skupina, lze ji převést na alkoxymethýlovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku náhradou atomu halogenu náhradou atomu halogenu reakcí s alkoxidem sodným v inertním rozpouštědle. POkud je jedna nebo několik ze skupin Gx, G2, G3 nebo G4 halogenmethylová skupina, lze ji převést na aminomethýlovou skupinu, N-alkylaminomethylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylaminomethylovou skupinu obsahující 3 až 14 atomů uhlíku náhradou atomu halogenu reakcí s amoniakem, primárním nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
Kromě zde popsaných metod a příkladů níže, popisuje způsoby vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu mezinárodní patentová přihláška WO-9843960. Navíc jsou zde některé patentové přihlášky, které popisují přípravu některých
chinazolinů - řada zde uvedených syntetických metod je vhodná pro přípravu substituovaných 3-kyano-[1,7], [1,5] a [1,8] naftyridinů podle předkládaného vynálezu. Chemické postupy, které lze použít pro přípravu naftyridinových meziproduktů použitých v tomto vynálezu, kde G1Z G2, G3 nebo G4 jsou alkoxyalkylaminoskupiny, jsou popsané v přihlášce WO-9633981. Pro přípravu 3-kyanonaftyridinových meziproduktů použitých v tomto vynálezu, kde Gx, G3, G2, nebo G4 jsou aminoalkylalkoxyskupiny, lze použít chemické postupy popsané v přihlášce WO-9633980. Pro přípravu naftyridinových meziproduktů použitých v tomto vynálezu, kde G1Z G3, G2, nebo G4 jsou alkoxyalkylaminoskupiny, lze použít chemické postupy popsané v přihlášce WO-9633979. Pro přípravu naftyridinových meziproduktů použitých v tomto vynálezu, kde Gx, G3, G2, nebo G4 jsou aminoalkylaminoskupiny, lze použít chemické postupy popsané v přihlášce WO-9633978. Pro přípravu naftyridinových meziproduktů použitých v tomto vynálezu, kde G1Z G3, G2, nebo G4 jsou aminoalkylalkoxyskupiny, lze použít chemické postupy popsané v přihlášce WO-9633977. Přestože výše uvedené patentové přihlášky popisují sloučeniny, kde jsou uvedené funkční skupiny v poloze 6 chinazolinů, lze použít stejné postupy pro zavedení stejných skupin do poloh obsazených substituenty G1Z G3, G2 a G4 naftyridinových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly hodnoceny v několika standardních farmakologických testech, které ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají silnou aktivitu jako inhibitory proteinových tyrosinových kináz a jsou antiproliferativními činidly. Na základě aktivity dokázané standardními farmakologickými testy jsou proto sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné jako
antineoplazmatická činidla. Dále jsou uvedeny použité testy a získané výsledky.
Biologické testování
Inhibice kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru za použití rekombinovaného enzymu
Reprezentativní testované sloučeniny se hodnotí na svou schopnost inhíbovat fosforylaci zbytku tyrosinu peptidového substrátu katalyzovanou kinázou receptoru epidermálního růstového faktoru. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzym použitý v tomto testu je His-opetřená cytoplasmická doména EGFR. Rekombinantní baculovirus (vHcEGFR52) se připraví tak, že obsahuje EGFR CDNA kódující aminokyseliny 645 - 1186 předcházené sekvencí Met-Ala-(His)s. Buňky Sf9 se ve lOOmm deskách infikují při moi 10 pfu/buňka a buňky se zpracují 48 hodin po infekci. Cytoplasmický extrakt se připraví za použití 1% Triton X-190 a nanese se na kolonu Ni-NTA. Po promytí kolony 20 mM imidazolem, se vymývá HCEGFR pomocí 250 mM imidazolu (v pufru 50 mM Na2HPO4, pH 8,0, 300 mM NaCl) . Získané frakce se dialyzují proti 10 mM BEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% glycerol, ^g/ml antipain a leupeptin a 0,1 mM Pefabloc SC. Protein se zmrazí ve směsi suchý led/methanol a skladuje se při teplotě -70 °C.
Testované sloučeniny se připraví ve formě 10 mg/ml zásobních roztoků ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Před pokusem se zásobní roztoky zředí na 500 μΜ pomocí 100% DMSO a pak se sériově ředí na požadované koncentrace HEPES pufrem (30 mM HEPES pH 7,4).
Za účelem enzymatické reakce se 10 μΐ každého inhibitoru (s různými koncentracemi) přidá do každé jamky 96-jamkové desky. K této směsi se přidají 3 μΐ enzymu (1:10 zředění v 10 mM HEPES, pH 7,4 pro konečnou koncentraci 1:12 0) . Směs se nechá stát 10 minut na ledu a následuje přidání 5 μΐ peptidu (konečná koncentrace 80 μΜ) , 10 μΐ 4X pufru (tabulka A), 0,25 μΐ 33P-ATP a 12 μΐ vody. Reakce se nechá probíhat 90 minut při teplotě místnosti a pak následuje tečkování celého objemu na nastříhaný filtrační papír P81. Kolečka filtračního papíru se promyjí dvakrát 0,5% kyselinou fosforečnou a měří se radioaktivita (za použití kapalinového scintilačního počítadla).
Tabulka A
Činidlo_Konečná_100 Rxns
1M HEPES (pH 7.4) | 12.5 mM | 50 uL |
lOmMN^VO, | 50 uM | 20 uL |
lMMnQ | 10 mM | 40 uL |
ImMATT | 20 uM | 80 uL |
“P-ATP | 2.5uCi | 25 uL |
Údaje o inhibici reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny níže v tabulce 1. Hodnota IC50 je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro snížení celkového množství fosforylováného substrátu o 50 %. Inhibice (%) testovanou sloučeninou se stanoví pro alespoň tři různé koncentrace a hodnota IC50 se získá z křivky dávka/odpověď. Inhibice (%) se vypočte podle následujícího vzorce:
inhibice (%) = 100 - [CPM(léčivo)/CPM(kontrolní pokus)] x 100 kde CPM (léčivo) je v jednotkách počtu za minutu a je to počet vyjadřující množství radioizotopově značeného ΑΤΡ (γ-33Ρ) zavedeného do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v přítomnosti testované sloučeniny podle měření kapalinovým scintilačním počítadlem. Hodnota CPM(kontrolní pokus) je v jednotkách počtu za minutu a je to číslo vyjadřující množství radioizotopově značeného ATP (γ-33Ρ) zavedeného do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti za absence testované sloučeniny podle měření kapalinovým scintilačním počítadlem. Hodnoty CPM jsou korigovány na pozadí způsobené ATP za absence enzymatické reakce. Pokud bylo možné stanovit hodnotu IC50, je uvedena v tabulce 1, jinak je v tabulce 1 uvedena inhibice (%) při koncentraci testované sloučeniny 0,5 μΜ.
Tabulka 1
Inhibice kinázy EGF-R (rekombínantní enzym)
Příkl. | IC50 (μΜ) | Inhibice (%) při 0,5 μΜ |
21 | 0,003 | |
22 | 0,05 | |
23 | 0,007 | |
24 | 0,1 | |
25 | 0,1 | |
27 | >0,1 | |
30 | 0,8 | 47 |
35 | >10 | 9 |
43 | 1 | 37,1 |
Příkl. | IC50 (μΜ) | Inhibice (%) při 0,5 μΜ |
44 | 1 | 25,4 |
57 | 0,008 | |
58 | >0,1 | |
59 | 0,0007 | |
61 | 0,02 | |
62 | 0,005 | 97,4 |
63 | 1 | |
64 | 0,006 | |
74 | 1 | 31,3 |
Inhibice kinázy epitelových buněk (ECK)
V tomto standardním postupu farmakologického testu se nejdřív immobilizuje biotinylovaný peptidový substrát na neutravídinem potaženou mikrotitrační desku. Do jamek obsahujících immobilizovaný substrát se pak přidá testovaná látka, kináza epitelových buněk (ECK) , Mg++, vanadát sodný (inhibitor proteinové tyrosinové fosfatázy) a vhodný pufr udržující pH n ··· ·· ··· · · ·· · ahodnotě 7,2. Pak se provede zahájení fosforylace přidáním ATP. Po inkubaci se testovací deska promyje vhodným pufrem, který nevymyje fosforylovaný peptid, který se vystaví působení (HRP)-konjugované anti-fosfotyrosinové monoklonální protilátky křenové peroxidázy. Protilátkou ošetřené desky se opět promyjí a stanoví se HRP aktivita jednotlivých jamek podle míry fosforylace substrátu. Tento neradioaktivní postup se použije pro stanovení aktivity inhibitorů ECK tyrosinové kinázy, přičemž hodnota ICS0 je koncentrace látky, která inhibuje fosforylaci substrátu na 50 %. Tabulka 2 uvádí výsledky získané pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Několik hodnot u jedné sloučeniny znamená, že byla testována několikrát.
Tabulka 2
Inhibice kinázy epitelových buněk (Eck)
Příklad IC5O (μΜ)
24 | <0,04 |
24 | 0,03 |
43 | >2,3 |
44 | >2,1 |
66 | >3,3 |
69 | >3,1 |
77 | >2,4 |
Inhibice receptoru s vloženou doménou kinázy (KDR; katalytická doména receptoru VEGF)
V tomto standardním postupu farmakologického testu se smíchá KDR protein (v přítomnosti nebo z absence inhibující sloučeniny) s peptidovým substrát, který se má fosforylovat (kopolymer glutamové kyseliny a tyrosinu, E:Y = 4:1), a dalšími kofaktory jako je Mg++ a vanadát sodný (inhibitor proteinové tyrosinové fosfatázy) ve vhodném pufru udržujícím pH na hodnotě 7,2. Pak se fosforylace zahájí přidáním ATP a radioaktivního značkovače (P32 nebo P33 značený ATP) . Po inkubaci se stanoví množství radioaktivního fosfátu spojeného s nerozpustnou (v kyselině) frakcí testovací směsi jako míra fosforylace substrátu. Tento radíoaktive postup se použije pro stanovení aktivity inhibitorů KDR tyrosinové kinázy, kde hodnota IC50 je koncentrace látky, která inhibuje fosforylaci substrátu na 50 %. SLoučenina 66 například inhibuje KDR s IC50 hodnotou 33,9 gg/ml.
Test mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK)
Pro hodnocení inhibitorů MAP (mitogenem aktivované proteinové) kinázy se použije standardní farmakologický testovací postup pro dvě spojené složky, který měří fosforylaci serinového/ threoninového zbytku v v příslušné sekvenci substrátu za přítomnosti a absence testovaného inhibitoru.
Pro aktivaci rekombinantního lidského ERK2 (MAPK) se nejdřív použije rekombinantní lidský MEK 1 (MAPKK) a aktivovaný MAPK (ERK) se inkubuje se substrátem (MBP peptid nebo nebo MYC peptid) v přítomnosti ATP, Mg2+ a radioizotopem 33P značenou ATP. Fosforylovaný peptid se zachytí na P 81 fosfocelulosovém filtru (papírový filtr nebo vložený do v mikrotitrační desky), promyje a měří scintilačními metodami.
Peptidové substráty použité v tomto testu jsou MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR) nebo syntetický Myc substrát, (KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA) . Použité rekombinantní enzymy se připraví jako GST fúzní proteiny lidského ERK 2 a lidského
MEK 1. Vzorky inhibitoru se připraví jako 10X zásobní roztoky v 10% dimethylsulfoxidu a příslušný alikvot se použije pro dodávku buď 10 μ9/πι1 pro jednobodovou monitorovací dávku nebo 100, 10, 1, a 0,1 μΜ konečnou koncentraci pro křivku dávka/odpověď. Konečné koncentrace dimethylsulfoxidu byly < 1 %.
Reakce se pak provádí podle dále popsaného postupu v 10 mM Tris kinázovém pufru, pH 7,4 v reakčním objemu 50 μΐ. Do zkumavky se předloží příslušná objem kinázového pufru a vzorek inhibitoru. Pak se přidá příslušný zřeďovací objem enzymu za získání 2 až 5 μρ rekombinantního MAPK (Erk). Inhibitor se inkubuje s MAPK (Erk) 30 minut při teplotě 0 °C. Pak se přidá rekombinantní Mek (MAPKK; 0,5-2,5 μ9) nebo plně aktivovaný Mek (0,05-0,1 jednotky) za aktivace Erk a inkubuje se 30 minut při teplotě 30 °C. Pak se přidá substrát a gama 33P ATP za získání konečné koncentrace 0,5-1 mM MBPP nebo 250-500 μΜ Myc; 0,2-0,5 uCi gama 33P ATP/zkumavka; konečná koncentrace 50 μΜ ATP. Vzorky se inkubují 30 miut při teplotě 30 °C a reakce se zastaví přidáním 25 μΐ ledově chladné 10% TCA. Po vychlezení vzorků ledem po dobu 30 minut, se 20μ1 vzorky převedou na P81 fosfocelulosový filtrační papír nebo příslušný MPT s P81 filtrem. Filtrační papíry nebo MTP se promyjí dvakrát velkým objemem 1% octové kyseliny a pak dvakrát vodou. Filtry nebo MTP se krátce vysuší vzduchem, pak se přidá scintilant a vzorky se měří scintilačním počítadlem nastaveným na měření izotopu 33P. Změří se i vzorky obsahující pozitivní kontrolní vzorek (aktivovaný enzym a substrát); kontrolní vzorek bez enzymu; kontrolní vzorek bez substrát; vzorky s různými koncentracemi inhibitoru a vzorky s referenčními inhibitory (jiné aktivní sloučeniny nebo nespecifické inhibitory jako je staurosporin nebo K252 B).
• «
Zdrojová data se získají jako cpm. U násobných vzorků se vypočte průměr a provede se korekce na pozadí. Střední cpm hodnoty se vynesou do tabulky po skupinách inhibice (%) se vypočte jako (korigovaná hodnota cpm kontrolního vzorku korigovaná hodnota cpm/kontrolní vzorek) X 100 = inhibice (%) . Pokud se testuje několik koncentrací inhibitoru, stanoví se graficky hodnota IC50 (koncentrace, která poskytne 50% inhibici) z křivky dávka/odpověď pro % inhibice nebo pomocí vhodného počítačového programu. Výsledky získané pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 3, kde je u některých sloučenin uvedeno několik hodnot - to znamená, že sloučeniny byly měřeny více než j ednou.
Tabulka 3
Inhibice mitogenem aktivované proteinové kinázy (Mek-Erk)
Příklad | IC50 (μΜ) | Příklad | IC50 (μΜ) |
21 | >T00 | ||
21 | 10 | 27 | >100 |
21 | >50 | 27 | >100 |
22 | >100 | 28 | 6 |
22 | >100 | 30 | 50 |
23 | >100 | 35 | >100 |
23 | 100 | 37 | >100 |
24 | >100 | 43 | >100 |
24 | >100 | 44 | >100 |
25 | >100 | 49 | 25 |
25 | 8 | 49 | 25 |
25 | 50 | 57 | >100 |
26 | >100 | 58 | >100 |
Inhibice růstu rakovinných buněk měřená počtem buněk
Lidské nádorové buňky se nanesou na 96-jamkovou desku (250 μΐ/jamka, 1-6 x 104 buněk/ml) v RPMI 164 0 mediu obsahujícím 5 % FBS (fetální telecí sérum). Po 24 hodinách od nanesení se přidá testovaná sloučenina v pěti různých koncentracích (0,01 až 100 mg/ml) nebo při nižší koncentraci u účinnějších sloučenin. Po 48 hodin působení testované sloučeniny se buňky zafixují trichloroctovou kyselinou a přidá se Sulforhodamin B. Po promytí trichloroctovou kyselinou se navázané barvivo solubilizuje v 10 mM Tris báze a změří se optická hustota za použití čtečky desky. Za podmínek testu je odpovídá optická hustota počtu buněk v jamce. Z měření se stanoví hodnota ICS0 (koncentrace působící 50% inhibici buněčného růstu) z křivky inhibice růstu. Postup je podrobně popsán v práci Philip Skehan a další, J. Natk. Canc. Inst. 82, 1107-1112 (1990). Získané hodnoty uvádí tabulka 4. Informace o některých buněčných kmenech použitých v tomto testu jsou dostupné z publikace American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridamas, 1994 Reference Guide, 8. vydání. Buněčný kmen Her2Neu cel je 3T3 kmen, který byl transfekován kinázou Her2 receptoru.
Tabulka 4
Inhibice růstu rakovin, buněk měřená počtem buněk (IC50 ng/ml)
Ex. | MDA435 | A431 | SKBR3 | A2780S | A2780DDP | SW620 | LOX | MCF7 | 222 |
30 | >5 | 2.761 | 4.826 | 1.771 | 4.002 | >5 | |||
57 | >5 | 3.918 | >5 | 323 | >5 | >5 | |||
58 | 2.4 | 0.4 | 2.9 | 1.0 | 1.8 | 4.1 | |||
59 | >5 | 0.4 | 4.1 | 32 | 3.1 | >5 | |||
61 | 0.88 | 023 | 0.12 | 0.06 | 0.13 | 0.17 | 0.07 | 0.40 | |
62 | 0373 | ||||||||
62 | 0.4635 | 0.08798 0.03565 | 0356 | 02716 | |||||
63 | 49 | 03 | 0.4 | 03 | 0.8 | 41 | 57 | ||
64 | 0.98 | OJI | 0.74 | 0.43 | 3.60 | 3.87 | |||
64 | 3.942 | 0.209 | 1.876 | 2263 | 2246 | 4.621 | |||
65 | 47 | 59 | 41 | 31 | 52 | 42 | 56 | ||
74 | >5 | 2228 | 4.633 | >5 | 4.479 | ||||
85 | 4.203 | 3.056 | 3391 | 2244 | 2.969 | 4.724 | |||
Z výsledků z | iskaných pro | reprezentativní | sloučeniny |
předkládaného vynálezu vyplývá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antineoplazmatická činidla, která jsou vhodná pro léčení, inhibici růstu nebo hubení neoplazmatu.
«
Zejména jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení inhibici růstu nebo hubení neoplazmatu (který provádí expresi EGFR) jako je prsní, ledvinné, měchýřové, ústní, hrtanové, esofagické, žaludeční, střevní, vaječníkové nebo plicní neoplazma. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné vhodné pro léčení inhibici růstu nebo hubení neoplazmatu prsu, které exprimuje receptorový protein produkovaný erbB2 (Her2) onkogenem. Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení nebo inhibici polycystické ledvinové choroby a střevních polypů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze pro podávání formulovat čisté nebo spojené s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči - například rozpouštědly, ředidly apod. - a lze je podávat perorálně ve formě jako jsou tablety, kapsule, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například od 0,05 do 5 % suspendujícího činidla, sirupy obsahující například od 10 do 50 % cukru a roztoky obsahující například od 20 do 50 % ethanolu apod.; nebo parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,05 do 5 % suspendujícího činidla v isotonickém médiu. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například od 0,05 do 90 % aktivní složky v kombinaci s nosičem, častěji 5 % až 60 % hmotnostních.
Účinné dávkování aktivní složky závisí na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného stavu. Ale obecně se uspokojivé výsledky dosahují, pokud se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají v denní dávce od 0,5 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a popřípadě se rozdělí do 2 až 4 dávek za den nebo se podávají ve formě s dlouhodobým uvolňováním. Pro největší savce je celková denní dávka od 1 do t ** 9b · · · · · • 9 9 9 9
9 * · · ·«'·»* ·· *
0 0 mg, výhodně od 2 do 500 mg. Dávkovači formy vhodné pro vnitřní použití obsahují od 0,5 do 1000 mg aktivní sloučeniny v naznačené směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Tento rozsah dávkování lze upravit pro dosažení optimálního terapeutického účinku. Například lze během dne podávat několik rozdělených dávek nebo lze dávku proporčně snížit podle požadavků dané terapeutické situace.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat perorálně i intravenozně nebo do svalu nebo podkožně. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, sacharosu a kaolin, kaaplné nosiče zahrnují sterilní vodu, polyethylenglykoly, neionogenní povrchově aktivní látky a jedle oleje jako kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej, které jsou vhodné vzhledem k povaze aktivní složky a požadované formě podávání. Dále lze výhodně použít přísady obvyklé při přípravě farmaceutických prostředků jako jsou příchuti, barviva, konzervační látky a antioxidant, například vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA.
Výhodné farmaceutické prostředky z pohledu snadné přípravy a podávání jsou pevné prostředky, zejména tablety a kapsule plněné pevnou látkou nebo kapalinou. Výhodné je perorální podávání sloučenin.
V některých případech může být žádoucí podávat sloučeniny přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin jako volných bází nebo farmakologicky upotřebitelných solí lze připravit ve vodě výhodně smíchané s povrchově aktivní látkou jako je hydroxypropyl71 celulosa. Také lze připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v oleji. Za běžných podmínek skladováni a použiti tyto přípravky obsahují konzervační látky jako ochranu před růstem mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekce zahrnují roztoky nebo disperze ve sterilované vodě a sterilní prášky pro bezprostřední přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být podávači formy sterilní a musí být tekuté tak, aby snadno procházely stříkačkou. Dále musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být konzervovány proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium zahrnující například vodu, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich směsi a rostlinné oleje.
Při léčení rakoviny lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat v kombinaci s dalšími protinádorovými látkami nebo současně s ozařováním. Tyto další látky nebo ozařování lze aplikovat současné nebo v jiném čase než sloučeniny podle Toto spojené léčení může působit zvýšené účinnosti. Například lze předkládaného vynálezu, synergicky a vést ke sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít v kombinaci s mitotickými inhibitory jako je taxol nebo vinblastin, alkylačními činidly jako je cisplatina nebo cyklofosamid, antimetabolity jako je 5-fluoruracil nebo hydroxymočovina, DNA interkalátory jako je adriamycin nebo bleomycin, inhibitory topoisomerasy jako je etoposid nebo camptothecin, antiangiogenickými činidly jako je angiostatin a antiestrogeny jako je tamoxifen.
Příklady provedení vynálezu
Následující reprezentativní příklady ukazují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklad 1
4-Chlor-but-2-ynová kyselina
Ve 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 2 ml propargylchloridu (26,84 mmol) v atmosféře dusíku a směs se ochladí se na teplotu -78 °C. Po přidání n-butyllithia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5M roztok v n-hexanu) se směs míchá 15 minut a pak se do směsi 2 hodiny zavádí suchý suchý oxid uhličitý při teplotě -78 °C. Reakční roztok se filtruje a neutralizuje 3,5 ml 10% kyseliny sírové. Po odpaření se zbytek extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření suchého etherového roztoku se získá 0,957g (60 %) produktu ve formě oleje: ESMS m/z 116,6 (M-H+) .
Příklad 2
4-Dimethylamino-but-2-ynová kyselina
K l-dimethylamino-2-propynu (20 g, 240 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku pomalu přidá n-butyllithium v hexanu (96 ml, 2,5M roztok v n-hexanu). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak se do směsi přes noc zavádí suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se nalije do vody a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získáni surové kyseliny. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustné soli se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 15,6 g 4-dimethylamino-but2-ynové kyseliny: hmotostní spektrum (m/e):M-H 126.
Příklad 3
Bis - (2-methoxy-ethyl) -prop-2-ynyl-amin
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) se přidá po kapkách do směsi bis(2-methoxyethyl)aminu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu česného (49 g, 150 mmol) v 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Anorganickáké soli se pak odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se pak odpaří za získání 20 g bis-(2-methoxyethyl)-prop-2-ynylaminu: hmotostní spektrum (m/e): M+H 172.
Příklad 4
4-[Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-but-2-ynová kyselina n-Butyllithium v hexanu (42 ml, 2,5M roztok v n-hexanu) se pomalu přidá k bis-(2-methoxyethyl)-prop-2-ynyl-aminu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 ° a pak se přes noc do směsi zavádí suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se nalije do vody a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustné soli se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 18 g 4 -[bis-(2-methoxyethyl )-amino]-but-2-ynové kyseliny: hmotostní spektrum (m/e):M-H 214.
Příklad 5 l-Methyl-4-prop-2-ynylpiperazin
Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) se přidá po kapkách ke směsi 1-methylpiperazinu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu česného (65 g, 200 mmol) v 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se pak odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se pak odpaří za získání 7,5 g l-methyl-4-prop-2-ynylpiperazinu: hmotostní spektrum (m/e): M+H 139.
Příklad 6
4- (4-Methylpiperazin-l-yl)-but-2-ynová kyselina n-Butyllithium v hexanu (17,2 ml, 2,5M roztok v n-hexanu) se pomalu přidá k l-methyl-4-prop-2-ynylpiperazinu (6,0 g, 43,5 mmol) v 40 ml tetrahydrof uranu v atmosféře dusíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak se přes noc do směsi zavádí suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se nalije do vody a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustné soli se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 7 g 4-(4-methylpiperazin1-yl)-but-2-ynové kyseliny: hmotostní spektrum (m/e):M-H 181.
Příklad 7 (2 -Methoxyethyl) -me thylprop-2 -ynyl -amin
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) se přidá po kapkách ke směsi N-(2-methoxyethyl)methylaminu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu česného (73 g, 225 mmol) v 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se pak odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se pak odpaří za získání 14 g (2-methoxyethyl)-methylprop-2-ynyl-aminu:
hmotostní spektrum (m/e): M+H 127.
Příklad 8
- [ (2-Methoxyethyl)-methylamino]-but-2-ynová kyselina n-Butyllithium v hexanu (37,8 ml, 2,5M roztok v n-hexanu) se pomalu přidá k roztoku (2-methoxyethyl)-methylprop-2-ynylaminu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak se do reakční směsi přes noc zavádí suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se nalije do vody a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustné soli se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 15 g 4-[(2-methoxyethyl)-methylamino]-but-2-ynové kyseliny: hmotostní spektrum (m/e): M-H 170.
Příklad 9
Allylmethyl -prop-2 -ynylamin
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) se přidá po kapkách ke směsi isopropylmethylaminu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu česného (90 g, 2 81 mmol) v 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se pak odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se pak odpaří za získání 4,6 g allylmethylprop-2-ynyl-aminu: hmotostní spektrum (n/e): M+H
110.
Příklad 10
- (Allylmethylamino) -but-2-ynová kyselina n-Butyllithium v hexanu (16,4 ml, 2,5M roztok v n-hexanu) se pomalu přidá k allylmethylprop-2-ynylaminu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak se přes noc do směsi zavádí suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se nalije do vody a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustné soli se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 4,1 g 4-(allylmethylamino) -but -2 -ynové kyseliny: hmotostní spektrum (m/e): M-H 152.
Příklad 11
4-Methoxymethoxybut-2-ynová kyselina
K suspenzi 8,2 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji v 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání v atmosféře dusíku přidá po kapkách 10 g propargylalkoholu během 15 minut. Směs se míchá dalších 30 minut. K míchané směsi se při 0 °C přidá 15,8 g chlormethylmethyletheru. Míchání se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se destiluje (35-38 °C, 4 mm rtuťového sloupce) za získání 8,5 g kapaliny. Destilát se rozpustí v 200 ml etheru. Roztok se míchá v atmosféře dusíku a ochladí na teplotu -78 °C a během 15 minut sepřidá 34,1 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Míchání pokračuje další 1,5 hodiny. Do reakční směsi se zavádí suchý oxid uhličitý a reakční směs se vytemperuje z -78 °C na teplotu místnosti. Směs se míchá v atmosféře oxidu uhličitého přes noc. Směs se nalije do směsi 14 ml chlorvodíkové kyseliny a 24 ml vody. Organická vrstva se
• · · · · · ··· ·· ·· ··· oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší 1 hodinu při 100 °C a tlaku 4 mm sloupce rtuti za získání 10,4 g 4-methoxymethoxybut-2-ynové kyseliny.
Příklad 12
4-Bromkrotonová kyselina
Za použití postupu podle práce Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930) se 11,76 ml (17,9 g; 0,1 mol) methyl - 4-bromkrotonátu v 32 ml ethanolu a 93 ml vody se ochladí na teplotu -11 °C. Reakčni směs se intenzívně míchá a po částech se přidá 15,77 g (0,05 mol) jemně rozetřeného hydroxidu barnatého během jedné hodiny. Chlazení a intenzívní míchání pokračuje 16 hodin. Reakčni směs se pak extrahuje 100 ml etheru. K vodné vrstvě se přidá 2,67 ml (4,91 g; 0,05 mol) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se extrahuje třikrát 100 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyji 50 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem sodným. Roztok se odpaří za získání oleje. Tento olej se rozpustí ve 400 ml vroucího heptanu za získání medu. Heptanový roztok se oddělí a odpaří na objem 50 ml. Ochlazení poskytne 3,46 g produktu.
Příklad 13
4-(2-Methoxyethoxy)-but-2-ynová kyselina
K suspenzi 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá po kapkách během 15 minut 10 g (131,4 mmol) 2-methoxyethanolu. Po 1 hodině se po kapkách přidá 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargylbromidu. Směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti, směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se destiluje (48-51 °C, 4 mm sloupce rtuti) za získání 11,4 g bezbarvé kapaliny. Tato se rozpustí v 250 ml etheru a ochladí za míchání v atmosféře dusíku na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku se po kapkách během 15 minut přidá 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 1,5 hodině do směsi zavádí suchý oxid uhličitý a směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti. Směs se ponechá v atmosféře oxidu uhličitého přes noc. Ke směsi se pak přidá 100 ml 3N chlorvodíkové kyseliny a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší ve vakuu za získání 11,4 g sloučeniny uvedené v názvu: hmotostní spektrum (elektrosprej m/e, negativní mód): M-H 156,8.
Příklad 14
4- (Methoxymethoxy)-but-2-ynová kyselina
K suspenzi 8,2 g (2 05 mmol) 60% hydridu sodného ve 271 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C za míchání 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po 30 minutách se přidá 15,8 g (196,2 mmol) chlormethylmethyletheru. Směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti, pak se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se destiluje (35-38 °C, 4 mm sloupce rtuti) za získání 8,54 g bezbarvé kapaliny. Ta se rozpustí v 200 ml etheru a ochladí na -78 °C za míchání v atmosféře dusíku. K tomuto roztoku se po kapkách během 15 minut přidá 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. Po 1,5 hodině se do směsi zavádí suchý oxid uhličitý a směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti. Směs se ponechá v atnosféře oxidu uhličitého přes noc. Ke směsi se pak přidá 14 ml chlorvodíkové kyseliny ve 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suší ve vakuu za získání 10,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě kapaliny.
Příklad 15
4- ((2S) -2-methoxmethylpyrrolidin-1-yl)butynová kyselina.
K roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-methoxymethyl-1-prop2-ynylpyrrolidinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá během 10 minut roztok n-butyllithia v hexanu (35,9 mmol). Směs se při této teplotě míchá 1 hodinu a pak se do směsi zavádí oxid uhličitý a zároveň se pomalu vytemperuje na 25 °C. Směs se míchá přes noc, pak se přidá 100 ml vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se odloží. PH směsi se upraví na 7 pomocí 20% kyseliny sírové a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v methanolu a filtruje. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 7,06 g 4-((2S)-2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butynové kyseliny ve formě hnědé pěny: hmotostní spektrum (elektrosprej m/e) : M+H 198,0.
Příklad 16 (2S) - 2 -Methoxymethyl -1 -prop-2 -ynylpyrrolidin
Směs 4,82 g (41,9 mmol) S-2 -(methoxymethyl)pyrrolidinu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu česného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu se v 80 ml acetonu míchá přes noc při 25 °C. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se zředí malým množstvím vody a nasyceného NaHCO3 a extrahuje se etherem. Extrakt se odbarví aktivním uhlím, vysuší a odpaří za získání 5,93 g (2S)-2-methoxymethyl-1-prop-2-ynylpyrrolidinu ve formě žlutooranžového oleje: hmotostní spektrum (elektrosprej m/e): M+H 153,8.
• · ·
Příklad 17
4-(1,4-Dioxa- 8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynová kyselina
K roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynu ve 185 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá po kapkách n-butyllithium v hexanu (55,8 mmol) .Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se zavádí oxidu uhličitý a směs se pomalu vytemperuje na 25 °C. Po míchání přes noc se reakční směs zředí 150 ml vody, extrahuje se ethylacetátem a extrakty se odloží. PH roztoku se upraví na 6 pomocí 2M kyseliny sírové a roztok se odpaří. Zbytek se suspenduje v methanolu a filtruje. Filtrát se odpaří a vysuší ve vakuu za získání 4,5 g 4 -(1,4-dixa-8-azaspiro[4,5] dec-8-yl)but-2-ynové kyseliny ve formě hnědé amorfní pevné látky: hmotostní spektrum elektrosprej m/e): M+H 225,8.
Příklad 18
3- (1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn
Směs 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu, 22,8 g (69,9 nunol) uhličitanu česného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu se ve 165 ml acetonu míchá přes noc při 25 °C. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá malé množství vody a nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahuje se etherem. Etherové extrakty se odbarví aktivním uhlím, vysuší a odpaří za získání 10,8 g 3-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynu ve formě žlutooranžového oleje: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 181,8.
Příklad 19
2-(2-Chlor-5-nitropyridin-3-karbonyl)-3-dimethylaminoakrylonitril
Roztok 10,6 g (52,5 mmol) 3-karboxy-2-chlor-5-nitropyridinu (J. Med. Chem. 1895, 1992) a 8,86 g (69,8 mmol) oxalylchloridu se míchá ve 200 ml methylenchloridu. Přidá se 0,2 ml N,N-dimethylformamidu a směs se míchá 5,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný chlorid kyseliny se použije bez dalšího čištění. Chlorid kyseliny se rozpustí ve 163 ml methylenchloridu obsahujícího 5,55 g (55,5 mmol) 3-dimethylaminoakrylonitrilu a 7,46 g (57,7 mmol) diisopropylethylaminu. Roztok se 16 hodin zahřívá k varu v atmosféře dusíku. Směs se zředí chloroformem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a nanese na kolonu silikagelu. Produkt se vymyje směsí chloroformu a etheru. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozmíchá ve směsi ethylacetát-hexan 1:1 přičemž směs krystalizuje. Pevná látka se oddělí za získání 8,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky: hmotostní spektrum (chemická ionizace, m/e): M+H 281.
Příklad 19
6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karbon!trii
Roztok obsahující 22,4 g (79,8 mmol) 2 -(2-chlor-5-nitropyridin3-karbonyl)-3-dimethylaminoakrylonitrilu ve směsi 500 ml ethanolu a 180 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se zahřívá 2 hodiny k varu. Směs se ochladí a pevná látka se oddělí a promyje etherem. Zahuštění filtrátu poskytne druhý podíl, který se také oddělí a promyje etherem. Oba podíly se spojí. Po vysušení se získá 19,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej m/e): M-H 215 (negativní mód).
Příklad 20
4-Chlor-6-ni tro- [1,8 ]na.f tyridin-3-karboni trii
Směs 19,3 g (89,3 mmol) 6-nitro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu se v 386 ml oxychloridu fosforečného zahřívá 24 hodin k varu. Přebytek oxychloridu fosforečného se odstraní a zbytek se smíchá s ethylacetátem a 15 g hydroxidu draselného ve 200 ml ledové vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty mají objem 4000 ml. Extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a roztok se filtruje přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozmíchá s etherem, pevná látka se oddělí za získání 15,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej m/e): M+H 235.
Příklad 21
4-(3-Bromfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitril
Směs 7,5 g (32 mmol) 4-chlor-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu a 5,5 g (32 mmol) 3-bromanilin se ve 175 ml isopropanolu 2 hodiny míchá a zahřívá k varu 2 hodiny 45 minut. Směs se ochladí, pevná látka se oddělí a promyje etherem za získání 12,9 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého hydrochloridu: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 370, 373 .
Příklad 22
6-Amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,8]naftyridin-3-karbonitril
Směs 11,2 g (30,3 mmol) 4-(3-bromfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu, 5,1 g (90,8 mmol) práškového železa a 8,1 g (151 mmol) chloridu amonného se 40 minut mechanicky míchá a zahřívá k varu ve směsi 33 0 ml voda a 560 ml methanolu.
« 4« · ·· ·· • 4 · · · · · * « · ·
Vrstva kapaliny se dekantuje od pevné látky a zředí ethylacetátem, pak se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný a nasycený roztok chloridu sodného. Tato směs se několikrát extrahuje ethylacetátem (konečný objem 3500 ml) . Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtrují přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá s etherem. Pevná látka se oddělí a vysuší za získání 8,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 340, 342,1.
Příklad 23
N-[5-(3-Brom-fenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl-akrylamid
K roztoku 1,4 g (4,12 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)- [1,8]naftyridin-3-karbonitrilu a 1,67 g (16,5 mmol) N-methylmorfolinu ve směsi 6 ml N,N-dimethylformamidu a 35 ml tetrahydrofuranu se přidá za míchání při 0 °C během 10 minut roztok 0,52 g (5,76 mmol) akryloylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách při 0 °C se většina rozpouštědla odpaří a přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný. Pevná látka se oddělí a promyje vodou. Po vysušení vzduchem se pevná látka extrahuje 500 ml vroucího tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacet-methanol za získání 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 394, 396.
Příklad 24 [5-(3-Bromfenylamino)-6-kyano- [1,8]-naftyridin-3-yl]amid but-2-ynové kyseliny
K roztoku 0,85 g (10,1 mmol) tetrolové kyseliny a 1,8 g (17,96 mmol) N-methylmorfolinu v 18 ml tetrahydrofuranu, který se míchá při 0 °C, se pomalu přidá 1,3 5 g (9,9 mmol) isobutylchloroformátu. Po 15 minutách se tato směs přidá k roztoku 1,3 g (3,8 mmol) 6-amino-4-(3-brom-fenylamino)-[1,8]naftyridin3- karbonitrilu a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 10 ml pyridinu. Směs se míchá 2,25 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní, ke směsi se přidá zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka se oddělí filtrací, vysuší vzduchem a chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát-methanol. Získá se 0,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědého prášku: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 408,1, 406,0.
Příklad 25
4- (3-Chlor-4-fluorfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrii
Postupem popsaným v příkladu 21 se 2,5 g (10,66 mmol) 4-chlor-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu a 1,55 g (10,66 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu převede na 3,51 uvedené v názvu ve formě žlutého g sloučeniny pevného hydrochloridu:
hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 344,1
Příklad 26
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-[1,8]naftyridin-3-karbonitrii
Postupem popsaným v příkladu 22 se 3,2 g (8,4 mmol) 4-(3-chlor4-fluorfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu redukuje za získání 2,07 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědého prášku.
Příklad 27 [5-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-kyano-[1,8]-naftyridin-3-ylamid but-2-ynové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 24 se 0,8 g (2,55 mmol) 6-amino-4-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu převede na 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej, M/e): M+H 380,1.
Příklad 28
N-[5-(3-Bromfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl]-2-chloracetamid
K roztoku 0,74 g (2,2 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu a 0,7 g (5,44 mmol) diisopropylaminu v 7 ml N-methylpyrrolidonu se přidá během 5 minut za míchání při 0 °C roztok 0,29 g (2,6 mmol) chloracetylchloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při 0 °C se směs vytémperuje na teplotu místnosti. Směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se oddělí a vysuší vzduchem. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát-methanol za získání 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky: hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 416,1, 418,1.
Příklad 29
4-Brom-2-butenoylchlorid
K míchanému roztoku 123,9 g (522 mmol) trimethylsilylbrom-2-butenoátu (Synthesis 745, 1983) a 72,9 g (50,3 ml, 676 mmol) oxalylchloridu se přidá 7 kapek dimethylformamidu. DOjde • ·« ·· · ·· « » ·9 · 9 · · ·· «99 «·· · 9 · «»·· 9 9 « 9 9 9 9
9 · · 9 9 9 · * gg '·· 9· ·9· ·· ·· ··· k velmi rychlému uvolnění plynu. Směs se míchá celkem 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se destiluje při tlaku 0,4 mm sloupce rtuti. Frakce s teplotu varu 60-62 °C poskytne 79,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světležluté kapaliny.
Příklad 30 [5-(3-bromfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl-amid
4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
K suspenzi 2,5 g (7,35 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)[1,8]naftyridin-3-karbonitrilu a 0,95 g (7,35 mmol) diisopropylethyl aminu ve 4 0 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C za míchání přidá 1,42 g (7,72 mmol) 4-brom-2-butenoylchloridu a pak 5 ml N-methylpyrrolidonu. Po 1 hodině se přidá 55 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se rozpouštědla odstraní. Ke zbytku se přidá ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za eluce nejdřív směsí ethylacetát-methanol 9:1 za odstranění méně polárních nečistoto a pak směsí ethylacetát-methanol-triethylamin 40:10:1 za eluce 0,49 g produktu - získá se ve formě oranžového prášku; hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e) : M+H 450,9, 453,0; (M+2H) +2 226,7, 225,8.
Příklad 31
2-Ethoxy-5-nitropyridin
K bezvodému ethanolu (250 ml) se přidá sodík (2,25 g, 97,8 mmol) a pak 2-chlor-5-nitropyridin (15 g, 9,46 mmol) v atmosféře argonu. Výsledná směs se zahřívá k varu 10 hodin. Po mírném ochlazení se směs filtruje za odstranění
nerozpustných částic. Filtrát se zahustí na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozmíchá s 50 ml absolutního ethanolu, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za získání 13,5 g produktu: teplota tání 90-92 °C; hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 169 (M+H) ; IR cm-1: 1600, 1508, 1378, 1290, 1118, 1027; XH-NMR δ (CDClj) : 1,431 (3H, t, CH3) , 4,512 (2H, kv, CH2) , 6,800 (1H, d, C3-H), 8,337 (1H, dd, C4-H), 9,068 (1H, d, C5-H). Viz. Friedman a další, J. Amer. Chem. Soc. 69, 1947, 1204.
Příklad 32
Ethylester 2-kyano-3-(6-ethoxypyridin-3-ylamino)-akrylové kyseliny
Hydrogenace 2-ethoxy-5-nitropyridinu (6,2 g, 36,9 mmol) s 10% Pd/C (500 mg) v absolutním methanolu (350 ml) při atmosférickém tlaku poskytne v kvantitativním výtěžku 2-ethoxy-5-aminopyridin. Produkt je podle TLC a NMR čistý, proto se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. 2-Ethoxy-5-aminopyridin se 10 hodin zahřívá k varu v toluenu s ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátem (12 g, 2 mol ekv.). Reakční směs se ochladí a výsledná pevná látka se oddělí (je čistá podle TLC a H-NMR). Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 262,0 (M+H);
IR cm-1: 2989, 2213, 1672, 1628, 1610; H-NMR δ (CDC13) : 1,235 (3H, t, CH3) , 1,30,4 (3H, t, CH3) , 4,166 (2H, kv, CH2) , 4,274 (2H, kv, CH2) , 6,815 (1H, d, C3-H), 7,760 a 7,880 (1H, d, d, cis a trans olefinický H), 8,228 (1H, s, C2-H), 8,276 (1H, dd,
C4-H) , 10,50 (1H, šs, NH) .
Příklad 33
6-Ethoxy-4-hydroxyl-[1,5]naftyridin-3-karbonitrii
Vzorek ethylesteru 2-kyano-3-(6-ethoxypyridin-3-ylamino)akrylové kyseliny se v atmosféře dusíku zahřívá na teplotu 257-259 °C (teplota látky) v Dowthermu po dobu 10-12 hodin. Po ochlazení se reakční směs se nalije do n-hexanu. Oddělí se černá látka, která se zpracuje směsí methanolu a dichlormethanu (1:5). Sloučenina uvedená v názvu (nebo její tautomer) se odpaří a vysuší. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 215,9 (M+H); IR cm’1: 3063, 2226; H-NMR δ (DMSO-dg): 1,355 (3H, t, CH3),4,412 (2H, kv, CH2),7,244 (1H, d, C7-H) , 7,983 (1H, d, C8-H) , 8,682 (1H, s, C2-H), 10,50 (1H, šs, OH).
Příklad 34
4-Chlor-6-ethoxy-[1,5]naftyridin-3-karbonitril
Roztok 6-ethoxy-4-hydroxyl-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (500 mg, mmol) v POC13 se zahřívá k varu 2 hodiny v atmosféře dusíku. Teplota se sníží na 45-50 °C (lázeň) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. Ke zbytku se přidá směs ledu a vody, pH se upraví n abázické přídavkem NH4OH a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé
pevné látky | (522 | mg, 100 %) . H-NMR δ | (DMSO-dg) : | 1,437 (3H, t, |
CH3) , 4,572 | (2H, | kv, CH2) , 7,495 (1H, | d, C8-H), | 8,407 (1H, d, |
C7-H), 9,108 | (1H, | s, C2-H). |
Příklad 35
4- (3-Bromfenylamino)-6-ethoxy-[1,5]naftyridin-3-karbonitril
4-Chlor-6-ethoxyl-[1,5]naftyrídin-3-karbonitril (500 mg, 2,14 mmol) se zahřívá k varu s m-bromanilinem (0,69 ml, 3 ekv.) v přítomnosti hydrochloridu pyridu (250 mg, 1,1 ekv) v ethoxyethanolu (2 0 ml) v atmosféře argonu po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou, pH se upraví na bazické pomocí NH4OH a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Zbývající pevná látka se rozmíchá ve směsi dichlormethanu a etheru za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 370,9 (M+H); IR cm'1: 3305, 2217; H-NMR δ (DMSO-d6) : 1,365 (3H, t, CH3) , 4,585 (2H, kv, CH2) , 7,327 (1H, d, C8-H), 7,395 (2H, m, C4' a C6 H v bromanilinu) , 7,503, (1H, m, C5'-H) , 7,618 (1H, s, C2'-H), 8,194 (1H, d, C7-H), 8,516 (1H, s, C2-H), 9,684 (1H, šs, NH).
Příklad 36
4-Hydroxyl-[1,5]-naftyridin-3-karbonitrii
3- Aminopyridin se zahřívá k varu s ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátem (2 mol ekv.) v toluenu po dobu 10 hodin v atmosféře argonu. Po ochlazení se oddělí bílá látka a vysuší se. Tento materiál se zahřívá 10 hodin na teplotu 255-257 °C v Dowthermu. Během této operace se odstraní ethanol destilací. Po ochlazení se reakční směs se nalije do směsi methanou a dichlormethanu (1:2) za odstranění nepolárních látek. Sloučenina uvedené v názvu se oddělí a vysuší. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 171,8 (M+H).
Příklad 37
4- (3-Bromfenylamino)- [l,5]naftyridin-3-karbonitril
Roztok 4-hydroxyl-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (1,0 g, mmol) ve 2 0 ml POC13 se zahřívá k varu 3 hodiny. Po ochlazení se • · · · · • · · · · • · · rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se převede do směsi ledu a vody, pH se upraví na bázické pomocí NH4OH a směs se extrahuje dichlormethanem. Odpaření rozpouštědla poskytne 4-chlor-[1,5]naftyridin-3-karbonitril (285 mg, 28,5 %). Ten se zahřívá k varu s 3-bromanilinem (3 ekv.) v přítomnosti hydrochloridu pyridinu (350 mg) v ethoxyethanolu po dobu 3 hodin v atmosféře argonu. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se roztřepe mezi ledovou vodu a ethylacetát, pH se upraví na bázické (NH4OH) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá v etheru. Sloučenina uvedená v názvu se oddělí a promyje etherem a vysuší. Hmotostní spektrum (elektrosprej , m/e): 326,9 (M+H); IR cm'1 : 3372,
2209; H-NMR δ | (DMSO-dg) : 7,36 -7,90 | (3H, | m, C4'C5 | '-H a |
bromanilinu), | 7,64 (1H, s, C2'-H), | 7,94 | (1H, dd, | C7-H) |
(1H, dd, C8-H) | , 8,66 (1H, s, C2-H), | 8,98 | (1H, dd, | C6-H), |
(1H, šs, NH).
Příklad 38
3-Morfolinopropanol
K chlazenému (0 °C, ledová lázeň) roztoku morfolin (31,5 ml,
0,36 mol) v toluenu (300 ml) se přidá 3-brompropanol (25 g, 0,18 mol) v atmosféře argonu. Chladicí lázeň se pak odstraní, výsledná směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se zahřívá na 100 °C (teplota lázně) 3 hodiny v atmosféře argonu. Po ochlazení se směs zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce
směsí 1:1 dichlormethan-hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje.
Příklad 39
2- (3 -Morfol in-4 -ylpropoxy) - 5-ni tropyri din
K chlazené (0 °C, ledová lázeň) suspenzi NaH (0,96 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 3-morfolinpropanol (2,9 g, 20 mmol) v atmosféře argonu. Tento roztok se míchá další 1 hodinu. Pak se najednou přidá roztok 2-chlor-5-nitropyridinu (3,2 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a výsledná směs se zahřívá k varu 5 hodin v atmosféře argonu. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % etheru v dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu. Hmotostní spektrum (elektrosprej , m/e): 267,9 (M+H); IR cm'1: 2955, 1603, 1579, 1515; H-NMR δ (CDC13) : 1,95-2,05 (2H, m) , 2,46-2,54 (6H, m) , 3,71-3,74 (4H, m) , 4,489 (2H, t), 6,812 (1H, d, C3-H), 8,49 (1H, dd, C4-H), 9,065 (1H, d, C5-H).
Příklad 40
Ethylester 2-kyano-3-[6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)pyridin-3-ylamino]-akrylové kyseliny
Hydrogenace 2-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-5-nitropyridinu (10 g, 38,54 mmol) s 10% Pd/C (methanol) při teplotě místnosti za atmosférického tlaku poskytne 2 -(3-morfolin-4-ylpropoxy)-5-aminopyridin (9,2 g, 100 %). Ten se zahřívá k varu s ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátem (13,1 g, 77,4 mmol) v toluenu po dobu 8 • · ·
hodin v atmosféře argonu. Po ochlazení se oddělí a vysuší sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (cca. 50 %). Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 361,0 (M+H); IR cm'1: 2214, 1704, 1637.
Příklad 41
4-Hydroxy-6- (3 -morfolin-4-ylpropoxy) - [1,5]naftyridin-3-karbonitrii
Roztok ethylesteru 2-kyano-3-[6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-pyridin-3-ylamino]-akrylové kyseliny (10 g) se zahřívá v Dowthermu (200 ml) na 260 °C (vnitřní teplota) v atmosféře argonu. Během prvních 8 hodin zahřívání se ethanol odstraní destilační hlavou připojenou k aparatuře. Reakční směs se pak zahřívá dalších 5 hodin na teplotu 260 °C. Po ochlazení se směs nalije do hexanu. Pevná látka se oddělí a suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu (5:1). Černá nerozpustná látka se odstraní a filtrát se zředí etherem. Vysráží se žlutohnědá pevná látka, která se oddělí a vysuší za získání sloučeniny uvedené v názvu; hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 315,0 (M+H); IR cm'1: 2227, 1666, 1630; H-NMR δ (DMSO-d6) : 1,88-1,90 (2H, m) , 2,26-2,29 (6H, m) , 2,51 (2H, m) , 3,49 (2H, m) , 4,34 (2H, m) , 6,852 (IH, d, C7-H) , 8,147 (IH, d, C8-H) 8,715 (IH, s, C2-H), 11,2 (IH, ŠS, OH).
Příklad 42
4-Chlor-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-[1,5] naftyridin-3 -karbonitril
K suspenzi 4-hydroxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-[1,5]naftyridin-3 -karbonitrilu v bezvodém dichlormethanu (150 ml) se přidá oxalylchlorid (2,7 ml, 31,8 mmol) a dimethylformamid (0,1 ml,
%) při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Suspenze přejde na čirý tmavě hnědý roztok. Výsledná směs se míchá další 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi vody a ledu, pH se upraví na bázické (NH40H) a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí za získání sloučeniny uvedené v názvu (400 mg, 38 %) . H-NMR δ (DMSO-d6) : 1,88 (2H, m) , 2,26-2,29 (6H, m) , 2,51 (2H, m) , 3,49 (2H,m), 4,34 (2H, m), 6,834 (1H, d, C7-H) , 8,147 (1H, d, C8-H), 8,711 (1H, s, C2-H).
Příklad 43
4- (3 -Hvdroxy-4 -methyl fenylamino) -6- (3-morfolin-4-ylpropoxy) [1,5]naftyridin-3-karbonitril
Směs 4-chlor-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (400 mg, 1,202 mmol), 5-aminokresolu (222 mg, 1,9 mmol) a hydrochloridu pyridinu (208 mg, 1,8 mmol) v ethoxyethanolu (2 0 ml) se zahřívá k varu 6 hodin v atmosféře argonu. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá v dichlormethanu a přidá se ether a hexan za vzniku pevné látky. Oddělí se a vysuší žlutá pevná látka (200 mg, 40 %) ; hmotostní spektrum (elektrosprej , m/e): 420 (M+H); IR cm-1: 3322, 2226, 1628.
Příklad 44
4- (3-Bromfenylamino) - 6- (3-morfolin-4-ylpropoxy) - [l,5]naftyridin -3-karbonitril
Směs 4-chlor-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (700 mg, 2,10 mmol), 3-bromanilinu (0,458 ml, 4,2 mmol) a hydrochloridu pyridinu (534 mg, 2,2 mmol) se v ethoxyethanolu (3 0 ml) se zahřívá 6 hodin k varu v atmosféře argonu. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. Ke zbytku se přidá ledová voda, pH se upraví na bázické pomocí NH4OH a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se ether a n-hexan za vzniku pevné látky. Po odpaření a vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky. Hmotostní spektrum (elektrosprej , m/e): 469,9 (M+H); IR cm'1: 2224, 1668, 1628;
H-NMR δ (DMSO-d6) : 1,88 (2H, m) , 2,26-2,29 (6H, m) , 2,51 (2H, m) , 3,49 (2H, m) , 4,34 (2H, m) , 7,110 -7,311 (3H, m) , 7,835 (1H, d, C7-H), 8,240 (1H, d, C8-H) , 8,556 (1H, s) , 8,721 (1H, s, C2-H), 9,850 (1H, s, NH).
Příklad 45
4- (3 -Hydroxy-4 -methyl fenylamino) -6- (2 -morfolin-4 -ylethoxy) [1,5]naftyridin-3-karbonitrii
Postupem popsaným výše v příkladech 39-43 a za použití 2-morfolinethanolu se získá sloučeniná uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 405,9 (M+H); IR cm'1: 2227, 1628; H-NMR δ (DMSO-d6) : 2,08 (3H, Šs) , 2,44-2,48 (4H, m), 3,40-3,57 (4H, m), 4,226 (2H, m), 4,710 (2H, šs) , 6,96-7,06 (2H, m) , 7,06 (1H, bs) , 7,028 (1H, d, C7-H) ,
8,097 (1H, d, C8-H) , 8,706 (1H, s, C2-H) , 9,32 (1H, ŠS, OH),
9,42 (1H, s, NH).
Příklad 46
4- (3-Bromfenylamino)-6- (2-morfolin-4-ylethoxy)-[1,5]-naftyridin - 3-karbonitri 1
Postupem popsaným výše v příkladech 39-43 a za použití 2-morfolinethanolu se získá sloučeniná uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 455,9 (M+H); H-NMR δ (DMSO-d6) : 2,44-2,48 (4H, m) , 3,40-3,57 (4H, m) ,
4,226 (2H, m), 4,710 (2H, šs), 7,110 -7,311 (3H, m), 7,828 (1H, d, C7-H) , 8,097 (1H, d, C8-H) , 8,556 (1H, s) , 8,706 (1H, s, C2-H), 9,42 (1H, s, NH).
Příklad 47
6-Acetamido-4-hydroxyl-[1,5]naftyri din - 3-karbonitri 1
2-Amino-5-nitropyridin se nechá reagovat s acetanhydridem v suchém pyridinu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, přidá se ether, vznikne pevná látka. Bílá pevná látka se oddělí a vysuší za získání 2-acetamido5- nitropyridinu. Hydrogenace této látky za použití 10% Pd na uhlí v methanolu při teplotě místnosti za atmosférického tlaku poskytne 2-acetamido-5-aminopyridin.
Roztok 2-acetamido-5-aminopyridinu (1,6 g, 10,7 mmol) a ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu (3,6 g, 21,3 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá 10 hodin k varu v atmosféře argonu. Po ochlazení se oddělí bílá pevná látka a vysuší se. Roztok této látky v Dowthermu (250 ml) se zahřívá 6 hodin n ateplotu 255-260 °C v atmosféře dusíku. Během této operace se destilací odstraní ethanol. Směs se zahřívá dalších 5 hodin na teplotu 260 °C. Po ochlazení se směs nalije do hexanu. Pevná látka se oddělí, rozpustí ve směsi 1:1 dimethylformamidu a ethylacetátu a přidá se ether za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 228,7 (M+H); IR cm-1: 2228, 1682; H-NMR δ (DMSO-d6) : 2,182 (3H, s, CH3) , 7,96 (1H, s, OH), 8,09 (1H, d, C7-H), 8,49 (1H, d, C8-H), 8,71 (1H, s, C2-H), 11,20 (1H, s, NH).
Příklad 48
6-Acetamido-4-chlor-[1,5]naftyridin-3-karboninitrii
Roztok 6-acetarnido-4-hydroxyl-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (1,0 g, 4,386 mmol) se zahřívá 5 hodin k varu v POC13 (20 ml) v atmosféře dusíku. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce. K černému zbytku se přidá ledová voda, směs se ochladí (ledová lázeň) a míchá 1 hodinu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá další 1 hodinu. Směs se ochladí v ledové lázni a pH se upraví na bázické pomocí NH40H. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyji vodou, vysuší síranem sodným a zahustí za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě modré pevné látky (200 mg, 19 %).
Příklad 49
6-Amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrii
Roztok 6-acetamido-4-chlor-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilu (200 mg, 0,81 mmol), 3-bromanilinu (0,5 ml) a hydrochloridu pyridinu (188 mg) se v ethoxyethanolu (20 ml) zahřívá 3 hodiny k varu. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce
a zbytek se ochladí a pH se upraví na bazické pomocí s NH4OH. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí dichlormethan:ether:methanol 5:2:0,5. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (229 mg, 56 %) . Hmotostní spektrum (elektrosprej, m/e): 341,8 (M+H); IR cm 1: 2215, 1628; H-NNM δ (DMSO-d6) : 6,816 (2H, šs, NH2) , 7,093 (1H, d, C7-H) , 7,35-7,43 (3H, m) , 7,567 (1H, s), 7,931 (1H, d, C8-H), 8,333 (1H, s, C2-H), 9,236 (1H, s, NH).
Příklad 50
6-Fluorpyridin-3-ylamin
Ke 100 g 2-chlor-5-nitropyridinu (Aldrich) v 600 ml dimethylsulfoxidu se v inertní atmosféře přidá 100 g bezvodého fluoridu draselného. Reakční směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 70 °C, pak se ochladí a zředí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 500 ml ethylacetátu a 500 ml hexanu. Tato směs se filtruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, a vodná fáze se extrahuje třikrát stejnými objemy ethylacetátu a hexanu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědel. Tento surový produkt se filtruje přes sloupeček silikagelu a promyje gradientem 10-30 % ethylacetátu v hexanu. Pak se směs odpaří na rotační vakuové odparce do konstantní hmotnosti za získání 76 g (84 %) 2-fluor-5-nitropyridinu ve formě oleje, který se použije v následujícím kroku.
K 76 g 2-fluor-5-nitropyridinu se v 500 ml ethylacetátu v atmosféře dusíku přidá 100 g Raneyova niklu, který se před tím promyje třikrát ethanolem a třikrát ethylacetátem. Dusík se
nahradí vodíkem a reakce se nechá probíhat 18 hodin při tlaku 207 kPa (30 psi) . Pak se atmosféra vodíku nahradí dusíkem a reakční směs se filtruje přes křemelinu a zbaví se rozpouštědla. Produkt se čistí filtrací přes sloupeček silikagelu a vymy je se chloroformem a rekrystalizuje se z chloroformu za získání 42 g (70 %) 6-fluorpyridin-3-ylaminu ve dvou podílech jako bílé šupinky. Teplota tání 90-91 °C;
hmotostní spektrum (m/e): M+H 112,7.
Příklad 51 t-Butylester (6-Fluorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny
Ke 40 g 6-fluorpyridin-3-ylaminu a 20 ml t-butanolu se přidá 200 g teplého di-t-butyldikarbonátu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C, pak se zředí hexanem a 18 hodin se chladí na teplotu -15 °C. Krystaly se filtrují, promyjí hexanem a vysuší ve vakuu za získání 72 g (96 %) t-butylesteru (6-fluorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny, teplota tání 112-113 °C;
hmotostní spektrum (m/e): M+H 213,1.
Příklad 52
5-t-Butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinová kyselina
K 30 g t-butylesteru (6-fluorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny v 60 ml tetramethylethylendiaminu a 750 ml etheru se při teplotě -78 °C v inertní atmosféře pomalu přidá 180 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu (3 ekv.). Po dokončení přidávání se reakční směs vytemperuje na 5 minut na -15 °C a pak se opět ochladí na -78 °C. V oddělené baňce se nechá sublimovat suchý led a páry se zavádí do rychle míchané reakční směsi, přičemž se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se vytemperuje na 0 °C. Pak se přidá dostatek vody, aby se rozpustil vysrážený
produkt a výsledná vodná fáze se promyje dvakrát etherem a pak okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání 21,2 g 5-t-butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinové kyseliny, která se použije v následujícím kroku: teplota tání 240-245 °C (rozklad); hmotostní spektrum (negativní mód m/e): M-H 255,2.
Příklad 53
Methylester 5-t-butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinové kyseliny
Ke 44 g 5-t-butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinové kyseliny se ve 100 ml methanolu a 300 ml chloroformu při 0 °C přidá 200 ml 2M roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Pak se odstraní rozpouštědla a surový produkt se čistí filtrací přes sloupeček silikagelu a vymyje se chloroformem. Produkt se pak rekrystalizuje z hexanu za získání 32,6 g (73 %) methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinové kyseliny: teplota tání 104-105 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e) : M+H 270,9 .
Příklad 54 t-Butylester [6-fluor-4-(3-nitrilopropionyl)-pyridin-3-ylkarbamové kyseliny
Ke 140 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu a 300 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C pomalu přidá 14,4 g bezvodého acetonitrile ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 32 g methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-2-fluorisonikotinové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 60 minutách se reakční směs rozloží 35 ml ledové octové kyseliny.
100
«·· »· · · ·
Reakční směs se zředí stejným objemem ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se promyje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla. Tato látka se dále filtruje přes sloupeček silikagelu pomocí gradientu 0-5 % methanolu v chloroformu za získání a surového produktu, který se použije v následujícím kroku. Tuto látku lze dále čistit rekrystalizací ze směsi chloroform/hexan za získání bílé krystalické látky: teplota tání 106-115 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 279,9.
Příklad 55
6-Fluor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
Surový produkt z předešlého kroku se rozpustí v inertní atmosféře v 50 ml dimethylformamidu a 50 ml dimethylacetalu dimethylformamidu. Po 1 hodině se přidá 50 ml 10% směsi vody v methanolu a těkavá rozpouštědla se odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 0-30 % methanolu v chloroformu za získání 19 g (85 %, dva kroky) 6-fluor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutavé pevné látky: teplota tání 214-215 °C; hmotostní spektrum (negativní mód m/e): M-H 188,1
Příklad 56
4-Chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 10 g 6-fluor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se v inertní atmosféře ve 150 ml methylenchloridu přidá 24 ml oxalylchloridu a pak 0,4 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se přidá 5 ml oxalylchloridu a 0,3 ml N,N-dimethylformamidu. Po další hodině zahřívání k varu se
101 • ·· * · reakční směs nalije do směsi vody a ledu a opatrně se přidá pevný uhličitan draselný za dosažení pH = 8. Chloroformová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla za získání surového produktu. Zbytek se chromatograficky čistí filtrací přes sloupeček silikagelu za vymytí chloroformem a rekrystalizuje se ze směsi chloroformu a hexanu za získání 10 g (92 %) 4-chlor6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutavé pevné látky: teplota tání 150-155 °C; hmotostní spektrum (m/e):
M+H2O-C1 190,0.
Příklad 57
4- (3-Bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 1,9 g 4-chlor-6-fluor- [1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 30 ml absolutního ethanolu se přidá 1,6 ml 3-bromanilinu. Směs se 8 hodin zahřívá k varu v inertní atmosféře, pak se ochladí na 0 °C a produkt se odstraní filtrací a promyje chladným ethanolem. Vysušení ve vakuu poskytne 2,7 g (87 %) 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě šedobílé pevné látky: teplota tání 185-195 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 343,0, 345,1.
Příklad 58
4- (3-Bromfenylamino) -6- (4 -methoxybenzylamino) - [1, 7]naftyridin3- karbonitri 1
To 1 g 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 25 ml absolutního ethanolu se přidají 2 ml
4- methoxybenzylaminu. Reakční směs se 8 dnů zahřívá k varu, pak se zbaví rozpouštědla a ve směsi 5 % methanolu v chloroformu filtruje přes sloupeček silikagelu. Frakce obsahující produkt
102 i · · • 4 · ··« · · t«4 4« Η· »· ·* se spojí a chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 1-2 % methanolu v chloroformu za získání 595 mg (45 %) 4-(3-bromfenylamino)-6-(4-methoxybenzylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbomitrilu, který je dostatečně čistý pro další transformace. Produkt se rekrystalizuje rozpuštěním v minimálním množství chloroformu, zředěním etherem a pak přidáním hexanu za získání 195 mg pevné látky: teplota tání 82-86 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 460,2, 462,2.
Příklad 59
6-Amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitril
K 400 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-(4-methoxybenzylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchlorid se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 20 hodin v inertní atmosféře, pak se přidá 10 ml toluenu a rozpouštědla se odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 0-5 % methanolu v chloroformu za získání 250 mg 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin3- karbonitrilu ve formě šedobílé pevné látky: teplota tání 185-190 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 340,0,
342,1.
Příklad 60
6-Amino-4-(4-methoxybenzylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitril
K 1,3 g 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve 2 0 ml absolutního ethanolu se přidá 5 ml
4- methoxybenzylaminu. Reakční směs se zahřívá 6 dnů k varu, pak se zbaví rozpouštědel a filtruje přes sloupeček silikagelu ve směsi 5 % methanolu v chloroformu. Surový produkt se rozpustí v 10 ml chloroformu obsahujícího 5 % anisolu a přidá se 10 ml
4 ·
103 fluorctové kyseliny. Směs se míchá 20 hodin v inertní atmosféře se přidá 10 ml toluenu a rozpouštědla se odpaří na rotační vakuové odparce. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 0-10 % methanolu v chlorformu. Pevná látka se extrahuje horkou směsí 5 % methanolu v isopropyletheru a pak se ochladí, filtruje a vysuší za získání 250 mg 6-amino4-(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě šedobílé pevné látky. Hmotostní spektrum (m/e): M+H 306,2.
Příklad 61 [4-(3-Bromfenylamino)-3-kyano- [1,7]-naftyridin-6-ylamid but-2-ynové kyseliny
Ke 100 mg butynové kyseliny v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře při 0 °C přidá 0,23 ml N-methylmorfolinu a 0,15 ml isobutylchloroformiátu. Tento roztok se pak přidá ke 150 mg 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve 3 ml pyridinu při teplotě 0 °C. Směs se nechá stát 3 dny při teplotě 0 °C a pak se přidá druhý podíl butynoylchloridu. Po dalších 8 hodinách se reakční směs zbaví rozpouštědel na rotační vakuové odparce a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za použiti gradientu 0-20 % methanolu v chloroformu za získání 15 mg [4 -(3-bromfenylamino)-3-kyano-[1,7]-naftyridin-6-ylamidu but-2-ynové kyseliny: teplota tání 255 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 406,1, 408,2.
Příklad 62 [4-(3-Bromfenylamino)-3-kyano- [1,7]naftyridin-6-yl-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
4-Brombut-2-enoylchlorid se připraví reakcí trimethylsilylesteru 4-brombut-2-enové kyseliny (0,63 ml) s oxalylchloridem (0,33
104
ml) v methylenchloridu (6 ml) s jednou kapkou dimethylformamidu po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zbaví rozpouštědla a opět se rozpustí v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se 4 ml tohoto činidla přidají při 0 °C k roztoku 500 mg 6-amino4 -(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 15 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 315 μΐ Hunigovy báze. Po 2 hodinách se přidají další 2 ml směsi chloridu kyseliny a tetrahydrofuranu. Po další hodině se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform a chloroformová fáze se vysuší a zbaví rozpuštědla za získání surového produktu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem ethylacetátu v chloroformu a pak methanolu v chloroformu za získání 360 mg 1:1 směsi [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano[1,7]naftyridin-6-yl]-amidu 4-brombut-2-enové kyseliny a [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-[1,7]naftyridin-6-yl]-amidu 4-chlorbut-2-enové kyseliny.
Tato směs se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 1 ml N,N-dimethylformamidu a nechá se 3 dny reagovat s 200 mg NaBr. Pak se přidají 2 ml 1M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu při 0 °C. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ledem a chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 5-10 % methanolu v chloroformu za získání 190 mg [4-(3-bromfenylamino) -3-kyano-[1,7]naftyridin-6-yl]-amidu 4-dimethylaminobut2-enové kyseliny ve formě amorfní žluté pevné látky: teplota tání 180-185 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 450,9, 452,9.
Příklad 63
105
4- (3-Bromfenylamino) - 6- (2-morfolino-4-ylethylamino) - [1,7 ] naf tyridin-3 -karboni trii
K 500 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 5 ml pyridinu se přidá 0,4 ml N-aminoethylmorfolinu. Reakční směs se zahřívá 3 dny na 80 °C, pak se zbaví rozpouštědel a filtruje přes sloupeček silikagelu v 5% směsi methanolu v chloroformu. Frakce obsahující produkt se spojí a chromatograficky se čistí na silikagelu s gradientem 0-5 % methanolu v chlorofomu. Rekrystalizace ze směsi chloroformu a hexanu poskytne 200 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-(2-morfolinylethylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu: teplota tání
80-96 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 453,0, 455,0.
Příklad 64
4- (3-Bromfenylamino)-6-methylamino- [1,7]naftyridin-3-karbonítrii
K 500 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 15 ml absolutního ethanolu se přidají 4 ml 40% vodného methylaminu. Reakční směs se utěsní v baňce a zahřívá se 24 hodin na 90 °C. Pak se zbaví rozpouštědel a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s gradientem 0-1 % methanolu v chloroformu. Produkt se čistí preparativní tenkovrstvou chromatografií s mobilní fází 5 % methanolu v chloroformu za získání 86 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-methylamíno-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě amorfní pevné látky: teplota tání 250 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 354,1, 356,1.
Příklad 65
106
1- [4- (3-Bromfenylamino) -3-kyano- [1, 7]naftyridin-6-yl] -4-dimethylaminopyridiniumfluorid
Ke 200 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 5 ml absolutního ethanolu se přidá 200 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřívá 3 dny k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti a produkt se oddělí filtrací, promyje chladným ethanolem a pak etherem a vysuší za získání 290 mg (100 %) 1-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyano[1,7]naftyridin-6-yl-4-dimethylaminopyridiniumfluoridu ve formě bílé krystalické látky; hmotostní spektrum (m/e): M 445,0,
447,1.
Příklad 66
6-Fluor-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-[1,7]naftyridin3-karhonitrii
K 1,5 g 4-chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve 40 ml absolutního ethanolu se přidá 1,1 g 3-hydroxy-4-methylanilinu. Směs se míchá 16 hodin v inertní atmosféře, pak se nalije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promyjí vodou. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsi chloroform/ether/hexan. Vysušení ve vakuu poskytne 1,9 g (90 %) 6-fluor-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-[1,7]naftyridin-3 -karbonitrilu ve formě žlutého prášku: teplota tání 236-239 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 294,9.
Příklad 67
6-Fluor-4- (4- fenoxyfenylamino) - [1, 7]naftyridin-3-karbonitril
Ke 2,0 g 4-chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 50 ml methanolu se přidá 2,2 g 4-f enoxyanilinu. Směs se míchá 18
107 hodin v inertní atmosféře, pak se nalije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklé krystaly se filtrují a promyjí vodou. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu. Vysušení ve vakuu poskytne 2,35 g (69 %) 6-fluor-4(4-fenoxyfenylamino)-[1,7]naftyrídin-3-karbonitrilu ve formě žlutých jehel: teplota tání 211-213 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 356,9.
Příklad 68
4- (2, 4-Dichlorfenylamino) -6-fluor- [1, 7]naftyridin-3-karbonitrii
Ke 2,0 g 4-chlor-6 - fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 50 ml methanolu se přidá 1,9 g 2,4-dichloranilinu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře, pak se nalije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledné krystaly se oddělí filtrací a promyjí vodou. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsí chlorform/hexan. Vysušení ve vakuu poskytne 2,6 g (80 %) 4-(2,4-dichlorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutých jehel: teplota tání 206-208 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 332,8.
Příklad 69
4- (3-Chlor-4-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 600 mg 4-chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbortitrilu v 15 ml absolutního ethanolu se přidá 500 mg 3-chlor-4-fluoranilinu. Směs se 2 hodin yzuahřívá k varu v inertní atmosféře, pak se nalije do a směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledné
108
krystaly se oddělí filtrací a promyjí vodou. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsi chloroform/hexan. Vysušení ve vakuu poskytne 765 mg (83 %) 4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-fluor[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutých jehel. Teplota tání 108-111 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 316,8.
Příklad 70
4-(4-Chlor-2-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karboni trii
K 3,5 g 4-chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitilu ve 100 ml absolutního ethanolu se přidá 2,3 ml 4-chlor-2-fluoranilinu. Směs se 24 hodin míchá v inertní atmosféře, pak se nalije do směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledné krystaly se oddělí filtrací a promyjí vodou. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsi chloroform/ethylacetát/hexan. Vysušení ve vakuu poskytne 1,9 (40 %) 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutých jehel: teplota tání 249-252 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 316,9.
Příklad 71
4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitril
4-Chlor-2-fluorfenol (2,8 ml) a 400 mg práškového KOH se taví v inertní atmosféře při 100 °C, dokud směs není čirá. Po ochlazení na 60 °C se přidá 850 mg 4-chlor-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu a stěny baňky se opláchnou absolutním ethanolem. Ethanol se vyfouká proudem dusíku během 30 minut, v průběhu kterých proběhne i vlastní reakce. Reakční směs se zředí 0,1M roztokem NaOH a chloroformem a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Produkt se pak rekrystalizuje
109
ze směsi chloroform/ether. Vysušení ve vakuu poskytne 0,9 g (69 %) 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 186-188 °C;
hmotostní spektrum (m/e): M+H 317,8.
Příklad 72
1M Roztok 2-dimethylaminoethoxidu sodného v tetrahydrofuranu
Ke 2,0 g NaH v 50 ml tetrahydrofuranuu se při 0 °C v inertní atmosféře pomalu přidá 5,0 ml 2-dimethylaminoethanolu. Roztok se před použitím vytemperuje na teplotu místnosti.
Příklad 73
6-(2-Dimethylaminoethoxy)4-(4-fenoxyfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitri 1
K 250 mg 6-fluor-4-(4-fenoxyfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 8 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu, pak se zbaví tetrahydrofuranu a přidá se voda. Produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi chloroform/ether/hexan za získání 266 mg (85 %) 6-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fenoxyfenylamino)[1,7]-naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 159-161 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 426,0.
Příklad 74
4-(3-Chlor-4-fluorfenylamino)-6- (2-dimethylaminoethoxy) - [1, 7]naftyri din-3-karbonitri 1
K 250 mg 4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 8 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 2
110 hodiny zahřívá k varu, pak se zbaví tetrahydrofuranu a přidá se voda. Produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi chloroform/ether/hexan za získání 210 mg (66 %) 4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 131-132 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 386,0.
Příklad 75
4-(2,4-Dichlorfenylamino)-6- (2-dimethylaminoethoxy)-[1, 7]naftyridin-3 -karbonitrii
K 250 mg 4 -(2,4-dichlorfenylamino)- 6-fluor-[1,7]naftyridin3- karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 8 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu, pak se zbaví tetrahydrofuranu a přidá se voda. Produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi chloroform/ether/hexan za získání 186 mg (59 %) 4-(2,4-dichlorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 75-79 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 401,9.
Příklad 76
4- (4-Chlor-2-fluorfenylamino)-6- (2-dimethylaminoethoxy)- [1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 250 mg 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 8 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu, pak se zbaví tetrahydrofuranu a přidá se voda. Produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi chloroform/ether/hexan za získání 204
111 mg (64 %) 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-[1/7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 150-152 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 385,9.
Příklad 77
4- (3 -Bromf enylamino) -6- (2-dimethylaminoethoxy) - [1, 7] naf tyr i din3-karbonitrii
Ke 100 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidají 3 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se zředí vodou a produkt se extrahuje pětkrát chloroformem. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 % triethylaminu a 10 % methanolu v chloroformu. Produkt se rekrystalizuje ze směsi chloroformu a etheru za získání 100 mg 4 -(3-bromfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žluté pevné látky: teplota tání 138-139 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 411,9, 413,9.
Příklad 78
6-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)[1,7]naftyridin-3-karbonitril
Ke 160 mg 6-fluor-4-(3-hydroxy-4-methylfenylaraino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidají 3 ml 1M roztoku (2-dimethylaminoethoxidu) sodného v tetrahydrofuranu. Směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se zředí vodou a produkt se extrahuje pětkrát chloroformem. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 % triethylaminu a 10 % methanolu v chloroformu. Produkt se rekrystalizuje ze směsi chloroformu a etheru za získání 106 mg 6-(2-dímethylamino112 ethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutavé pevné látky: teplota tání 100-180 °C (rozklad, uvolnění plynu); hmotostní spektrum (m/e): M+H 419,9.
Příklad 79 t-Butyl ester (6-chlorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny
K 50 g 2-chlor-5-nitropyridinu v 250 ml ethylacetátu se v atmosféře dusíku přidá 30 g Raneyova niklu, který se před tím třikrát promyje ethanolem a třikrát ethylacetátem. Dusík se nahradí vodíkem a reakce se nechá probíhat 6 hodin za tlaku 207 kPa (30 psi) . Pak se vodík nahradí dusíkem a reakční směs se filtruje přes křemelinu a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem ethylacetát/chloroform a pak methanol/chloroform za získání 16 g 6-chlorpyridin-3-ylaminu ve formě bílých šupinek (teplota tání 81-2 °C) . Tato látka pak reaguje následujícím způsobem.
K 15 g 6-chlorpyridin-3-ylaminu se ve 200 ml methylenchloridu přidá 28 g teplého di-t-butyldikarbonátu a 15 ml triethylaminu. Směs se zahřívá k varu 18 hodin, pak se zředí hexanem a 18 hodin se chladí na -15 °C. Reakční směs se filtruje a organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí. Produkt se pak rekrystalizuje ze směsi chloroform/hexan a vysuší ve vakuu za získání 14 g t-butylesteru (6-chlorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny: teplota tání = 126-127 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 229,0.
Příklad 80
5-t-Butoxykarbonylamino-2-chlorisonikotinová kyselina
Ke 13 g t-butylesteru (6-chlorpyridin-3-yl)-karbamové kyseliny ve 24 ml tetramethylethylendiamínu a 300 ml etheru se při
113 » · · · • · · · · · ·
-78 °C v inertní atmosféře pomalu přidá 68 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu (3 ekv.). Po přidání se reakční směs vytemperuje na -15 °C na 2 hodiny a pak se opět ochladí na -78 °C. V oddělené baňce se nechá sublimovat suchý led a výpary se zavádí do rychle míchané reakční směsi - při tom se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se vytemperuje na 0 °C. Pak se přidá dostatek vody, aby se rozpustil pevný produkt a výsledná vodná fáze se dvakrát promyje etherem a pak okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání 10,9 g 5-t-butoxykarbonylamino-2-chlorisonikotinové kyseliny, která se použije v následujícím kroku: teplota tání >250 °C (pomalý rozklad); hmotostní spektrum (negativní mód, m/e): M-H 271,1.
Příklad 81
Methylester 5-t-butoxykarbonylamino-2-chlorisonikotinové kyseliny
K 5,4 g 5-t-butoxykarbonylamino-2-chlorisonikotinové kyseliny v 50 ml methanolu a 100 ml chloroformu se při 0 °C přidá 15 ml 2M roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce chloroformem. Produkt se pak rekrystalizuje hexanu za získání 5,8 g (100 %) methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-2-chlorisonikotinové kyseliny: teplota tání 90-96 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 287,1.
Příklad 82
6-Chlor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii • » • ·
114
K 21 ml 1,5Μ roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu v 70 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C pomalu přidá 1,64 ml bezvodého acetonitrilu ve 3,4 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se přidají 3 g methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino2-chlorisonikotinové kyseliny v 7 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 30 minutách se reakční směs rozloží 2 ml ledové octové kyseliny. Reakční směs se zředí stejnými objemy ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se promyje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 0-5 % methanolu v chloroformu za získání surového produktu, který se pužije v následujícím kroku.
Surový produkt z předchozího kroku se rozpustí v inertní atmosféře v 10 ml dimethylformamidu a 10 ml dimethylacetalu dimethylformamidu. Po 18 hodinách se odstraní těkavé podíly na rotační vakuové odparce a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce 5 % methanolu v chloroformu, dokud se nazačne vymývat produkt a pak 30 % methanolu v chloroformu.
Rekrystalizace z hexanu obsahujícího stopu chloroformu poskytne 1,5 g (69 %, dva kroky) 6-chlor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin3- karbonítrilu ve formě žlutavé pevné látky: teplota tání 280 °C (rozklad); hmotostní spektrum (negativní mód, m/e): M-H 203,9.
Příklad 83
4- (3-Bromfenylamino)-6-chlor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 650 mg 6-chlor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 20 ml oxychloridu fosforečného. Po dvou
115 hodinách zahřívání k varu se přebytek oxychloridu fosforečného odstraní ve vakuu a přidá se ledová voda a chloroform. Pak se opatrně přidává pevný uhličitan draselný do pH = 8. Chloroformová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za získání surového produktu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí 5 % ethylacetátu v chloroformu za získání 600 mg 4,6-dichlor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutavé pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
K výše uvedeným 600 mg 4,6-dichlor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu se ve 20 ml absolutního ethanolu přidá 1 ml 3-bromanilinu. Směs se 4 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem a produkt se oddělí filtrací a promyje etherem. Vysušení ve vakuu poskytne 790 mg 4 -(3-bromfenylamino)-6-chlor-[1,7]naftyridin3- karbonitrilu ve formě šedobílé pevné látky: teplota tání = 220-223 °C; hmotostní spektrum (m/e): M+H 359,0, 361,1.
Příklad 84
4- Hydroxy-6-trimethylsilanylethynyl-[1,7]naftyridin3-karbonitrii
K 1 g 6-chlor-4-hydroxy-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml triethylaminu se přidá 1 g trifenylfosfinu, 7 ml trimethylsilanylethynu a 225 mg octanu palladnatého. Reakční směs se zahřívá 18 hodiny na teplotu 120 °C, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem methanol/chloroform. Rekrystalizace z ethanolu obsahujícího malé množství vody poskytne 690 mg 4-hydroxy-6-trimethylsilanylethynyl-[1,7]nafty116 ·* Ί »’ «» > · ·· » · · » · ridin-3-karbonitrilu: teplota tání 307 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 268,0.
Příklad 85
4- (3-Bromfenylamino) -6-trimethylsilanylethynyl - [1, 7]naftyridin3-karbonitri 1
K 500 mg 4-hydroxy-6-trimethylsilanylethynyl-[1,7]naftyridin3-karbonitrilu se v inertní atmosféře přidá 10 ml oxychloridu fosforečného. Po 2 hodinách zahřívání k výru se přebytek oxychloridu fosforečného odstraní ve vakuu a přidá se ledová voda, chloroform, stopa methanolu a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za získání 626 mg surového 4-chlor-6-trimethylsilanylethynyl[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě žlutavé pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
K 626 mg 4-chlor-6-trimethylsilanylethynyl-[1,7]naftyridin3-karbonitrilu ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 1 ml
3- bromanilinu. Směs se 18 hodin zahřívá k varu v inertní atmosféře, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí na 5 ml. Pak se zředí etherem, produkt se oddělí filtrací a promyje se etherem. Vysušení ve vakuu poskytne 500 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-trimethylsilanylethynyl-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve formě šedobílé pevné látky: teplota tání 125 °C (sublimuje); hmotostní spektrum (m/e): M+H 421,1, 423,2.
Příklad 86
4- (3-Bromfenylamino)-6-ethynyl-[1,7]naftyridin-3-karbonitrii
K 800 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-trimethylsilanylethynyl[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při • 4 • 9
117
*· ·
Ο °C v inertní atmosféře přidá 2,5 ml 1M roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 300 mg 4-(3-bromfenylamino)-6-ethynyl[1,7]naftyridin-3-karbonitrilu: teplota tání 224 °C (rozklad); hmotostní spektrum (m/e): M+H 349,1, 351,1.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I) kde:X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy119 • · · skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupína, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina-(CH2)m-, skupina -(CH2)mNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CHJJSJR;L je fenylová skupina; nebo120 • · · · • ·L je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;121 pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylamínoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;122R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;A'' dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Gx, G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující skupina obsahující skupina obsahující
3 až 8 atomů uhlíku 2 až 7 atomů uhlíku 4 až 9 atomů uhlíku alkanoyloxymethylová a1kenoy1oxymethy1ová a1kynoy1oxymethy1ová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až • 9123 ..........7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny (C(RB)2)p / \R7-(C(R6)2)P— Νχ N-(C(Re)ak-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)pR7-(C{R6)2)g-Y- Rr(C(R6)2)p-M-(C{R6)2)k-Y- . Het-(C(Re)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6-;R7 je skupina -NRSR6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNR6Rs nebo skupina >N- (C (R6) 2) p-0R6 ;W je skupina >NRS, skupina -O- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, • ·124 piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, (OCH2CH2O)r dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a ’ které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou Rs, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0R6, skupinou - (C (R6) 2) s0R6 nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (Rg) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou Rs; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvajvaznými zbytky -O- nebo -0 (C (R6) 2) s0-;Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina • · ·125 ·· · · · · obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny °vť cy~crR6 ,Ck >/ (C(R5)2)u \c(R5)2)v' r5Re126 qo2c ch2R5 r5R5 CH2 .aQO2C R5 R5Ch2 R5 V~QO \R5 PR2 r5 θθ2θR3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (C(R6)2)P / \Rr(C(R6)2)p- N-(C(R6)2)r(C(R6)2)p R7-(C(R6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)fR8R9-CH-M-(C(R6)2) f. nebo Het»(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r‘Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny • ·127 (C(R6)2)P / \Rr(C(R6)2)p- Νχ N-(C(R6)2)r(C(Re)2)pR7-(C(R6)2)S- . R74C(R<02)p-M-(C(IWrR8R9-CH-M-(C(R6)2) r- nebo Het-(C{R6)2)q-W-(C(R6)2)r-' ·Ra a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) pSfRgRg nebo skupina - (C (Rs) 2) r0R6 ;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku; a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 az 3 ; P = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že ► · · skupina -N(R6)3 +128 pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, nebo skupina -NR6(ORS) , pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -O- a R, je skupina -OR6, pak pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -O- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázáným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;a nakonec za předpokladu, že pokud A je skupina n = 0,Z je skupina NH,Gx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyskupina, halogen129 • 99 ·· · * ··· »· methylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskuplnou nebo alkoxyskupinou. - 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina -NH- a n = 0 nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde G3 a G4 jsou atomy vodíku nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvořía. (3-bromfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilb. 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,8]naftyridin-3-karbonitrilc. (3-bromfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl-akrylamidd. [5-(3-bromfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl]-amid but-2-ynové kyselinye. (3-chlor-4 - fluorfenylamino)-6-nitro-[1,8]naftyridin-3karbonitrilf. 6-amino-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-[1,8]naftyridin3-karbonitrilg. [5-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3yl-amid but-2-ynové kyselinyh. (3-bromfenylamino)-6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl]-2-chloracetamid ai. 4-dimethylamino-but-2-enové kyseliny (5-(3-brom-fenylamino) -6-kyano-[1,8]naftyridin-3-yl-amid, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří • ·a. (3-bromfenylamino)-6-ethoxy-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilb. (3-bromfenylamino)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrilc. 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrild. (3-hydroxy-4-methyl-fenylamino)-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-[1,5]naftyridin-3-karbonitrile. (3-bromfenylamino)-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)[1.5] naftyridin-3-karbonitrilf. (3-hydroxy-4-methyl-fenylamino)-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-[1,5]-naftyridin-3-karbonitril ag. (3-bromfenylamino)-6-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)[1.5] naftyridin-3-karbonitril, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvořía. (3-bromfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilb. (3-bromfenylamino)-6-(4-methoxybenzylamino)-[l,7]naftyridin-3-karbonitrilc. 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitrild. (3-bromfenylamino)- 6-methylamino-[1,7]naftyridin-3-karbonitrile. (3-bromfenylamino)-6-chlor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilf. (3-bromfenylamino)- 6 -trimethylsilanylethynyl-[1,7]naftyridin-3 -karbonitrilg. (3-bromfenylamino)-6-ethynyl-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilh. [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-[1,7]naftyridin-6-yl]-amid but-2-ynové kyselinyi. [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-[1,7]naftyridin-6-yl]-4-dimethylaminopyridiniumj. (3-bromfenylamino)-6-(2-morfolin-4-ylethylamino)-[1,7]naftyridin-3 -karbonitril131 • ·k. (3-bromfenylamino) -6- (2-dimethylaminoethoxy) - [1,7]naftyridin-3-karbonitrill. 6-fluor-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-[1,7]naftyridin3-karbonitrilm. (3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitriln. (2-dimethylaminoethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)[1.7] -naftyridin-3-karbonitrilo. [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-6-fluor-4-(4-fenoxyfenylamino)-[1,7]naftyridin-3-karbonitril 4-dimethylamino-but-2enové kyselinyp. (2,4-dichlorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3-karbonitrilq. (4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-fluor-[1,7]naftyridin-3karbonitrilr. (3-chlor-4-fluorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)[1.7] naftyridin-3-karbonitrils. (2-dimethylaminoethoxy)-4-(4-fenoxyfenylamino)-[l,7]naftyridin-3-karbonitrilt. (2,4-dichlorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)[1.7] naftyridin-3-karbonitril au. (4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)[1.7] naftyridin-3-karbonitril, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
- 7. Způsob inhibice biologických účinků deregulované proteinové tyrosinové kinázy u savců, kteří takovou inhibici potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedeným savcům sloučeniny vzorce I132 (I) kde :X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová133 skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupína obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina -(CH2)raNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CH2)mNR;L je fenylová skupina; neboL je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina,134 thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substityenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová135 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;A dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Gx, G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxy-
skupina obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, a1kanoy1oxyme t hy1ová skupina obsahuj ící 2 až 7 atomů uhlíku, a1kenoy1oxymet hy1ová skupina obsahuj ící 4 až 9 atomů uhlíku, a1kynoy1oxymethy1ová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylamino137 skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny (C(Rb)2)p / \Rt-(C(R6)2)p— Νχ N-(C(Re)2)k-Y. R8Rg-CH-M-(C(Re)2)k-Y(C(Re)2)pR7-(C(Re)2)g-Y- Rr(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6- ;R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNR6R6 nebo skupina >N-(C (RJ 2) p-0R6;W je skupina >NR6, skupina -0- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a <OCH2CH2O)r138 které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou Rs, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0Rs, skupinou - (C (Rs) 2) s0R6 nebo skupinou - (C (Rg) 2) SN (Rg) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou R6; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvaj vaznými zbytky -O- nebo -0 (C (R6) 2) s0-;Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylové skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupiny139 / (C(R5)2)u R6-n X (C(R5)2)v'V-/Rs / (C(R5)2)u X(C(Rs)2VRs / (C(R5)2)u X(C(R5)2)v'Rs KO'R6R5 XSO2 J'(CH2)sR-f^Rs' J’<CH^ (CH2)s-J ( J-(CH2)s·140 \R5 PH2 Rg CO2QR3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny6 atomů1 až 6 skupina (C(R6)2)p / \Rr(C(R6)2)p- N N-íCÍRe^r (C(R6)2)pRy-íCíRe)^. . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rRsRg-CH-M—(C(R6)2) f. nebo Het-{C(R6)2)q.W-{C(R6)2)r« íRs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny6 atomů1 až 6 skupina (C(R6)2)P / \Rr(C(R6)2)p-N\ N-ťCWz),(C(R6)2)pR7’(C(R6)2)s- , Ry-RR^p-M-CCCRetórR8R9-CH-M-(C(R6)2) r· nebo Het-ÍCtRítí.fW-ÍCtlWr' !141R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C (R6) 2) r0R6 ;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku; a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3 ; P = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud Rg je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6) , pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;142 «·· * · · ·· • * « · · · ♦ ·*·♦♦ · • ♦ · · · · fr · « « · * · · * 1 pokud Υ je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4 ;a nakonec za předpokladu, že pokud A'' je skupina n = 0,Z je skupina NH,G-l je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.• · » «9 1 t143 - 8. Způsob léčení, inhibice růstu nebo vyhubení neoplazmatu u savců, kteří to potřebují, vyznačuj ící tím, že zahrnuje podávání uvedeným savcům sloučeniny vzorce I (I)X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy144
• ·· ·· * * • » · • '· ·· · · • * · • · * · « • · • » * · »«· *· • » · ··· ·· « · ·· ·· · skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupína, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina -(CH2)mNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CH2)mNR;L je fenylová skupina; nebo145L je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethýlova skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;146 pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;147R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;A dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina G1Z G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxy-skupina obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, a1kanoy1oxyme thy1ová skupina obsahuj ící 2 v az 7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahuj ící 4 až 9 atomů uhlíku, a1kynoy1oxyme thy1ová skupina obsahuj ící 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až1487 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N, N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny (C(Rb)2)p / \Rr(C(R6)2)p— N-(C(Re)a)k-Y- . RaR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)pR7-(C(R6)2)g“Y- · RT-ÍCÍRetóp-M-řCÍRekVY- . Het-(C(Re)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6-;R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6 (0R6) ;M je skupina >NRS, skupina -0-, skupina >N-(C (Rs) 2) pNR6R6 nebo skupina >N-(C (R6) 2) p-0R6;W je skupina >NR6, skupina -O- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol,149 piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, (OCH2CH2O)r dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a ’ které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou R6, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -ORg, skupinou - (C (R6) 2) s0Rs nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (R6) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou Rs; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvajvaznými zbytky -O- nebo -O (C (Rs) 2) „0- ;Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina150 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny kterou tvoří skupinyReVR6CL / / (C(R5)2)u X(C(R5)2)v' oRs vRe151R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (C(Re)2)p / \Rr(C(R6)2)p-Nx N-(C(R6)2)r(C(R6)2)pR7-(C(R6)2)s- . R^CÍRg^p-M-ÍCWzJrR8R9-CH-M-(C(Re)2) r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ;Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny6 atomů1 až 6 skupina6 atomů1 až 6 skupina152 (C(Re)2)p / \Rr(C(R6)2)p-N\ N-ÍCWa),(C(R6>2)pR7- (C(R6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2) f. nebo HeHCíRdáfW-fClRetór' :R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C (R6) 2) r0Rg ;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud Rg je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že153 pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6), pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -O- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázaným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;a nakonec za předpokladu, že pokud A je skupina n = 0,Z je skupina NH,Gx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkýlová skupina, karboalkoxyalkýlová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyskupina, halogen154 methylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou. - 9. Způsob podle nároku 8vyznačujíci se tím, že neoplazma exprimuje EGFR nebo erbB2 (Her2).
- 10. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že neoplazma je alepoň částečně závislé na MAPK cestě.
- 11. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že neoplazma je alepoň částečně závislé na ECK/LERK-1 cestě.
- 12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že neoplazma je alepoň částečně závislé na VEGF/KDR cestě.
- 13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že neoplazma je vybráno ze skupiny, kterou tvoří prsní, ledvinné, měchýřové, ústní, hrtanové, esofagové, žaludeční, střevní, vaječníkové a plicní neoplazma.
- 14. Způsob léčení, inhibice progrese nebo vymýcení polycystické ledvinové choroby u savců, kteří to potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuj e podávání uvedeným savcům sloučeniny vzorce I (CH2)n-X /Z (I)155X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylové skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylové skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkýlová156 skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až alkoxyskupina obsahující 2 aminoalkoxyskupina obsahující10 atomů uhlíku, N-alkylaminoaž 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaz atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)ra-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina -(CH2jmNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CH2)mNR;L je fenylová skupina; neboL je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoři atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až1577 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl158 thioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;A dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Gx, G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová159 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethýlova skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxy-
skupina obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, a1kanoy1oxyme thy1ová skupina obsahuj ící 2 až 7 atomů uhlíku, a1kenoy1oxymethy1ová skupina obsahuj ící 4 az 9 atomů uhlíku, a1kynoy1oxymethy1ová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny160 • · · · a (C(RB)2)p / \Rr(C(RS)2)p— N N-CCfRe^k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(Re)2)pR7'(C(R6)2)g-Y- · RT-ÍCÍRe^p-M-ÍCWA-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Ys výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6-;R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (Rs) 2) pNR6R6 nebo skupina >N- (C (R6) 2) p-0R6;W je skupina >NR6, skupina -0- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, (OCH2CH2O)rNH dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou R6, hydr oxy skupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0R6, skupinou - (C (Rs) 2) s0R6 nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (R6) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou R6; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvaj vaznými zbytky -O- nebo -0 (C (R6) 2) s0-;161Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupinyO162 o l3 1 ns-s-s-icwd,—( , Rshyf' \ O D.Q.O N^r6 /ReRe-N («usÁ X (CÍRsJA^Rs (C(R5)2)uyJÍ\ X(C(R5)2)v Rs (C(R5)2)uyJk X(C(R5)2)v RsR5 \o? ACHí), (CHás-J L=/ 2 >=( J-(CH2)sRs R5’ J-CCHá/V- ’R5 R5 \qo2c ch2Rs RsRs £ H2 'aQO2C R5Rs £H2 )—(R5 co2qR3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6163 «« · · » · · «· ·««· · · · * » · · « · 4 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (C(R6)2)p / \Rr(C(R6)2)p-NK N-ÍCíReJgJr (C(R6)2)p /R7-(C(Re>2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2),·RgRg-CH-M—(C(R6)2)r. „ebo HeHCIRetíq.W-ICfRgtí,- :Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny (C(R6)2)P / \Rt-(C(R6)2)p-N\ (C(R6)2)pR7 —(C(Rg)2)s* i R7-(C(R6)2)pM“(C(Rg)2)rR8Rg-CH-M-(C(R6)2) r’ nebo HeHCtRetíq-W-fCfRelj,),' :R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) JSfRgRg nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;164 nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud R6 je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6 (0R6) , pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -O- a R7 je skupina -0Rs, pak p = 1 až 4;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -O- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázáným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -O- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;a nakonec za předpokladu, že pokud A je skupina165 η = Ο,Z je skupina NH,Gx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou. - 15. Způsob léčení, inhibice progrese nebo vymýcení střevních polypů u savců, kteří to potřebují, vyznačuj ící se tím, že zahrnuj e podáváním uvedeným savcům (I)166
• · • · «4 • 9 • ·· • 9 • • • • 9 9 * · · • · • • • · • 9 9 • • « · • 9 «9 9 • 9 • · • · X cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová167 *·· · 9 » 99 ,f· 99 ·»· 99 99 skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkylová 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 3 až alkoxyskupina obsahující 2 az aminoalkoxyskupina obsahující9 atomů uhlíku, N,N-dialkyl3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-ř skupina -(CH2)m-, skupina -(CH2)mNH-, skupina -(CH2)mO~, skupina -(CH2)TOSnebo skupina - (CH2) mNR ;L je fenylová skupina; neboL je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až168 • ·· ·· · · ·· ·· * · · · · ··· ·· ·· ···7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl169 • · thioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;Ά. dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Glz G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová170 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkenoyloxymethylová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkynoyloxymethylová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny • ·171 (C(R6)2)P / \Rt-(C(R6)2)p—Νχ N-(C(Re)2)k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- *, (C(R6)2)pR7-(C(R6)2)g’Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NR6-;R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6 (0R6) ;M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNR6R6 nebo skupina >N-(C (R6) 2) p-0R6;W je skupina >NR6, skupina -0- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, (OCH2CH2O)r dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a ’ které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou R6, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0R6, skupinou - (C (R6) 2) s0Rs nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (R6) 2 ; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou Rs; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvaj vaznými zbytky -O- nebo -O (C (R6) 2) s0-;172R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina jsou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupinyO • · ·173F^-S-S-ÍCfFW,-^0 , F’3'^>A'Q.\ oN-R6 , ReRe-N (CfRs^ux^Jk X (C(R5)2)v Rs O (CÍRsWuUk (C(R5)2)v R5 (C(R5)2)Ux_X^X X(C(R5)2), RsRe SO2 J'(CH2)s. (CH2)s-J PL=/ 2 >=< j-(ch2)s~— # fOrs ' J(CH2)/>— · ''5 ’ qo2c ch2 \Rs CH2 ?-/_ ’a QO2C RsRs PH2 rÍ>-qORs £H2 )—( r5 co2qR3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6174 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (C(Re)2)P / \Rr(C(R6)2)p-Nx N-fCíRe)^(C(R6)2)p tR7-(C(R6)2)s- . RT-raR^p-M-fCÍReJa),ReRs-CH-M-tCtReJj),.. nebo HeHCIRetíq-W-tCÍReWr :Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny (C(R6)2)pRr(C(R6)2)p-^ /N-RRe^r (C(R6)2)pR7-(C(R6)2)s- , Ry-CCíR^p-M-ÍCíRe^rR8R9-CH-M-(C(R6)2) r* nebo Het-(CíR6tíq-W-(C(Rfi)2),-' :R8 a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) rNR6R6 nebo skupina - (C (R6) 2) r0R6 ;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = až 4, kde součet u+v = 2 až 4;175 • · • · · · · · · nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud Rg je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že pokud Y je skupina -NRg- a R7 je skupina -NR6R6, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6), pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -0- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -0- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázáným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4 ;a nakonec za předpokladu, že pokud A je skupina176 η = Ο,Z je skupina NH,Gx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkylová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou. - 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I (I)1ΊΊX cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být popřípadě popřípadě substituovaná jedou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku; neboX je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina; neboX je bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující 8 až 12 atomů, kde bicykloheteroarylová skupina obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dosíku, kyslíku a síry; kde může být bicyklická arylová skupina nebo bicyklická heteroarylová skupina popřípadě mono-, di-, tri- nebo tetra-substituovaná substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová178 skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina; neboX je zbytekE je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina;T substituovaný na E atomu uhlíku a je to skupina -NH(CH2)m-, skupina -O(CH2)m-, skupina -S(CH2)m-, skupina -NR(CH2)m-, skupina -(CH2)m-, skupina - (CH2) mNH-, skupina -(CH2)mO-, skupina -(CH2)mSnebo skupina -(CH2)mNR;L je fenylová skupina; neboL je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, kde heteroarylový kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku a síry; kde heteroarylový kruh může být popřípadě mono- nebo di-substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, oxoskupina, thioskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až1797 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo fenylová skupina jsou zbytky pyridinu, pyrimidinu nebo benzenu, které mohou být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituované substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl180 • · thioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, benzoylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoylaminoskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkoxyalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující 2 až 9 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, merkaptoskupina, methylmerkaptoskupina a benzoylaminoskupina;Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR-;R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku;k dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina Glř G2, G3 a G4 jsou každá nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová181 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylová skupina, halogenmethylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkynoyloxyskupina obsahující skupina obsahující skupina obsahuj ící
3 sz az 8 atomů uhlíku 2 az 7 atomů uhlíku 4 až 9 atomů uhlíku a1kanoy1oxymethy1ová a1kenoy1oxyme thy1ová a1kynoy1oxymethy1ová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 karbon atorm, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylsulfonamidoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzylová skupina, aminoskupina, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina, N,N-dialkylkarbamoylová skupina, N-alkyl-N-alkenylaminoskupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupin aobsahující 6 až 12 atomů uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, skupina R2NH, skupiny182 (C(R6)2)p / \Rt-(C(R6)2)p“ν ^-(CtRefck-Y- ' R8Rg-CH-M-(C(R6)2)k-Y(C(Re)2)pR7-(C(R6)2)g-Y- · R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- .s výhradou, že skupiny G3 a G4 nejsou skupina R2N-H;Y dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-, skupina -0-, skupina -(CH2)a- a skupina -NRfi-;R7 je skupina -NR6R6, skupina -0R6, skupina -J, skupina -N(R6)3 + nebo skupina -NR6(OR6);M je skupina >NR6, skupina -0-, skupina >N-(C (R6) 2) pNR6R6 nebo skupina >N-(C (Rs) 2) p-0Rs;W je skupina >NR6, skupina -O- nebo chemická vazba;Het je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří morfolin, thiomorfolin, thiomorfolin-S-oxid, thiomrfolin S,S-dioxid, piperidin, pyrrolidin, aziridin, pyridin, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, thiazol, thiazolidin, tetrazol, piperazin, furan, thiofen, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, (OCH2CH2O)r ' N H dioxan, 1,3-dioxolan, tetrahydropyran a ’ které mohou být popřípadě mono- nebo di-substituované na atomu uhlíku skupinou Rs, hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2, skupinou -0R6, skupinou - (C (Rs) 2) s0R6 nebo skupinou - (C (R6) 2) SN (RÉ) 2; popřípadě mono-substituované na atomu dusíku skupinou R6; a popřípadě mono- nebo di-substituované na nasyceném atomu uhlíku dvajvaznými zbytky -O- nebo -0 (C (R6) 2) s0-;183R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 aý 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, frifluormethylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, azidoskupina, halogenmethylová skupina, alkoxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, fenoxyskupina, fenylová skupina, thiofenoxyskupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; s výhradou, že alkenylová skupina nebo alkynylová skupina j sou navázány n aatom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;R2 je zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupinyR3R3ROR3 R3184V-/ Re i^6 / (C(R5)2)u X(C(R5)2)vRsRs \θ2 *HCH2)s (CH2)s“J \/ J-(CH2)sRs R5’ ’ \Rs PH2Q—R«RsCH2Rs \~Q O \r5 ch2 ,ai qo2c RsRs £H2 )—(R5 CO2QR3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6185 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a skupiny (CflWp / \Rr(C(R6)2)p- Νχ N-(CCRe)2)r(WpIR7-(C(Re>2)s- . Rr-RRddp-M-ICfRetí,ReRg-CH-M-íCfRetí,. „ebo Het-fCIR^-W-fCtRstí,- !R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, karboalkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, skupiny (C(Re)2)p / \Rr(C(R6)2)p-N^ N-íCWa),(C(R6>2)pR7-(C(R6)2)8« . RyXCíRe^p-M-ÍCíRe)^R8Rg-CH-M-(C(R6)2)r- nebo HeHC(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-' »*Rs a R9 jsou každý nezávisle skupina - (C (R6) 2) JNRgRg nebo skupina - (C(R6)2)rOR6;J je nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu;Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku;a = 0 až 1; g = 1 až 6; k = 0 až 4; n = 0 až 1; m = 0 až 3; p = 2 až 4; q= 0 až 4; r = 1 až 4; s = 1 až 6; u = 0 až 4 a v = 0 až 4, kde součet u+v = 2 až 4;186 • · · · · · «Λ Λ Λ ·» »·· · * nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, za předpokladu, že pokud Rg je alkenylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, je tato alkenylová skupina nebo alkynylová skupina navázána na atom dusíku nebo kyslíku přes nasycený atom uhlíku;a za předpokladu, že pokud je zbytek R3 navázán na atom síry, nemůže to být atom vodíku, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina;a za předpokladu, že pokud Y je skupina -NR6- a R7 je skupina -NR6R6, skupina -N (R6) 3 + nebo skupina -NR6 (0R6) , pak g = 2 až 6;pokud M je skupina -O- a R7 je skupina -0R6, pak p = 1 až 4;pokud Y je skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;pokud Y je skupina -O- a M nebo W je skupina -0-, pak k = 1 až 4;pokud není vazba s Het navázáným přes atom dusíku, pak q = 2 až 4 a pokud W je vazba s Het navázáným přes atom dusíku a Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, pak k = 2 až 4;a nakonec za předpokladu, že pokud k je skupina187 • · · · · « 4 « η = Ο,Z je skupina NH,G-l je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo fenoxyskupina, aG2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, hydroxyskupina, karboxyalkýlová skupina, karboalkoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyskupina, halogenmethylová skupina, karboxylová skupina, karboalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina nebo alkenoylaminoskupina, pak X nemůže být pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, který je substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou;a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29550799A | 1999-04-21 | 1999-04-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013660A3 true CZ20013660A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=23138006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013660A CZ20013660A3 (cs) | 1999-04-21 | 2000-04-18 | Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1171440B1 (cs) |
JP (1) | JP2002543198A (cs) |
KR (1) | KR20020002433A (cs) |
CN (1) | CN100408576C (cs) |
AR (1) | AR029880A1 (cs) |
AT (1) | ATE264328T1 (cs) |
AU (1) | AU776962B2 (cs) |
BR (1) | BR0009870A (cs) |
CA (1) | CA2365212A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20013660A3 (cs) |
DE (1) | DE60009888T2 (cs) |
DK (1) | DK1171440T3 (cs) |
ES (1) | ES2216884T3 (cs) |
HK (1) | HK1040077B (cs) |
HU (1) | HUP0200816A3 (cs) |
IL (1) | IL145870A0 (cs) |
NO (1) | NO20015062D0 (cs) |
NZ (1) | NZ514576A (cs) |
PL (1) | PL350920A1 (cs) |
PT (1) | PT1171440E (cs) |
RU (1) | RU2001131356A (cs) |
WO (1) | WO2000066583A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200108015B (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7276519B2 (en) * | 2002-11-25 | 2007-10-02 | Wyeth | Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors |
CL2003002287A1 (es) * | 2002-11-25 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
NZ551027A (en) | 2004-04-08 | 2011-01-28 | Targegen Inc | Benzotriazine inhibitors of kinases |
MX2007014258A (es) * | 2005-05-18 | 2008-01-22 | Wyeth Corp | Inhibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridin-3-carbonitrilo de la tpl2 cinasa y metodos de fabricacion y uso de los mismos. |
NZ592990A (en) | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
BRPI0707401B8 (pt) | 2006-01-31 | 2022-12-20 | Array Biopharma Inc | compostos inibidores de cinase, composição farmacêutica, processo para a preparação e usos dos referidos compostos ou de um pró-fármaco de um composto |
ES2301380B1 (es) * | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
ES2329639B1 (es) * | 2007-04-26 | 2010-09-23 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
JP2012531438A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環式化合物およびその使用 |
EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
CN102675311A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-09-19 | 苏春华 | 一种氟代丙烯酰胺的衍生物 |
CA2863132A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoquinoline and naphthyridine derivatives |
UY35772A (es) | 2013-10-14 | 2015-05-29 | Bayer Cropscience Ag | Nuevos compuestos plaguicidas |
US10787428B2 (en) * | 2015-12-24 | 2020-09-29 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | α,β-unsaturated amide compound |
CN107556309B (zh) * | 2017-09-11 | 2020-12-01 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法 |
CN108299429B (zh) * | 2018-04-09 | 2021-10-08 | 中南大学 | 一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9312891D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
IL128994A (en) * | 1996-09-25 | 2004-12-15 | Zeneca Ltd | History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines |
UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
-
2000
- 2000-04-18 NZ NZ514576A patent/NZ514576A/xx unknown
- 2000-04-18 AU AU44639/00A patent/AU776962B2/en not_active Ceased
- 2000-04-18 CA CA002365212A patent/CA2365212A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 PT PT00926043T patent/PT1171440E/pt unknown
- 2000-04-18 BR BR0009870-1A patent/BR0009870A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 PL PL00350920A patent/PL350920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 RU RU2001131356/04A patent/RU2001131356A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 ES ES00926043T patent/ES2216884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 JP JP2000615613A patent/JP2002543198A/ja active Pending
- 2000-04-18 AT AT00926043T patent/ATE264328T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 DE DE60009888T patent/DE60009888T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 WO PCT/US2000/010250 patent/WO2000066583A1/en active Application Filing
- 2000-04-18 CZ CZ20013660A patent/CZ20013660A3/cs unknown
- 2000-04-18 IL IL14587000A patent/IL145870A0/xx unknown
- 2000-04-18 CN CNB008064261A patent/CN100408576C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 EP EP00926043A patent/EP1171440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 HU HU0200816A patent/HUP0200816A3/hu unknown
- 2000-04-18 KR KR1020017013299A patent/KR20020002433A/ko not_active Withdrawn
- 2000-04-18 HK HK02101412.6A patent/HK1040077B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 DK DK00926043T patent/DK1171440T3/da active
- 2000-04-19 AR ARP000101876A patent/AR029880A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-28 ZA ZA200108015A patent/ZA200108015B/xx unknown
- 2001-10-18 NO NO20015062A patent/NO20015062D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1171440A1 (en) | 2002-01-16 |
PT1171440E (pt) | 2004-07-30 |
KR20020002433A (ko) | 2002-01-09 |
DE60009888D1 (de) | 2004-05-19 |
NZ514576A (en) | 2004-02-27 |
HUP0200816A2 (en) | 2002-08-28 |
AU776962B2 (en) | 2004-09-30 |
ZA200108015B (en) | 2003-03-26 |
DK1171440T3 (da) | 2004-08-02 |
CN100408576C (zh) | 2008-08-06 |
ATE264328T1 (de) | 2004-04-15 |
HK1040077A1 (en) | 2002-05-24 |
AR029880A1 (es) | 2003-07-23 |
ES2216884T3 (es) | 2004-11-01 |
IL145870A0 (en) | 2002-07-25 |
AU4463900A (en) | 2000-11-17 |
HK1040077B (en) | 2004-09-10 |
DE60009888T2 (de) | 2005-04-21 |
NO20015062L (no) | 2001-10-18 |
JP2002543198A (ja) | 2002-12-17 |
WO2000066583A1 (en) | 2000-11-09 |
RU2001131356A (ru) | 2003-06-27 |
PL350920A1 (en) | 2003-02-10 |
CA2365212A1 (en) | 2000-11-09 |
NO20015062D0 (no) | 2001-10-18 |
BR0009870A (pt) | 2002-01-08 |
EP1171440B1 (en) | 2004-04-14 |
CN1347416A (zh) | 2002-05-01 |
HUP0200816A3 (en) | 2003-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100705142B1 (ko) | 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린 | |
CZ20013660A3 (cs) | Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz | |
AU2011278832B2 (en) | Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-Met tyrosine kinase inhibitors | |
US6608048B2 (en) | Tricyclic protein kinase inhibitors | |
EP1268487B1 (en) | Tricyclic protein kinase inhibitors | |
KR20050044599A (ko) | Egf-r 및 her2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린 | |
KR20010085856A (ko) | 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린 | |
EP2152672A1 (en) | Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
US6355636B1 (en) | Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases | |
KR20200127223A (ko) | 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도 | |
EP1387836B1 (en) | Phthalazine derivatives with angiogenesis inhibiting activity | |
US6548496B2 (en) | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases | |
HU230095B1 (hu) | Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok | |
MXPA01010513A (en) | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases | |
HK1035188B (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |